Sintesis, sekresi, dan metabolisme hormon kortikal adrenal

Perbedaan antara struktur kimia senyawa steroid utama yang disintesis di kelenjar adrenal bermuara pada kejenuhan atom karbon yang tidak merata dan keberadaan gugus tambahan. Untuk menunjuk hormon steroid, tidak hanya tata nama kimia sistematis (seringkali cukup rumit) yang digunakan, tetapi juga nama-nama yang sepele.

Struktur awal untuk sintesis hormon steroid adalah kolesterol. Jumlah steroid yang diproduksi tergantung pada aktivitas enzim yang mengkatalisis setiap tahap transformasi yang sesuai. Enzim-enzim ini terlokalisasi di berbagai fraksi sel - mitokondria, mikrosom, dan sitosol. Kolesterol yang digunakan untuk sintesis hormon steroid terbentuk di kelenjar adrenal sendiri dari asetat dan sebagian memasuki kelenjar dengan molekul lipoprotein densitas rendah (LDL) atau lipoprotein densitas tinggi (HDL), yang disintesis di hati. Sumber kolesterol yang berbeda dalam sel-sel ini dimobilisasi secara berbeda dalam kondisi yang berbeda. Dengan demikian, peningkatan produksi hormon steroid dalam kondisi stimulasi akut ACTH dipastikan dengan konversi sejumlah kecil kolesterol bebas yang terbentuk sebagai hasil hidrolisis ester ini. Pada saat yang sama, sintesis kolesterol dari asetat juga meningkat. Dengan stimulasi korteks adrenal yang berkepanjangan, sintesis kolesterol, sebaliknya, menurun, dan sumber utamanya adalah lipoprotein plasma (dengan latar belakang peningkatan jumlah reseptor LDL). Dengan abetalipoproteinemia (ketiadaan LDL), kelenjar adrenal merespons ACTH dengan pelepasan kortisol yang lebih sedikit dari biasanya.

Di dalam mitokondria, kolesterol diubah menjadi pregnenolon, yang merupakan prekursor semua hormon steroid vertebrata. Sintesisnya merupakan proses multitahap. Ia membatasi laju biosintesis steroid adrenal dan tunduk pada regulasi (oleh ACTH, angiotensin II, dan kalium, lihat di bawah). Di berbagai zona korteks adrenal, pregnenolon mengalami berbagai transformasi. Di zona glomerulosa, ia diubah terutama menjadi progesteron dan kemudian menjadi 11-deoksikortikosteron (DOC), dan di zona fasikulata, menjadi 17a-oksipregnenolon, yang berfungsi sebagai prekursor kortisol, androgen, dan estrogen. Dalam jalur sintesis kortisol, 17a-hidroksiprogesteron dibentuk dari 17a-hidroksipregnenolon, yang secara berurutan dihidroksilasi oleh 21- dan 11 beta-hidroksilase menjadi 11-deoksikortisol (korteksolon, atau senyawa S), dan kemudian (dalam mitokondria) menjadi kortisol (hidrokortison, atau senyawa F).

Produk utama zona glomerulosa korteks adrenal adalah aldosteron, yang jalur sintesisnya mencakup tahap-tahap antara pembentukan progesteron, DOC, kortikosteron (senyawa B) dan 18-hidroksikortikosteron. Yang terakhir, di bawah aksi 18-hidroksisteroid dehidrogenase mitokondria, memperoleh gugus aldehida. Enzim ini hanya ada di zona glomerulosa. Di sisi lain, enzim ini tidak memiliki 17a-hidroksilase, yang mencegah pembentukan kortisol di zona ini. DOC dapat disintesis di ketiga zona korteks, tetapi jumlah terbesar diproduksi di zona fasikulata.

Di antara produk sekresi zona fasikulasi dan retikuler, terdapat juga steroid C-19 dengan aktivitas androgenik: dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S), androstenedion (dan analog 11beta-nya), dan testosteron. Semuanya terbentuk dari 17a-oksipregnenolon. Secara kuantitatif, androgen utama kelenjar adrenal adalah DHEA dan DHEA-S, yang dapat diubah menjadi satu sama lain di kelenjar tersebut. DHEA disintesis dengan partisipasi 17a-hidroksilase, yang tidak ada di zona glomerulus. Aktivitas androgenik steroid adrenal terutama disebabkan oleh kemampuannya untuk diubah menjadi testosteron. Kelenjar adrenal sendiri menghasilkan sangat sedikit zat ini, serta estrogen (estrone dan estradiol). Namun, androgen adrenal dapat berfungsi sebagai sumber estrogen yang terbentuk dalam lemak subkutan, folikel rambut, dan kelenjar susu. Di zona janin korteks adrenal, aktivitas 3beta-hidroksisteroid dehidrogenase tidak ada, dan karena itu produk utamanya adalah DHEA dan DHEA-S, yang diubah di plasenta menjadi estrogen, menyediakan 90% produksi estriol dan 50% estradiol dan estron dalam tubuh ibu.

Hormon steroid korteks adrenal terikat pada protein plasma dengan berbagai cara. Sedangkan untuk kortisol, 90-93% hormon yang ada dalam plasma terikat. Sekitar 80% dari ikatan ini disebabkan oleh globulin pengikat kortikosteroid spesifik (transkortin), yang memiliki afinitas tinggi terhadap kortisol. Sejumlah kecil hormon terikat pada albumin dan sejumlah sangat kecil pada protein plasma lainnya.

Transkortin disintesis di hati. Ini adalah protein glikosilasi dengan berat molekul relatif sekitar 50.000, yang mengikat hingga 25 μg% kortisol pada orang yang sehat. Oleh karena itu, pada konsentrasi hormon yang tinggi, kadar kortisol bebas tidak akan lagi proporsional dengan total kandungannya dalam plasma. Jadi, pada konsentrasi total kortisol dalam plasma sebesar 40 μg%, konsentrasi hormon bebas (sekitar 10 μg%) akan menjadi 10 kali lebih tinggi daripada pada kadar kortisol total sebesar 10 μg%. Sebagai aturan, transkortin, karena afinitasnya yang terbesar terhadap kortisol, hanya mengikat steroid ini, tetapi pada akhir kehamilan, sebanyak 25% steroid yang diikat oleh transkortin diwakili oleh progesteron. Sifat steroid dalam kombinasi dengan transkortin juga dapat berubah pada hiperplasia adrenal kongenital, ketika yang terakhir menghasilkan sejumlah besar kortikosteron, progesteron, 11-deoksikortisol, DOC, dan 21-deoksikortisol. Sebagian besar glukokortikoid sintetis terikat lemah pada transkortin. Kadarnya dalam plasma diatur oleh berbagai faktor (termasuk faktor hormonal). Dengan demikian, estrogen meningkatkan kandungan protein ini. Hormon tiroid memiliki sifat yang serupa. Peningkatan kadar transkortin dicatat pada diabetes melitus dan sejumlah penyakit lainnya. Misalnya, perubahan hati dan ginjal (nefrosis) disertai dengan penurunan kandungan transkortin dalam plasma. Sintesis transkortin juga dapat dihambat oleh glukokortikoid. Fluktuasi yang ditentukan secara genetik pada kadar protein ini biasanya tidak disertai dengan manifestasi klinis hiper- atau hipokortisme.

Tidak seperti kortisol dan sejumlah steroid lainnya, aldosteron tidak berinteraksi secara spesifik dengan protein plasma. Ia hanya terikat sangat lemah pada albumin dan transkortin, serta pada eritrosit. Dalam kondisi fisiologis, hanya sekitar 50% dari jumlah total hormon tersebut yang terikat pada protein plasma, dengan 10% di antaranya dikaitkan dengan transkortin. Oleh karena itu, dengan peningkatan kadar kortisol dan saturasi transkortin yang lengkap, kadar aldosteron bebas dapat berubah secara tidak signifikan. Ikatan aldosteron dengan transkortin lebih kuat daripada dengan protein plasma lainnya.

Androgen adrenal, kecuali testosteron, sebagian besar terikat pada albumin, dan agak lemah. Di sisi lain, testosteron hampir sepenuhnya (98%) berinteraksi secara spesifik dengan globulin pengikat testosteron-estradiol. Konsentrasi yang terakhir dalam plasma meningkat di bawah pengaruh estrogen dan hormon tiroid dan menurun di bawah pengaruh testosteron dan STH.

Steroid hidrofobik disaring oleh ginjal, tetapi hampir seluruhnya (95% kortisol dan 86% aldosteron) diserap kembali di tubulus. Ekskresi mereka dengan urin memerlukan transformasi enzimatik yang meningkatkan kelarutannya. Mereka terutama direduksi menjadi transisi gugus keton menjadi karboksil dan gugus C-21 menjadi bentuk asam. Gugus hidroksil dapat berinteraksi dengan asam glukuronat dan sulfat, yang selanjutnya meningkatkan kelarutan steroid dalam air. Di antara banyak jaringan tempat metabolisme mereka terjadi, tempat terpenting ditempati oleh hati, dan selama kehamilan - plasenta. Beberapa steroid yang dimetabolisme memasuki isi usus, dari mana mereka dapat diserap kembali tidak berubah atau dimodifikasi.

Kortisol menghilang dari darah dengan waktu paruh 70-120 menit (tergantung pada dosis yang diberikan). Sekitar 70% dari hormon berlabel memasuki urin per hari; 90% dari hormon ini dikeluarkan dengan urin dalam 3 hari. Sekitar 3% ditemukan dalam tinja. Kortisol yang tidak berubah membentuk kurang dari 1% dari senyawa berlabel yang dikeluarkan. Tahap penting pertama dari degradasi hormon adalah pemulihan ikatan rangkap antara atom karbon ke-4 dan ke-5 yang ireversibel. Reaksi ini menghasilkan 5a-dihidrokortisol 5 kali lebih banyak daripada bentuk 5beta-nya. Di bawah aksi 3-hidroksisteroid cehidrogenase, senyawa ini dengan cepat diubah menjadi tetrahidrokortisol. Oksidasi gugus 11beta-hidroksil kortisol mengarah pada pembentukan kortison. Pada prinsipnya, transformasi ini reversibel, tetapi karena jumlah kortison yang diproduksi oleh kelenjar adrenal lebih sedikit, ia bergeser ke arah pembentukan senyawa khusus ini. Metabolisme kortison selanjutnya terjadi seperti halnya kortisol dan melalui tahap-tahap dihidro- dan tetrahidroform. Oleh karena itu, rasio antara kedua zat ini dalam urin juga dipertahankan untuk metabolitnya. Kortisol, kortison, dan turunan tetrahidronya dapat mengalami transformasi lain, termasuk pembentukan kortol dan kortolon, asam kortolat dan kortolat (oksidasi pada posisi ke-21) dan oksidasi rantai samping pada posisi ke-17. Metabolit kortisol dan steroid lain yang terhidroksilasi β juga dapat terbentuk. Pada anak-anak, serta dalam sejumlah kondisi patologis, jalur metabolisme kortisol ini memperoleh kepentingan utama. 5-10% metabolit kortisol adalah C-19, 11-hidroksi, dan 17-ketosteroid.

Waktu paruh aldosteron dalam plasma tidak lebih dari 15 menit. Ia hampir seluruhnya diekstraksi oleh hati dalam satu aliran darah, dan kurang dari 0,5% hormon asli ditemukan dalam urin. Sekitar 35% aldosteron diekskresikan sebagai tetrahidroaldosteron glukuronida, dan 20% sebagai aldosteron glukuronida. Metabolit ini disebut asam-labil, atau 3-okso-konjugat. Sebagian hormon ditemukan dalam urin sebagai 21-deoksitetrahidroaldosteron, yang terbentuk dari tetrahidroaldosteron yang diekskresikan dengan empedu di bawah pengaruh flora usus dan diserap kembali ke dalam darah.

Lebih dari 80% androstenedion dan hanya sekitar 40% testosteron dikeluarkan melalui satu aliran darah melalui hati. Sebagian besar konjugat androgen masuk ke dalam urin. Sebagian kecil dari konjugat tersebut dikeluarkan melalui usus. DHEA-S dapat dikeluarkan tanpa berubah. DHEA dan DHEA-S mampu mengalami metabolisme lebih lanjut melalui hidroksilasi pada posisi 7 dan 16 atau konversi gugus 17-keto menjadi gugus 17-hidroksi. DHEA juga diubah secara ireversibel menjadi androstenedion. Androstenedion dapat diubah menjadi testosteron (terutama di luar hati), serta menjadi androsteron dan etiokolanolon. Reduksi lebih lanjut dari steroid ini menghasilkan pembentukan androstanediol dan etiokolanolon. Testosteron dalam jaringan target diubah menjadi 5a-dihidrotestosteron, yang dinonaktifkan secara ireversibel, berubah menjadi 3a-androstanediol, atau secara reversibel menjadi 5a-androstenedion. Kedua zat ini dapat diubah menjadi androsteron. Masing-masing metabolit yang tercantum mampu membentuk glukuronida dan sulfat. Pada pria, testosteron dan androstenedion menghilang dari plasma 2-3 kali lebih cepat daripada pada wanita, yang mungkin dijelaskan oleh efek steroid seks pada tingkat protein pengikat testosteron-estradiol dalam plasma.

Efek fisiologis hormon korteks adrenal dan mekanisme kerjanya

Senyawa yang diproduksi oleh kelenjar adrenal memengaruhi banyak proses metabolisme dan fungsi tubuh. Nama-namanya - gluko- dan mineralokortikoid - menunjukkan bahwa mereka menjalankan fungsi penting dalam mengatur berbagai aspek metabolisme.

Kelebihan glukokortikoid meningkatkan pembentukan glikogen dan produksi glukosa oleh hati dan menurunkan penyerapan dan penggunaan glukosa oleh jaringan perifer. Hal ini mengakibatkan hiperglikemia dan penurunan toleransi glukosa. Sebaliknya, defisiensi glukokortikoid menurunkan produksi glukosa hati dan meningkatkan sensitivitas insulin, yang dapat menyebabkan hipoglikemia. Efek glukokortikoid berlawanan dengan insulin, yang sekresinya meningkat dalam kondisi hiperglikemia steroid. Hal ini menyebabkan normalisasi kadar glukosa darah puasa, meskipun toleransi karbohidrat yang terganggu dapat bertahan. Pada diabetes melitus, kelebihan glukokortikoid memperburuk toleransi glukosa yang terganggu dan meningkatkan kebutuhan tubuh akan insulin. Pada penyakit Addison, lebih sedikit insulin yang dilepaskan sebagai respons terhadap asupan glukosa (karena sedikit peningkatan kadar gula darah), sehingga kecenderungan hipoglikemia berkurang dan kadar gula puasa biasanya tetap normal.

Stimulasi produksi glukosa hepatik di bawah pengaruh glukokortikoid dijelaskan oleh tindakan mereka pada proses glukoneogenesis di hati, pelepasan substrat glukoneogenesis dari jaringan perifer dan efek glukoneogenik dari hormon lainnya. Dengan demikian, pada hewan adrenalektomi yang diberi makan dengan baik, glukoneogenesis basal dipertahankan, tetapi kemampuannya untuk meningkat di bawah pengaruh glukagon atau katekolamin hilang. Pada hewan yang lapar atau hewan dengan diabetes melitus, adrenalektomi menyebabkan penurunan intensitas glukoneogenesis, yang dipulihkan dengan pemberian kortisol.

Di bawah pengaruh glukokortikoid, hampir semua tahap glukoneogenesis diaktifkan. Steroid ini meningkatkan sintesis protein secara keseluruhan di hati dengan peningkatan pembentukan sejumlah transaminase. Namun, tahap glukoneogenesis yang paling penting untuk aksi glukokortikoid tampaknya terjadi setelah reaksi transaminasi, pada tingkat fungsi fosfoenolpiruvat karboksikinase dan glukosa-6-fosfat dehidrogenase, yang aktivitasnya meningkat dengan adanya kortisol.

Pada otot, jaringan adiposa dan limfoid, steroid tidak hanya menghambat sintesis protein, tetapi juga mempercepat pemecahannya, yang menyebabkan pelepasan asam amino ke dalam darah. Pada manusia, efek akut glukokortikoid dimanifestasikan oleh peningkatan selektif dan nyata dalam kandungan asam amino rantai cabang dalam plasma. Dengan aksi steroid yang berkepanjangan, hanya kadar alanin yang meningkat. Dengan latar belakang kelaparan, kadar asam amino hanya meningkat sebentar. Efek cepat glukokortikoid mungkin dijelaskan oleh aksi anti-insulinnya, dan pelepasan alanin selektif (substrat utama glukoneogenesis) disebabkan oleh stimulasi langsung proses transaminasi dalam jaringan. Di bawah pengaruh glukokortikoid, pelepasan gliserol dari jaringan adiposa (karena stimulasi lipolisis) dan laktat dari otot juga meningkat. Percepatan lipolisis menyebabkan peningkatan aliran asam lemak bebas ke dalam darah, yang, meskipun tidak berfungsi sebagai substrat langsung untuk glukoneogenesis, dengan menyediakan energi bagi proses ini, menghemat substrat lain yang dapat diubah menjadi glukosa.

Efek penting glukokortikoid dalam bidang metabolisme karbohidrat adalah juga penghambatan penyerapan dan penggunaan glukosa oleh jaringan perifer (terutama jaringan adiposa dan limfoid). Efek ini dapat terwujud bahkan lebih awal daripada stimulasi glukoneogenesis, yang karenanya, setelah pemberian kortisol, glikemia meningkat bahkan tanpa peningkatan produksi glukosa oleh hati. Ada juga data tentang stimulasi sekresi glukagon dan penghambatan sekresi insulin oleh glukokortikoid.

Redistribusi lemak tubuh yang diamati pada sindrom Itsenko-Cushing (endapan di leher, wajah dan badan serta hilangnya pada anggota badan) dapat dikaitkan dengan sensitivitas yang tidak sama dari berbagai depot lemak terhadap steroid dan insulin. Glukokortikoid memfasilitasi aksi lipolitik hormon lain (hormon somatotropik, katekolamin). Efek glukokortikoid pada lipolisis dimediasi oleh penghambatan penyerapan dan metabolisme glukosa dalam jaringan adiposa. Akibatnya, jumlah gliserol yang dibutuhkan untuk re-esterifikasi asam lemak berkurang, dan lebih banyak asam lemak bebas masuk ke dalam darah. Yang terakhir menyebabkan kecenderungan ketosis. Selain itu, glukokortikoid dapat secara langsung merangsang ketogenesis di hati, yang terutama diucapkan dalam kondisi defisiensi insulin.

Efek glukokortikoid pada sintesis RNA dan protein tertentu telah dipelajari secara rinci untuk jaringan individual. Namun, glukokortikoid juga memiliki efek yang lebih umum dalam tubuh, yang bermuara pada stimulasi sintesis RNA dan protein di hati, menghambatnya, dan merangsang pemecahannya di jaringan perifer seperti otot, kulit, jaringan adiposa dan limfoid, fibroblas, tetapi tidak pada otak atau jantung.

Glukokortikoid, seperti senyawa steroid lainnya, memberikan efek langsung pada sel-sel tubuh dengan berinteraksi terlebih dahulu dengan reseptor sitoplasma. Glukokortikoid memiliki berat molekul sekitar 90.000 dalton dan merupakan protein asimetris dan mungkin terfosforilasi. Setiap sel target mengandung 5.000 hingga 100.000 reseptor glukokortikoid sitoplasma. Afinitas pengikatan protein ini terhadap hormon hampir identik dengan konsentrasi kortisol bebas dalam plasma. Ini berarti bahwa saturasi reseptor biasanya berkisar antara 10 hingga 70%. Ada korelasi langsung antara pengikatan steroid ke reseptor sitoplasma dan aktivitas glukokortikoid hormon.

Interaksi dengan hormon menyebabkan perubahan konformasi (aktivasi) reseptor, yang mengakibatkan 50-70% kompleks hormon-reseptor berikatan dengan daerah tertentu dari kromatin inti (akseptor) yang mengandung DNA dan, mungkin, beberapa protein inti. Daerah akseptor hadir dalam sel dalam jumlah yang sangat besar sehingga tidak pernah sepenuhnya jenuh dengan kompleks hormon-reseptor. Beberapa akseptor yang berinteraksi dengan kompleks ini menghasilkan sinyal yang mengarah pada percepatan transkripsi gen tertentu dengan peningkatan berikutnya dalam tingkat mRNA dalam sitoplasma dan peningkatan sintesis protein yang dikodekan olehnya. Protein tersebut dapat berupa enzim (misalnya, yang terlibat dalam glukoneogenesis), yang akan menentukan reaksi spesifik terhadap hormon. Dalam beberapa kasus, glukokortikoid mengurangi tingkat mRNA tertentu (misalnya, yang mengkode sintesis ACTH dan beta-endorfin). Kehadiran reseptor glukokortikoid di sebagian besar jaringan membedakan hormon ini dari steroid kelas lain, yang representasi jaringan reseptornya jauh lebih terbatas. Konsentrasi reseptor glukokortikoid dalam sel membatasi besarnya respons terhadap steroid ini, yang membedakannya dari hormon golongan lain (polipeptida, katekolamin), yang memiliki "kelebihan" reseptor permukaan pada membran sel. Karena reseptor glukokortikoid dalam sel yang berbeda tampaknya sama, dan respons terhadap kortisol bergantung pada jenis sel, ekspresi gen tertentu di bawah pengaruh hormon ditentukan oleh faktor-faktor lain.

Baru-baru ini, data telah terkumpul mengenai kemungkinan aksi glukokortikoid tidak hanya melalui mekanisme transkripsi gen tetapi juga, misalnya, dengan memodifikasi proses membran; namun, signifikansi biologis dari efek tersebut masih belum jelas. Ada juga laporan mengenai heterogenitas protein seluler pengikat glukokortikoid, tetapi tidak diketahui apakah semuanya merupakan reseptor sejati. Meskipun steroid yang termasuk dalam kelas lain juga dapat berinteraksi dengan reseptor glukokortikoid, afinitasnya terhadap reseptor ini biasanya lebih rendah daripada protein seluler spesifik yang memediasi efek lain, khususnya yang mineralokortikoid.

Mineralokortikoid (aldosteron, kortisol, dan terkadang DOC) mengatur homeostasis ion dengan memengaruhi ginjal, usus, kelenjar ludah, dan kelenjar keringat. Efek langsungnya pada endotelium vaskular, jantung, dan otak tidak dapat dikesampingkan. Namun, dalam kasus apa pun, jumlah jaringan dalam tubuh yang sensitif terhadap mineralokortikoid jauh lebih kecil daripada jumlah jaringan yang merespons glukokortikoid.

Organ target mineralokortikoid yang paling penting saat ini adalah ginjal. Sebagian besar efek steroid ini terlokalisasi di duktus pengumpul korteks, tempat steroid ini meningkatkan reabsorpsi natrium, serta sekresi kalium dan hidrogen (amonium). Tindakan mineralokortikoid ini terjadi 0,5-2 jam setelah pemberiannya, disertai dengan aktivasi sintesis RNA dan protein, dan bertahan selama 4-8 jam. Dengan defisiensi mineralokortikoid, kehilangan natrium, retensi kalium, dan asidosis metabolik berkembang di dalam tubuh. Hormon yang berlebihan menyebabkan pergeseran yang berlawanan. Di bawah pengaruh aldosteron, hanya sebagian natrium yang disaring oleh ginjal yang diserap kembali, jadi dalam kondisi beban garam, efek hormon ini lebih lemah. Selain itu, bahkan dengan asupan natrium normal, dalam kondisi aldosteron berlebih, fenomena pelarian dari aksinya terjadi: reabsorpsi natrium di tubulus ginjal proksimal menurun dan akhirnya ekskresinya sejalan dengan asupan. Kehadiran fenomena ini dapat menjelaskan tidak adanya edema pada kelebihan aldosteron kronis. Namun, pada edema yang berasal dari jantung, hati, atau ginjal, kemampuan tubuh untuk "melarikan diri" dari aksi mineralokortikoid hilang, dan hiperaldosteronisme sekunder yang berkembang dalam kondisi seperti itu memperburuk retensi cairan.

Mengenai sekresi kalium oleh tubulus ginjal, fenomena pelepasan tidak ada. Efek aldosteron ini sangat bergantung pada asupan natrium dan menjadi jelas hanya dalam kondisi asupan natrium yang cukup di tubulus ginjal distal, di mana efek mineralokortikoid pada reabsorpsinya terwujud. Dengan demikian, pada pasien dengan laju filtrasi glomerulus yang berkurang dan peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus ginjal proksimal (gagal jantung, nefrosis, sirosis hati), efek kaliuretik aldosteron praktis tidak ada.

Mineralokortikoid juga meningkatkan ekskresi magnesium dan kalsium melalui urin. Efek ini, pada gilirannya, terkait dengan aksi hormon pada dinamika natrium ginjal.

Efek hemodinamik penting dari mineralokortikoid (khususnya, perubahan tekanan darah) sebagian besar dimediasi oleh tindakan ginjalnya.

Mekanisme efek seluler aldosteron secara umum sama dengan hormon steroid lainnya. Reseptor mineralokortikoid sitosol terdapat di sel target. Afinitasnya terhadap aldosteron dan DOC jauh lebih besar daripada afinitasnya terhadap kortisol. Setelah berinteraksi dengan steroid yang telah menembus sel, kompleks hormon-reseptor mengikat kromatin nukleus, meningkatkan transkripsi gen tertentu dengan pembentukan mRNA spesifik. Reaksi selanjutnya, yang disebabkan oleh sintesis protein spesifik, mungkin terdiri dari peningkatan jumlah saluran natrium pada permukaan apikal sel. Selain itu, di bawah pengaruh aldosteron, rasio NAD-H/NAD dan aktivitas sejumlah enzim mitokondria (sitrat sintetase, glutamat dehidrogenase, malat dehidrogenase, dan glutamat oksalasetat transaminase) yang berpartisipasi dalam pembentukan energi biologis yang diperlukan untuk berfungsinya pompa natrium (pada permukaan serosa tubulus ginjal distal) meningkat di ginjal. Pengaruh aldosteron terhadap aktivitas fosfolipase dan asiltransferase tidak dapat dikesampingkan, akibatnya komposisi fosfolipid membran sel dan transpor ion berubah. Mekanisme kerja mineralokortikoid terhadap sekresi kalium dan ion hidrogen di ginjal kurang dipelajari.

Efek dan mekanisme kerja androgen adrenal dan estrogen dibahas dalam bab tentang steroid seks.

Pengaturan sekresi hormon oleh korteks adrenal

Produksi glukokortikoid adrenal dan androgen dikendalikan oleh sistem hipotalamus-hipofisis, sedangkan produksi aldosteron dikendalikan terutama oleh sistem renin-angiotensin dan ion kalium.

Hipotalamus memproduksi kortikoliberin, yang memasuki kelenjar pituitari anterior melalui pembuluh portal, tempat ia merangsang produksi ACTH. Vasopresin memiliki aktivitas serupa. Sekresi ACTH diatur oleh tiga mekanisme: ritme endogen pelepasan kortikoliberin, pelepasannya yang diinduksi stres, dan mekanisme umpan balik negatif, yang terutama diwujudkan oleh kortisol.

ACTH menyebabkan perubahan cepat dan tajam di korteks adrenal. Aliran darah di kelenjar dan sintesis kortisol meningkat dalam 2-3 menit setelah pemberian ACTH. Dalam beberapa jam, massa kelenjar adrenal dapat berlipat ganda. Lipid menghilang dari sel-sel zona fasikular dan retikuler. Secara bertahap, batas antara zona-zona ini dihaluskan. Sel-sel zona fasikular menyerupai sel-sel zona retikuler, yang menciptakan kesan perluasan tajam pada zona retikuler. Stimulasi ACTH jangka panjang menyebabkan hipertrofi dan hiperplasia korteks adrenal.

Peningkatan sintesis glukokortikoid (kortisol) disebabkan oleh percepatan konversi kolesterol menjadi pregnenolon di zona fasikular dan retikuler. Tahapan lain dari biosintesis kortisol mungkin juga diaktifkan, serta ekskresinya ke dalam darah. Pada saat yang sama, sejumlah kecil produk antara biosintesis kortisol memasuki darah. Dengan stimulasi korteks yang lebih lama, pembentukan protein total dan RNA meningkat, yang menyebabkan hipertrofi kelenjar. Sudah setelah 2 hari, peningkatan jumlah DNA di dalamnya dapat direkam, yang terus tumbuh. Dalam kasus atrofi adrenal (seperti halnya penurunan kadar ACTH), yang terakhir bereaksi terhadap ACTH endogen jauh lebih lambat: stimulasi steroidogenesis terjadi hampir sehari kemudian dan mencapai maksimum hanya pada hari ke-3 setelah dimulainya terapi penggantian, dan nilai absolut dari reaksi berkurang.

Pada membran sel adrenal, telah ditemukan situs yang mengikat ACTH dengan afinitas yang bervariasi. Jumlah situs ini (reseptor) menurun pada konsentrasi ACTH yang tinggi dan meningkat pada konsentrasi ACTH yang rendah ("downregulation"). Meskipun demikian, sensitivitas keseluruhan kelenjar adrenal terhadap ACTH dalam kondisi kandungannya yang tinggi tidak hanya tidak menurun, tetapi, sebaliknya, meningkat. Ada kemungkinan bahwa ACTH dalam kondisi seperti itu merangsang munculnya beberapa faktor lain, yang efeknya pada kelenjar adrenal "mengatasi" efek downregulation. Seperti hormon peptida lainnya, ACTH mengaktifkan adenilat siklase dalam sel target, yang disertai dengan fosforilasi sejumlah protein. Namun, efek sterogenik ACTH dapat dimediasi oleh mekanisme lain, misalnya, dengan aktivasi fosfolipase A ₂ adrenal yang bergantung pada kalium. Meskipun demikian, di bawah pengaruh ACTH, aktivitas esterase, yang melepaskan kolesterol dari esternya, meningkat, dan sintetase ester kolesterol terhambat. Penangkapan lipoprotein oleh sel adrenal juga meningkat. Kemudian, kolesterol bebas pada protein pembawa memasuki mitokondria, di mana ia diubah menjadi pregnenolon. Efek ACTH pada enzim metabolisme kolesterol tidak memerlukan aktivasi sintesis protein. Di bawah pengaruh ACTH, konversi kolesterol menjadi pregnenolon itu sendiri tampaknya dipercepat. Efek ini tidak lagi terwujud dalam kondisi penghambatan sintesis protein. Mekanisme efek trofik ACTH tidak jelas. Meskipun hipertrofi salah satu kelenjar adrenal setelah pengangkatan yang kedua tentu saja terkait dengan aktivitas kelenjar pituitari, antiserum spesifik untuk ACTH tidak mencegah hipertrofi tersebut. Selain itu, pengenalan ACTH sendiri selama periode ini bahkan mengurangi kandungan DNA dalam kelenjar hipertrofi. In vitro, ACTH juga menghambat pertumbuhan sel adrenal.

Terdapat ritme sirkadian sekresi steroid. Kadar kortisol plasma mulai meningkat beberapa jam setelah tidur malam dimulai, mencapai kadar maksimum segera setelah bangun tidur, dan turun di pagi hari. Pada sore hari hingga malam hari, kadar kortisol tetap sangat rendah. Fluktuasi ini ditumpangkan oleh "ledakan" kadar kortisol episodik, yang terjadi dengan periodisitas yang bervariasi - dari 40 menit hingga 8 jam atau lebih. Emisi tersebut mencakup sekitar 80% dari semua kortisol yang disekresikan oleh kelenjar adrenal. Emisi tersebut disinkronkan dengan puncak ACTH dalam plasma dan, tampaknya, dengan emisi kortikoliberin hipotalamus. Pola makan dan tidur memainkan peran penting dalam menentukan aktivitas periodik sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal. Di bawah pengaruh berbagai agen farmakologis, serta dalam kondisi patologis, ritme sirkadian sekresi ACTH dan kortisol terganggu.

Tempat yang signifikan dalam pengaturan aktivitas sistem secara keseluruhan ditempati oleh mekanisme umpan balik negatif antara glukokortikoid dan pembentukan ACTH. Yang pertama menghambat sekresi kortikoliberin dan ACTH. Di bawah tekanan, pelepasan ACTH pada individu yang mengalami adrenalektomi jauh lebih besar daripada pada yang utuh, sementara pemberian glukokortikoid eksogen secara signifikan membatasi peningkatan konsentrasi ACTH dalam plasma. Bahkan tanpa adanya stres, insufisiensi adrenal disertai dengan peningkatan kadar ACTH 10-20 kali lipat. Penurunan yang terakhir pada manusia diamati sedini 15 menit setelah pemberian glukokortikoid. Efek penghambatan awal ini bergantung pada laju peningkatan konsentrasi yang terakhir dan mungkin dimediasi oleh efeknya pada membran pituisit. Penghambatan aktivitas hipofisis selanjutnya terutama bergantung pada dosis (dan bukan laju) steroid yang diberikan dan hanya terwujud dalam kondisi sintesis RNA dan protein yang utuh pada kortikotrof. Ada data yang menunjukkan kemungkinan mediasi efek penghambatan awal dan akhir glukokortikoid oleh reseptor yang berbeda. Peran relatif penghambatan sekresi kortikoliberin dan ACTH secara langsung dalam mekanisme umpan balik memerlukan klarifikasi lebih lanjut.

Produksi mineralokortikoid oleh adrenal diatur oleh faktor-faktor lain, yang terpenting di antaranya adalah sistem renin-angiotensin. Sekresi renin oleh ginjal dikontrol terutama oleh konsentrasi ion klorida dalam cairan yang mengelilingi sel-sel jukstaglomerulus, serta oleh tekanan vaskular ginjal dan zat-zat beta-adrenergik. Renin mengkatalisis konversi angiotensinogen menjadi dekapeptida angiotensin I, yang dibelah untuk membentuk oktapeptida angiotensin II. Pada beberapa spesies, angiotensin II mengalami transformasi lebih lanjut untuk menghasilkan heptapeptida angiotensin III, yang juga mampu merangsang produksi aldosteron dan mineralokortikoid lainnya (DOC, 18-hidroksikortikosteron, dan 18-oksideoksikortikosteron). Dalam plasma manusia, kadar angiotensin III tidak lebih dari 20% dari kadar angiotensin II. Keduanya tidak hanya merangsang konversi kolesterol menjadi pregnenolon, tetapi juga kortikosteron menjadi 18-hidroksikortikosteron dan aldosteron. Dipercayai bahwa efek awal angiotensin terutama disebabkan oleh stimulasi tahap awal sintesis aldosteron, sedangkan dalam mekanisme efek jangka panjang angiotensin, pengaruhnya pada tahap selanjutnya dari sintesis steroid ini memainkan peran besar. Ada reseptor angiotensin pada permukaan sel-sel zona glomerulus. Menariknya, dengan adanya kelebihan angiotensin II, jumlah reseptor ini tidak berkurang, tetapi sebaliknya, meningkat. Ion kalium memiliki efek yang sama. Tidak seperti ACTH, angiotensin II tidak mengaktifkan adenilat siklase adrenal. Tindakannya bergantung pada konsentrasi kalsium dan mungkin dimediasi oleh redistribusi ion ini antara lingkungan ekstra dan intraseluler. Sintesis prostaglandin dapat memainkan peran tertentu dalam memediasi efek angiotensin pada kelenjar adrenal. Dengan demikian, prostaglandin seri E (kadarnya dalam serum meningkat setelah pemberian angiotensin II), tidak seperti P1T, mampu merangsang sekresi aldosteron, dan penghambat sintesis prostaglandin (indometasin) mengurangi sekresi aldosteron dan responsnya terhadap angiotensin II. Yang terakhir ini juga memiliki efek trofik pada zona glomerulus korteks adrenal.

Peningkatan kalium plasma juga merangsang produksi aldosteron, dan kelenjar adrenal sangat sensitif terhadap kalium. Dengan demikian, perubahan konsentrasinya hanya sebesar 0,1 mEq/l, bahkan dalam fluktuasi fisiologis, memengaruhi laju sekresi aldosteron. Efek kalium tidak bergantung pada natrium atau angiotensin II. Jika ginjal tidak berfungsi, kalium mungkin memainkan peran utama dalam mengatur produksi aldosteron. Ion-ionnya tidak memengaruhi fungsi zona fasikulata korteks adrenal. Secara langsung bekerja pada produksi aldosteron, kalium pada saat yang sama mengurangi produksi renin oleh ginjal (dan, karenanya, konsentrasi angiotensin II). Namun, efek langsung ion-ionnya biasanya lebih kuat daripada efek kontraregulasi yang dimediasi oleh penurunan renin. Kalium merangsang tahap awal (konversi kolesterol menjadi pregnenolon) dan tahap akhir (perubahan kortikosteron atau DOC menjadi aldosteron) dari biosintesis mineralokortikoid. Dalam kondisi hiperkalemia, rasio konsentrasi plasma 18-hidroksikortikosteron/aldosteron meningkat. Efek kalium pada korteks adrenal, seperti angiotensin II, sangat bergantung pada keberadaan ion kalium.

Sekresi aldosteron juga dikontrol oleh kadar natrium serum. Beban garam mengurangi produksi steroid ini. Untuk sebagian besar, efek ini dimediasi oleh efek natrium klorida pada pelepasan renin. Namun, efek langsung ion natrium pada proses sintesis aldosteron juga mungkin terjadi, tetapi memerlukan perubahan yang sangat tajam dalam konsentrasi kation dan memiliki signifikansi fisiologis yang lebih sedikit.

Baik hipofisektomi maupun penekanan sekresi ACTH dengan deksametason tidak memengaruhi produksi aldosteron. Namun, dalam kondisi hipopituitarisme yang berkepanjangan atau defisiensi ACTH yang terisolasi, respons aldosteron terhadap pembatasan natrium dalam makanan dapat berkurang atau bahkan dihilangkan sama sekali. Pada manusia, pemberian ACTH untuk sementara meningkatkan sekresi aldosteron. Menariknya, penurunan kadarnya pada pasien dengan defisiensi ACTH yang terisolasi tidak diamati dengan terapi glukokortikoid, meskipun glukokortikoid sendiri dapat menghambat steroidogenesis di zona glomerulus. Dopamin tampaknya memainkan peran tertentu dalam pengaturan produksi aldosteron, karena agonisnya (bromokriptin) menghambat respons steroid terhadap angiotensin II dan ACTH, dan antagonisnya (metoklopramid) meningkatkan kadar aldosteron dalam plasma.

Seperti halnya sekresi kortisol, kadar aldosteron plasma menunjukkan osilasi sirkadian dan episodik, meskipun pada tingkat yang jauh lebih rendah. Konsentrasi aldosteron tertinggi setelah tengah malam - hingga pukul 8-9 pagi dan terendah dari pukul 4 hingga 11 malam. Periodisitas sekresi kortisol tidak memengaruhi ritme pelepasan aldosteron.

Berbeda dengan yang terakhir, produksi androgen oleh kelenjar adrenal diatur terutama oleh ACTH, meskipun faktor-faktor lain juga dapat berpartisipasi dalam pengaturan tersebut. Jadi, pada periode prapubertas, ada sekresi androgen adrenal yang sangat tinggi (dalam kaitannya dengan kortisol), yang disebut adrenarke. Namun, ada kemungkinan bahwa hal ini tidak begitu terkait dengan pengaturan produksi glukokortikoid dan androgen yang berbeda, tetapi dengan restrukturisasi spontan jalur biosintesis steroid di kelenjar adrenal selama periode ini. Pada wanita, kadar androgen dalam plasma bergantung pada fase siklus menstruasi dan sebagian besar ditentukan oleh aktivitas ovarium. Namun, pada fase folikular, bagian steroid adrenal dalam konsentrasi total androgen dalam plasma hampir 70% testosteron, 50% dihidrotestosteron, 55% androstenedion, 80% DHEA, dan 96% DHEA-S. Di pertengahan siklus, kontribusi adrenal terhadap konsentrasi androgen total turun menjadi 40% untuk testosteron dan 30% untuk androstenedion. Pada pria, kelenjar adrenal memainkan peran yang sangat kecil dalam menciptakan konsentrasi androgen plasma total.

Produksi mineralokortikoid oleh adrenal diatur oleh faktor-faktor lain, yang terpenting di antaranya adalah sistem renin-angiotensin. Sekresi renin oleh ginjal dikontrol terutama oleh konsentrasi ion klorida dalam cairan yang mengelilingi sel-sel jukstaglomerulus, serta oleh tekanan vaskular ginjal dan zat-zat beta-adrenergik. Renin mengkatalisis konversi angiotensinogen menjadi dekapeptida angiotensin I, yang dibelah untuk membentuk oktapeptida angiotensin II. Pada beberapa spesies, angiotensin II mengalami transformasi lebih lanjut untuk menghasilkan heptapeptida angiotensin III, yang juga mampu merangsang produksi aldosteron dan mineralokortikoid lainnya (DOC, 18-hidroksikortikosteron, dan 18-oksideoksikortikosteron). Dalam plasma manusia, kadar angiotensin III tidak lebih dari 20% dari kadar angiotensin II. Keduanya tidak hanya merangsang konversi kolesterol menjadi pregnenolon, tetapi juga kortikosteron menjadi 18-hidroksikortikosteron dan aldosteron. Dipercayai bahwa efek awal angiotensin terutama disebabkan oleh stimulasi tahap awal sintesis aldosteron, sedangkan dalam mekanisme efek jangka panjang angiotensin, pengaruhnya pada tahap selanjutnya dari sintesis steroid ini memainkan peran besar. Ada reseptor angiotensin pada permukaan sel-sel zona glomerulus. Menariknya, dengan adanya kelebihan angiotensin II, jumlah reseptor ini tidak berkurang, tetapi sebaliknya, meningkat. Ion kalium memiliki efek yang sama. Tidak seperti ACTH, angiotensin II tidak mengaktifkan adenilat siklase adrenal. Tindakannya bergantung pada konsentrasi kalsium dan mungkin dimediasi oleh redistribusi ion ini antara lingkungan ekstra dan intraseluler. Sintesis prostaglandin dapat memainkan peran tertentu dalam memediasi efek angiotensin pada kelenjar adrenal. Dengan demikian, prostaglandin seri E (kadarnya dalam serum meningkat setelah pemberian angiotensin II), tidak seperti P1T, mampu merangsang sekresi aldosteron, dan penghambat sintesis prostaglandin (indometasin) mengurangi sekresi aldosteron dan responsnya terhadap angiotensin II. Yang terakhir ini juga memiliki efek trofik pada zona glomerulus korteks adrenal.

Peningkatan kalium plasma juga merangsang produksi aldosteron, dan kelenjar adrenal sangat sensitif terhadap kalium. Dengan demikian, perubahan konsentrasinya hanya sebesar 0,1 mEq/l, bahkan dalam fluktuasi fisiologis, memengaruhi laju sekresi aldosteron. Efek kalium tidak bergantung pada natrium atau angiotensin II. Jika ginjal tidak berfungsi, kalium mungkin memainkan peran utama dalam mengatur produksi aldosteron. Ion-ionnya tidak memengaruhi fungsi zona fasikulata korteks adrenal. Secara langsung bekerja pada produksi aldosteron, kalium pada saat yang sama mengurangi produksi renin oleh ginjal (dan, karenanya, konsentrasi angiotensin II). Namun, efek langsung ion-ionnya biasanya lebih kuat daripada efek kontraregulasi yang dimediasi oleh penurunan renin. Kalium merangsang tahap awal (konversi kolesterol menjadi pregnenolon) dan tahap akhir (perubahan kortikosteron atau DOC menjadi aldosteron) dari biosintesis mineralokortikoid. Dalam kondisi hiperkalemia, rasio konsentrasi plasma 18-hidroksikortikosteron/aldosteron meningkat. Efek kalium pada korteks adrenal, seperti angiotensin II, sangat bergantung pada keberadaan ion kalium.

Sekresi aldosteron juga dikontrol oleh kadar natrium serum. Beban garam mengurangi produksi steroid ini. Untuk sebagian besar, efek ini dimediasi oleh efek natrium klorida pada pelepasan renin. Namun, efek langsung ion natrium pada proses sintesis aldosteron juga mungkin terjadi, tetapi memerlukan perubahan yang sangat tajam dalam konsentrasi kation dan memiliki signifikansi fisiologis yang lebih sedikit.

Baik hipofisektomi maupun penekanan sekresi ACTH dengan deksametason tidak memengaruhi produksi aldosteron. Namun, dalam kondisi hipopituitarisme yang berkepanjangan atau defisiensi ACTH yang terisolasi, respons aldosteron terhadap pembatasan natrium dalam makanan dapat berkurang atau bahkan dihilangkan sama sekali. Pada manusia, pemberian ACTH untuk sementara meningkatkan sekresi aldosteron. Menariknya, penurunan kadarnya pada pasien dengan defisiensi ACTH yang terisolasi tidak diamati dengan terapi glukokortikoid, meskipun glukokortikoid sendiri dapat menghambat steroidogenesis di zona glomerulus. Dopamin tampaknya memainkan peran tertentu dalam pengaturan produksi aldosteron, karena agonisnya (bromokriptin) menghambat respons steroid terhadap angiotensin II dan ACTH, dan antagonisnya (metoklopramid) meningkatkan kadar aldosteron dalam plasma.

Seperti halnya sekresi kortisol, kadar aldosteron plasma menunjukkan osilasi sirkadian dan episodik, meskipun pada tingkat yang jauh lebih rendah. Konsentrasi aldosteron tertinggi setelah tengah malam - hingga pukul 8-9 pagi dan terendah dari pukul 4 hingga 11 malam. Periodisitas sekresi kortisol tidak memengaruhi ritme pelepasan aldosteron.

Berbeda dengan yang terakhir, produksi androgen oleh kelenjar adrenal diatur terutama oleh ACTH, meskipun faktor-faktor lain juga dapat berpartisipasi dalam pengaturan tersebut. Jadi, pada periode prapubertas, ada sekresi androgen adrenal yang sangat tinggi (dalam kaitannya dengan kortisol), yang disebut adrenarke. Namun, ada kemungkinan bahwa hal ini tidak begitu terkait dengan pengaturan produksi glukokortikoid dan androgen yang berbeda, tetapi dengan restrukturisasi spontan jalur biosintesis steroid di kelenjar adrenal selama periode ini. Pada wanita, kadar androgen dalam plasma bergantung pada fase siklus menstruasi dan sebagian besar ditentukan oleh aktivitas ovarium. Namun, pada fase folikular, bagian steroid adrenal dalam konsentrasi total androgen dalam plasma hampir 70% testosteron, 50% dihidrotestosteron, 55% androstenedion, 80% DHEA, dan 96% DHEA-S. Di pertengahan siklus, kontribusi adrenal terhadap konsentrasi androgen total turun menjadi 40% untuk testosteron dan 30% untuk androstenedion. Pada pria, kelenjar adrenal memainkan peran yang sangat kecil dalam menciptakan konsentrasi androgen plasma total.