Sintesis, sekresi, dan metabolisme katekolamin

Medula adrenal menghasilkan senyawa dengan struktur yang jauh dari steroid. Senyawa tersebut mengandung inti 3,4-dihidroksifenil (katekol) dan disebut katekolamin. Senyawa tersebut meliputi adrenalin, noradrenalin, dan dopamin beta-hidroksitiramine.

Urutan sintesis katekolamin cukup sederhana: tirosin → dihidroksifenilalanina (DOPA) → dopamin → norepinefrin → adrenalin. Tirosin masuk ke dalam tubuh melalui makanan, tetapi juga dapat dibentuk dari fenilalanina di hati melalui kerja fenilalanina hidroksilase. Produk akhir konversi tirosin di jaringan berbeda-beda. Di medula adrenal, proses berlanjut ke tahap pembentukan adrenalin, di ujung saraf simpatis - norepinefrin, di beberapa neuron sistem saraf pusat, sintesis katekolamin berakhir dengan pembentukan dopamin.

Konversi tirosin menjadi DOPA dikatalisis oleh tirosin hidroksilase, yang kofaktornya adalah tetrahidrobiopterin dan oksigen. Dipercayai bahwa enzim ini membatasi laju seluruh proses biosintesis katekolamin dan dihambat oleh produk akhir dari proses tersebut. Tirosin hidroksilase merupakan target utama efek regulasi pada biosintesis katekolamin.

Konversi DOPA menjadi dopamin dikatalisis oleh enzim DOPA dekarboksilase (kofaktor - piridoksal fosfat), yang relatif tidak spesifik dan mendekarboksilasi asam amino L aromatik lainnya. Namun, ada indikasi kemungkinan memodifikasi sintesis katekolamin dengan mengubah aktivitas enzim ini. Beberapa neuron kekurangan enzim untuk konversi dopamin lebih lanjut, dan itu adalah produk akhir. Jaringan lain mengandung dopamin beta-hidroksilase (kofaktor - tembaga, asam askorbat dan oksigen), yang mengubah dopamin menjadi norepinefrin. Di medula adrenal (tetapi tidak di ujung saraf simpatik), feniletanolamin hadir - metiltransferase yang membentuk adrenalin dari norepinefrin. Dalam hal ini, S-adenosilmetionina berfungsi sebagai donor gugus metil.

Penting untuk diingat bahwa sintesis feniletanolamin-N-metiltransferase diinduksi oleh glukokortikoid yang memasuki medula dari korteks melalui sistem vena porta. Hal ini dapat menjelaskan fakta bahwa dua kelenjar endokrin yang berbeda digabungkan dalam satu organ. Pentingnya glukokortikoid untuk sintesis adrenalin ditekankan oleh fakta bahwa sel-sel medula adrenal yang menghasilkan noradrenalin terletak di sekitar pembuluh arteri, sedangkan sel-sel penghasil adrenalin menerima darah terutama dari sinus vena yang terletak di korteks adrenal.

Pemecahan katekolamin terjadi terutama di bawah pengaruh dua sistem enzim: katekol-O-metiltransferase (COMT) dan monoamina oksidase (MAO). Jalur utama pemecahan adrenalin dan noradrenalin ditunjukkan secara skematis pada Gambar 54. Di bawah pengaruh COMT dengan adanya donor gugus metil S-adrenosilmetionina, katekolamin diubah menjadi normetanephrine dan metanefrin (turunan 3-O-metil dari noradrenalin dan adrenalin), yang, di bawah pengaruh MAO, diubah menjadi aldehida dan kemudian (dengan adanya aldehida oksidase) menjadi asam vanililmandelat (VMA), produk pemecahan utama noradrenalin dan adrenalin. Dalam kasus yang sama, ketika katekolamin awalnya terpapar MAO daripada COMT, katekolamin diubah menjadi aldehida 3,4-dioksomandelik, dan kemudian, di bawah pengaruh aldehida oksidase dan COMT, menjadi asam 3,4-dioksomandelik dan VMC. Dengan adanya alkohol dehidrogenase, 3-metoksi-4-oksifenilglikol, yang merupakan produk akhir utama degradasi adrenalin dan noradrenalin di SSP, dapat dibentuk dari katekolamin.

Pemecahan dopamin serupa, kecuali bahwa metabolitnya tidak memiliki gugus hidroksil pada atom karbon beta, dan oleh karena itu, bukannya asam vanililmandelat, asam homovanilat (HVA) atau asam 3-metoksi-4-hidroksifenilasetat terbentuk.

Adanya jalur quinoid oksidasi molekul katekolamin, yang dapat menghasilkan produk antara dengan aktivitas biologis yang nyata, juga dipostulatkan.

Norepinefrin dan adrenalin yang terbentuk di bawah aksi enzim sitosolik di ujung saraf simpatis dan sumsum adrenal memasuki butiran sekretori, yang melindunginya dari aksi enzim degradasi. Penangkapan katekolamin oleh butiran membutuhkan pengeluaran energi. Dalam butiran kromafin sumsum adrenal, katekolamin terikat erat dengan ATP (dalam rasio 4:1) dan protein spesifik - kromogranin, yang mencegah difusi hormon dari butiran ke dalam sitoplasma.

Rangsangan langsung untuk sekresi katekolamin tampaknya adalah penetrasi kalsium ke dalam sel, yang merangsang eksositosis (peleburan membran granula dengan permukaan sel dan pecahnya granula disertai pelepasan lengkap isi yang larut - katekolamin, dopamin beta-hidroksilase, ATP, dan kromogranin - ke dalam cairan ekstraseluler).

Efek fisiologis katekolamin dan mekanisme kerjanya

Efek katekolamin dimulai dengan interaksi dengan reseptor spesifik sel target. Sementara reseptor untuk hormon tiroid dan steroid terlokalisasi di dalam sel, reseptor untuk katekolamin (serta hormon asetilkolin dan peptida) hadir di permukaan sel luar.

Telah lama ditetapkan bahwa dalam kaitannya dengan beberapa reaksi, adrenalin atau noradrenalin lebih efektif daripada katekolamin sintetis isoproterenol, sementara dalam kaitannya dengan yang lain, efek isoproterenol lebih unggul daripada aksi adrenalin atau noradrenalin. Atas dasar ini, sebuah konsep dikembangkan tentang keberadaan dua jenis adrenoreseptor dalam jaringan: alfa dan beta, dan di beberapa di antaranya hanya satu dari kedua jenis ini yang dapat hadir. Isoproterenol adalah agonis beta-adrenoreseptor yang paling kuat, sementara senyawa sintetis fenilefrin adalah agonis alfa-adrenoreseptor yang paling kuat. Katekolamin alami - adrenalin dan noradrenalin - mampu berinteraksi dengan reseptor dari kedua jenis, tetapi adrenalin menunjukkan afinitas yang lebih besar untuk beta-, dan noradrenalin - untuk reseptor alfa.

Katekolamin mengaktifkan reseptor beta-adrenergik jantung lebih kuat daripada reseptor beta otot polos, yang memungkinkan tipe beta dibagi menjadi beberapa subtipe: reseptor beta1 (jantung, sel lemak) dan reseptor beta2 (bronkus, pembuluh darah, dll.). Efek isoproterenol pada reseptor beta1 hanya 10 kali lebih kuat daripada adrenalin dan noradrenalin, sedangkan pada reseptor beta2, efeknya 100-1000 kali lebih kuat daripada katekolamin alami.

Penggunaan antagonis spesifik (fentolamin dan fenoksibenzamin untuk reseptor alfa dan propranolol untuk reseptor beta) menegaskan kecukupan klasifikasi adrenoreseptor. Dopamin mampu berinteraksi dengan reseptor alfa dan beta, tetapi berbagai jaringan (otak, kelenjar pituitari, pembuluh darah) juga memiliki reseptor dopaminergiknya sendiri, yang penghambat spesifiknya adalah haloperidol. Jumlah reseptor beta bervariasi dari 1000 hingga 2000 per sel. Efek biologis katekolamin yang dimediasi oleh reseptor beta biasanya dikaitkan dengan aktivasi adenilat siklase dan peningkatan kandungan cAMP intraseluler. Meskipun reseptor dan enzim terhubung secara fungsional, keduanya merupakan makromolekul yang berbeda. Guanosin trifosfat (GTP) dan nukleotida purin lainnya berpartisipasi dalam modulasi aktivitas adenilat siklase di bawah pengaruh kompleks hormon-reseptor. Dengan meningkatkan aktivitas enzim, mereka tampaknya mengurangi afinitas reseptor beta terhadap agonis.

Fenomena peningkatan sensitivitas struktur yang mengalami denervasi telah lama diketahui. Sebaliknya, paparan agonis yang berkepanjangan mengurangi sensitivitas jaringan target. Studi reseptor beta telah memungkinkan untuk menjelaskan fenomena ini. Telah ditunjukkan bahwa paparan isoproterenol yang berkepanjangan menyebabkan hilangnya sensitivitas adenilat siklase karena penurunan jumlah reseptor beta.

Proses desensitisasi tidak memerlukan aktivasi sintesis protein dan mungkin disebabkan oleh pembentukan kompleks hormon-reseptor yang ireversibel secara bertahap. Sebaliknya, pemberian 6-oksidopamin, yang menghancurkan ujung simpatis, disertai dengan peningkatan jumlah reseptor beta yang bereaksi dalam jaringan. Ada kemungkinan bahwa peningkatan aktivitas saraf simpatis juga menyebabkan desensitisasi pembuluh darah dan jaringan adiposa terkait usia dalam kaitannya dengan katekolamin.

Jumlah adrenoreseptor di berbagai organ dapat dikontrol oleh hormon lain. Dengan demikian, estradiol meningkat dan progesteron menurunkan jumlah alfa-adrenoreseptor di rahim, yang disertai dengan peningkatan dan penurunan respons kontraktilnya terhadap katekolamin. Jika "pembawa pesan kedua" intraseluler yang dibentuk oleh aksi agonis reseptor beta tentu saja cAMP, maka situasi sehubungan dengan pemancar efek alfa-adrenergik lebih rumit. Keberadaan berbagai mekanisme diasumsikan: penurunan kadar cAMP, peningkatan kandungan cAMP, modulasi dinamika kalsium seluler, dll.

Untuk mereproduksi berbagai efek dalam tubuh, dosis adrenalin biasanya diperlukan yang 5-10 kali lebih kecil daripada noradrenalin. Meskipun yang terakhir lebih efektif dalam kaitannya dengan reseptor a- dan beta1-adrenoreseptor, penting untuk diingat bahwa kedua katekolamin endogen mampu berinteraksi dengan reseptor alfa dan beta. Oleh karena itu, respons biologis organ tertentu terhadap aktivasi adrenergik sangat bergantung pada jenis reseptor yang ada di dalamnya. Namun, ini tidak berarti bahwa aktivasi selektif dari hubungan saraf atau humoral dari sistem simpatik-adrenal tidak mungkin. Dalam kebanyakan kasus, peningkatan aktivitas berbagai hubungannya diamati. Dengan demikian, secara umum diterima bahwa hipoglikemia secara refleks mengaktifkan medula adrenal, sementara penurunan tekanan darah (hipotensi postural) disertai terutama oleh pelepasan noradrenalin dari ujung saraf simpatik.

Adrenoreseptor dan efek aktivasinya di berbagai jaringan

Sistem, organ	Jenis reseptor adrenergik	Reaksi
Sistem kardiovaskular:
Jantung	Bahasa Inggris	Peningkatan denyut jantung, konduktivitas dan kontraktilitas
Arteriol:
Kulit dan selaput lendir	Alfa	Pengurangan
Otot rangka	Bahasa Inggris	Ekspansi Kontraksi
Organ perut	Alpha (lebih lanjut)	Pengurangan
	Bahasa Inggris	Perpanjangan
Pembuluh darah	Alfa	Pengurangan
Sistem pernapasan:
Otot-otot bronkus	Bahasa Inggris	Perpanjangan
Sistem pencernaan:
Perut	Bahasa Inggris	Keterampilan motorik menurun
Usus	Alfa	Kontraksi sfingter
Limpa	Alfa	Pengurangan
	Bahasa Inggris	Relaksasi
Pankreas eksokrin	Alfa	Penurunan sekresi
Sistem urogenital:	Alfa	Kontraksi sfingter
Kandung kemih	Bahasa Inggris	Relaksasi otot ejektor
Alat kelamin pria	Alfa	Ejakulasi
Mata	Alfa	Dilatasi pupil
Kulit	Alfa	Peningkatan keringat
Kelenjar ludah	Alfa	Ekskresi kalium dan air
	Bahasa Inggris	Sekresi amilase
Kelenjar endokrin:
Pulau-pulau pankreas
Sel beta	Alpha (lebih lanjut)	Penurunan sekresi insulin
	Bahasa Inggris	Peningkatan sekresi insulin
Sel alfa	Bahasa Inggris	Peningkatan sekresi glukagon
8 sel	Bahasa Inggris	Peningkatan sekresi somatostatin
Hipotalamus dan kelenjar pituitari:
Somatotrof	Alfa	Peningkatan sekresi STH
	Bahasa Inggris	Penurunan sekresi STH
Laktotrof	Alfa	Penurunan sekresi prolaktin
Tirotrof	Alfa	Penurunan sekresi TSH
Kortikotrof	Alfa	Peningkatan sekresi ACTH
	bahasa inggris	Penurunan sekresi ACTH
Kelenjar tiroid:
Sel folikel	Alfa	Penurunan sekresi tiroksin
	Bahasa Inggris	Peningkatan sekresi tiroksin
Sel parafolikel (K)	Bahasa Inggris	Peningkatan sekresi kalsitonin
Kelenjar paratiroid	Bahasa Inggris	Peningkatan sekresi PTH
Ginjal	Bahasa Inggris	Peningkatan sekresi renin
Perut	Bahasa Inggris	Peningkatan sekresi gastrin
BX	Bahasa Inggris	Peningkatan konsumsi oksigen
Hati	....	Peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis dengan pelepasan glukosa; peningkatan ketogenesis dengan pelepasan badan keton
Jaringan adiposa	Bahasa Inggris	Peningkatan lipolisis dengan pelepasan asam lemak bebas dan gliserol
Otot rangka	Bahasa Inggris	Peningkatan glikolisis dengan pelepasan piruvat dan laktat; penurunan proteolisis dengan penurunan pelepasan alanin, glutamin

Penting untuk mempertimbangkan bahwa hasil pemberian katekolamin intravena tidak selalu mencerminkan efek senyawa endogen secara memadai. Hal ini terutama berlaku untuk norepinefrin, karena di dalam tubuh, norepinefrin dilepaskan terutama bukan ke dalam darah, tetapi langsung ke celah sinaptik. Oleh karena itu, norepinefrin endogen mengaktifkan, misalnya, tidak hanya reseptor alfa vaskular (tekanan darah meningkat), tetapi juga reseptor beta jantung (denyut jantung meningkat), sedangkan pemberian norepinefrin dari luar terutama menyebabkan aktivasi reseptor alfa vaskular dan refleks (melalui vagus) memperlambat detak jantung.

Dosis adrenalin yang rendah terutama mengaktifkan reseptor beta pada pembuluh darah otot dan jantung, sehingga mengakibatkan penurunan resistensi pembuluh darah perifer dan peningkatan curah jantung. Dalam beberapa kasus, efek pertama mungkin terjadi, dan hipotensi berkembang setelah pemberian adrenalin. Dalam dosis yang lebih tinggi, adrenalin juga mengaktifkan reseptor alfa, yang disertai dengan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer dan, dengan latar belakang peningkatan curah jantung, menyebabkan peningkatan tekanan arteri. Namun, efeknya pada reseptor beta vaskular juga dipertahankan. Akibatnya, peningkatan tekanan sistolik melebihi indikator tekanan diastolik yang sama (peningkatan tekanan nadi). Dengan diperkenalkannya dosis yang lebih tinggi, efek alfa-mimetik adrenalin mulai berlaku: tekanan sistolik dan diastolik meningkat secara paralel, seperti di bawah pengaruh norepinefrin.

Efek katekolamin pada metabolisme terdiri dari efek langsung dan tidak langsung. Efek langsung terutama terjadi melalui reseptor beta. Proses yang lebih kompleks dikaitkan dengan hati. Meskipun peningkatan glikogenolisis hati secara tradisional dianggap sebagai hasil aktivasi reseptor beta, ada juga bukti keterlibatan reseptor alfa. Efek tidak langsung katekolamin dikaitkan dengan modulasi sekresi banyak hormon lain, seperti insulin. Dalam efek adrenalin pada sekresinya, komponen adrenergik alfa jelas mendominasi, karena telah terbukti bahwa setiap stres disertai dengan penghambatan sekresi insulin.

Kombinasi efek langsung dan tidak langsung dari katekolamin menyebabkan hiperglikemia, yang tidak hanya terkait dengan peningkatan produksi glukosa hepatik, tetapi juga dengan penghambatan penggunaannya oleh jaringan perifer. Percepatan lipolisis menyebabkan hiperlipasidemia dengan peningkatan pengiriman asam lemak ke hati dan intensifikasi produksi badan keton. Peningkatan glikolisis pada otot menyebabkan peningkatan pelepasan laktat dan piruvat ke dalam darah, yang bersama dengan gliserol yang dilepaskan dari jaringan adiposa, berfungsi sebagai prekursor glukoneogenesis hepatik.

Pengaturan sekresi katekolamin. Kesamaan produk dan metode reaksi sistem saraf simpatis dan sumsum adrenal menjadi dasar penggabungan struktur-struktur ini menjadi satu sistem simpatis-adrenal tubuh dengan alokasi hubungan saraf dan hormonalnya. Berbagai sinyal aferen terkonsentrasi di hipotalamus dan pusat sumsum tulang belakang serta sumsum tulang belakang oblongata, tempat pesan eferen berasal, beralih ke badan sel neuron preganglionik yang terletak di tanduk lateral sumsum tulang belakang setinggi segmen serviks VIII - II-III lumbar.

Akson preganglionik sel-sel ini meninggalkan sumsum tulang belakang dan membentuk koneksi sinaptik dengan neuron yang terletak di ganglia rantai simpatis atau dengan sel-sel medula adrenal. Serat preganglionik ini bersifat kolinergik. Perbedaan mendasar pertama antara neuron postganglionik simpatis dan sel kromafin medula adrenal adalah bahwa yang terakhir mengirimkan sinyal kolinergik yang diterimanya bukan melalui konduksi saraf (saraf adrenergik postganglionik), tetapi melalui jalur humoral, melepaskan senyawa adrenergik ke dalam darah. Perbedaan kedua adalah bahwa saraf postganglionik menghasilkan norepinefrin, sedangkan sel-sel medula adrenal terutama menghasilkan adrenalin. Kedua zat ini memiliki efek yang berbeda pada jaringan.