Standar pengobatan untuk stroke iskemik dan stroke hemoragik

Pada tahun 1995, hasil studi NINDS tentang aktivator plasminogen jaringan dipublikasikan. Ini merupakan tonggak penting dalam pengobatan stroke karena memberikan bukti definitif pertama bahwa kerusakan otak akibat stroke dapat dibatasi oleh intervensi terapeutik. Hal ini menjadikan stroke sebagai keadaan darurat neurologis yang sesungguhnya. Saat ini, aktivator plasminogen jaringan yang diikuti dengan pemberian agen antitrombotik jangka panjang merupakan satu-satunya pengobatan yang terbukti untuk stroke. Namun, sejumlah agen dengan efek neuroprotektif saat ini sedang menjalani uji klinis fase II dan III. Ada kemungkinan bahwa, seperti dalam kasus iskemia jantung, kombinasi reperfusi dan sitoproteksi akan segera digunakan dalam pengobatan stroke.

Di masa lalu, secara umum diterima bahwa cedera otak iskemik berkembang dengan cepat, karena defisit neurologis mencapai tingkat keparahan maksimumnya segera setelah timbulnya gejala. Dipercaya bahwa meskipun jaringan otak yang berisiko dapat diselamatkan, hal ini tidak akan memengaruhi hasil akhir, karena defisit fungsional tidak akan berubah. Selain itu, tidak ada informasi tentang waktu yang diperlukan agar kerusakan otak yang tidak dapat dipulihkan terjadi, karena tidak ada cara untuk campur tangan dalam proses ini. Analisis data klinis telah mengarah pada asumsi bahwa kerusakan otak terjadi dengan cepat dan mencapai tingkat keparahan maksimumnya pada saat timbulnya gejala.

Kesimpulan ini didukung sampai batas tertentu oleh data yang diperoleh dalam studi perfusi serebral dalam kasus henti jantung. Dalam kasus ini, kerangka waktu iskemia serebral dapat diperkirakan dengan mudah. Ketika aktivitas jantung berhenti, perfusi serebral dengan cepat turun ke nol, dan reperfusi otak jelas sesuai dengan momen pemulihan tekanan arteri. Otak dapat menoleransi penghentian suplai darah tidak lebih dari 10 menit, setelah itu terjadi kerusakan ireversibel pada area otak yang paling sensitif. Area otak yang kurang sensitif mampu bertahan dari iskemia global hanya untuk beberapa menit tambahan. Dengan demikian, kerusakan masif pada korteks serebral terjadi jika pasien diresusitasi lebih dari 15 menit setelah henti jantung. Organ lain tidak jauh lebih tahan terhadap iskemia daripada otak. Ginjal, hati, dan jantung biasanya rusak secara signifikan selama henti jantung dengan durasi yang cukup untuk perkembangan kerusakan otak masif. Timbulnya gejala stroke secara tiba-tiba telah menyebabkan keyakinan bahwa kerusakan otak dengan cepat menjadi ireversibel. Hal ini, hingga saat ini, mengarah pada kesimpulan bahwa perawatan stroke pada fase akut tidak mungkin memberikan efek apa pun.

Penumbra iskemik

Untungnya, oklusi arteri yang bertanggung jawab atas stroke iskemik tidak menghentikan suplai darah ke semua area otak yang terlibat, karena hanya di beberapa area perfusi menurun ke tingkat yang terlihat pada henti jantung. Di zona iskemia sentral ini, kerusakan ireversibel mungkin berkembang dalam hitungan menit dan, setidaknya saat ini, tidak dapat diobati. Namun, sebagian besar jaringan otak yang terlibat mengalami iskemia tingkat menengah, karena semakin jauh jaraknya dari zona sentral, semakin tinggi perfusi, hingga area perfusi normal yang disediakan oleh pembuluh lain. Ada beberapa ambang batas perfusi di mana jaringan otak dapat bertahan hidup tanpa batas waktu; hanya kehilangan fungsi sementara yang mungkin terjadi, tetapi infark tidak pernah berkembang. Batas zona infark pada oklusi arteri serebral ditentukan oleh garis ambang batas perfusi, yang memisahkan jaringan yang akan bertahan hidup dari jaringan yang selanjutnya akan mengalami nekrosis.

Perfusi yang berkurang menyebabkan hilangnya fungsi secara langsung, yang menjelaskan timbulnya gejala secara cepat yang dengan cepat mencapai perkembangan maksimalnya. Meskipun gejala muncul dengan cepat, infark penuh memerlukan waktu untuk berkembang. Model eksperimental iskemia serebral telah menunjukkan bahwa iskemia ringan harus dipertahankan selama 3–6 jam untuk memulai infark. Jika infark belum berkembang setelah 6 jam perfusi serebral yang sedikit berkurang, infark tidak akan berkembang lebih lanjut. Wilayah pengurangan perfusi intermediet tempat infark dapat berkembang dalam beberapa jam disebut penumbra iskemik. Ini adalah target utama untuk terapi stroke akut. Realitas penumbra iskemik sebagai wilayah otak yang dapat diselamatkan setelah perkembangan gejala stroke sulit dibuktikan pada pasien, tetapi keberadaannya mengikuti hasil yang diperoleh dalam model eksperimental iskemia. Sampai saat ini, tidak ada metode yang dapat mempelajari perfusi serebral atau status fungsional otak manusia selama episode iskemik. Saat ini, kemampuan teknik resonansi magnetik baru - MRI tertimbang difusi dan perfusi - dalam membedakan lesi otak iskemik reversibel dan ireversibel sedang dipelajari.

Kelompok stroke dan konsep "serangan otak"

Mengingat kesulitan organisasi yang terkait dengan pengiriman pasien ke rumah sakit dan mobilisasi dokter untuk melakukan tindakan diagnostik dan terapi darurat, kelompok khusus yang mengkhususkan diri dalam penanganan stroke harus diorganisasikan di lembaga medis. Istilah "serangan otak" diusulkan sebagai alternatif dari istilah "stroke" untuk menekankan bahwa iskemia otak saat ini merupakan kondisi yang dapat diobati seperti serangan jantung.

Karena terapi stroke darurat menjadi standar perawatan, rumah sakit harus membuat sistem untuk segera memeriksa pasien dengan tanda-tanda iskemia serebral, seperti yang mereka lakukan untuk iskemia jantung. Seperti halnya iskemia jantung akut, pasien dengan iskemia serebral akut harus dirawat inap hanya di rumah sakit yang memungkinkan pemeriksaan dan perawatan segera dimulai.

Satu-satunya terapi akut spesifik yang tersedia saat ini untuk stroke iskemik adalah tPA, yang harus diberikan dalam waktu 3 jam sejak timbulnya gejala. Sebelum tPA diberikan, pemindaian CT kepala harus dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan pendarahan intraserebral. Dengan demikian, persyaratan sumber daya minimum untuk penanganan stroke meliputi kemampuan untuk melakukan pemeriksaan neurologis cepat, pemindaian CT, dan tPA.

Strategi terapi untuk pengobatan stroke

Prinsip penanganan darurat stroke sama dengan yang digunakan dalam penanganan iskemia jantung. Pada iskemia jantung, beberapa strategi digunakan untuk meminimalkan kerusakan pada otot jantung, yang pertama, reperfusi, merupakan hal yang sangat penting. Aliran darah harus dipulihkan secepat mungkin untuk mencegah kerusakan lebih lanjut. Untuk tujuan ini, trombolisis biasanya dilakukan pada fase akut untuk memulihkan perfusi, yang kemudian sering kali dilengkapi dengan pemulihan struktural arteri, baik dengan angioplasti balon atau dengan cangkok pintas arteri koroner. Terapi sitoprotektif juga digunakan untuk meningkatkan resistensi otot jantung terhadap iskemia, sehingga memungkinkannya bertahan lebih lama pada tingkat perfusi yang rendah. Dengan demikian, intervensi farmakologis mengurangi beban pada jantung, sehingga jaringan iskemik dapat bertahan hidup dalam periode perfusi rendah. Selain itu, pasien dengan iskemia jantung diberi resep obat untuk mencegah episode iskemik berikutnya. Antikoagulan dan agen antiplatelet digunakan untuk tujuan ini, untuk mencegah pembentukan trombus.

Terapi reperfusi dan trombolitik

Mengingat ketidakmampuan untuk mengukur perfusi secara cepat dan andal pada pasien dengan iskemia serebral simptomatik, sedikit yang diketahui tentang perjalanan iskemia spontan. Data yang ada menunjukkan bahwa reperfusi spontan sering terjadi pada iskemia serebral. Namun, reperfusi tersebut tampaknya terjadi setelah kesempatan untuk membatasi volume jaringan yang rusak telah hilang.

Pengalaman pertama dengan terapi trombolitik pada iskemia jantung diperoleh dengan pemberian enzim pelarut trombus atau aktivatornya, seperti urokinase, streptokinase, atau tPA, secara intra-arterial. Setelah nilai praktis terapi intra-arterial ditunjukkan, kemungkinan trombolisis intravena di bawah kendali angiografi koroner diselidiki.

Studi awal mengenai trombolisis pada stroke juga melibatkan pemberian trombolitik intra-arterial. Hasilnya sering kali dramatis: setelah trombus larut dan pembersihan cepat oklusi pembuluh darah besar, banyak pasien mengalami pemulihan fungsi neurologis yang signifikan. Namun, studi telah menunjukkan bahwa komplikasi utama terapi trombolitik adalah perdarahan, yang sangat umum terjadi ketika upaya dilakukan untuk melisiskan trombus beberapa jam setelah timbulnya iskemia.

Uji coba tPA yang dilakukan oleh National Institutes of Health (USA) menunjukkan efektivitas trombolisis intravena pada stroke. Peningkatan hasil stroke tercatat pada 3 bulan, sebagaimana diukur dengan 4 skala penilaian. Uji coba tPA dirancang dengan baik dan menegaskan perlunya meminimalkan waktu antara timbulnya gejala dan pengobatan. Salah satu tujuan uji coba adalah untuk menguji protokol klinis yang dapat digunakan di rumah sakit mana pun yang menyediakan pemeriksaan neurologis cepat dan pemindaian CT. Karena tujuan uji coba adalah untuk mengevaluasi efektivitas tPA dalam pengaturan klinis rutin, angiografi tidak dilakukan. Oleh karena itu, asumsi oklusi pembuluh darah dan penilaian efektivitas pengobatan hanya didasarkan pada data klinis. Tujuan uji coba bukanlah untuk menentukan apakah obat tersebut benar-benar menyebabkan reperfusi.

Komplikasi utama terapi trombolitik adalah pendarahan otak. Insiden pendarahan intraserebral dalam studi tPA adalah 6,4%. Angka ini jauh lebih rendah daripada Studi Streptokinase Eropa (21%), yang gagal menunjukkan efek terapeutik trombolisis. Meskipun pemberian tPA menyebabkan beberapa kasus pendarahan intraserebral yang fatal, tidak ada perbedaan signifikan dalam angka kematian pada 3 bulan antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol.

Protokol Pengobatan Tissue Plasminogen Activator (tPA)

Kriteria Inklusi

• Dugaan stroke iskemik akut
• Kemungkinan pemberian tPA dalam waktu 3 jam setelah timbulnya gejala pertama
• Tidak ada perubahan terkini pada CT (kecuali tanda-tanda awal iskemia ringan)

Kriteria pengecualian

• Perdarahan intraserebral atau dugaan perdarahan subaraknoid spontan
• Perbaikan cepat yang menunjukkan TIA
• Tingkat keparahan gejala minimal (skor Skala Stroke Institut Kesehatan Nasional, AS - kurang dari 5 poin)
• Stroke atau cedera kepala berat dalam 3 bulan terakhir
• Riwayat pendarahan intraserebral yang dapat meningkatkan risiko pasien mengalami pendarahan berikutnya
• Operasi besar dalam 14 hari terakhir
• Perdarahan saluran gastrointestinal atau genitourinari dalam 3 minggu terakhir
• Tusukan arteri yang tidak terkompresi dalam 7 hari sebelumnya
• Tusukan lumbal dalam 7 hari sebelumnya
• Tekanan sistolik >185 mmHg atau tekanan diastolik >110 mmHg atau memerlukan terapi antihipertensi aktif (misalnya dengan nitroprusside)
• Penggunaan warfarin atau heparin dalam 48 jam sebelumnya (penggunaan aspirin atau tiklopidin diperbolehkan)
• Koagulopati (dengan peningkatan tromboplastin parsial dan waktu protrombin atau penurunan jumlah trombosit - di bawah 100.000 dalam 1 μl)
• Kemungkinan kehamilan (wanita subur harus memiliki tes kehamilan negatif)
• Dugaan perikarditis
• Tanda-tanda penyakit hati stadium lanjut atau penyakit ginjal stadium akhir
• Kejang epilepsi pada awal stroke
• Koma saat masuk rumah sakit
• Hipoglikemia simptomatik

Rekomendasi untuk penggunaan klinis tPA sesuai dengan protokol penelitian. Dosis harus 0,9 mg/kg dan tidak boleh melebihi 90 mg. Yang paling penting adalah persyaratan bahwa tidak lebih dari 3 jam harus berlalu dari timbulnya gejala (yang waktunya harus ditetapkan dengan jelas) hingga pemberian obat. Obat ini tidak diindikasikan untuk pasien dengan gejala ringan atau yang cepat membaik. Kontraindikasi penggunaan tPA adalah bukti adanya perdarahan intraserebral pada CT. Uji klinis tidak mengikutsertakan pasien dengan tekanan sistolik melebihi 185 mmHg atau tekanan diastolik melebihi 110 mmHg. Dalam beberapa kasus, agen antihipertensi ringan digunakan untuk memastikan bahwa tekanan darah memenuhi kriteria inklusi. Meskipun persyaratan protokol ini harus diikuti, kehati-hatian harus dilakukan untuk menghindari penurunan tekanan darah yang berlebihan.

Kehati-hatian juga harus dilakukan dalam pemberian tPA kepada pasien dengan lesi hipodense dini pada CT. Meskipun pasien tersebut tidak dikecualikan dari uji coba tPA, hasilnya menunjukkan bahwa insidensi lesi hipodense pada pasien dengan perdarahan intrakranial simptomatik adalah 9% (4 pasien menerima tPA, 2 menerima plasebo), dibandingkan dengan 4% pada kelompok keseluruhan. Karena lesi hipodense dini pada CT dapat mengindikasikan kesalahan dalam waktu timbulnya gejala dan jumlah pasien tersebut kecil, mungkin sebaiknya tPA tidak diberikan pada kelompok pasien ini.

Berdasarkan hasil uji coba tPA, beberapa ahli menolak penggunaan obat ini, dengan alasan risiko komplikasi yang relatif tinggi. Namun, bahkan dengan mempertimbangkan keterbatasan ini, perlu dicatat bahwa secara keseluruhan penggunaan obat ini menghasilkan peningkatan signifikan secara statistik pada hasil stroke. Tampaknya kemungkinan besar seiring dengan bertambahnya pengalaman dengan obat ini, penggunaannya akan meluas. Saat ini sedang dilakukan upaya untuk mengoptimalkan protokol guna meminimalkan komplikasi hemoragik dan untuk menentukan apakah kombinasi tPA dengan obat lain, terutama agen neuroprotektif, efektif.

Aktivator plasminogen jaringan dan reperfusi

Sistem pembuluh darah otak tidak diperiksa selama uji coba tPA. Uji coba dibagi menjadi dua bagian. Bagian pertama diakhiri dengan pemeriksaan pasien 24 jam setelah pemberian tPA, pada saat efek pengobatan belum dapat dibuktikan menggunakan skala klinis. Efek terapeutik menjadi lebih nyata selama bagian kedua penelitian, 3 bulan setelah obat diberikan. Beberapa penelitian yang menggunakan tPA intra-arterial mencakup identifikasi arteri yang tersumbat, yang memungkinkan patensi arteri untuk dikorelasikan dengan manifestasi klinis. Karena pemulihan aliran darah disertai dengan regresi gejala yang dramatis dalam beberapa kasus, dapat diasumsikan bahwa efek tPA dapat dikaitkan tidak hanya dengan efek langsung pada arteri yang tersumbat, tetapi juga dengan efeknya pada kolateral primer, yang mengalami oklusi sekunder karena aliran darah yang rendah. Di sisi lain, tidak diragukan lagi bahwa tPA meningkatkan reperfusi area otak yang terkena, karena penundaan pemberian obat dikaitkan dengan perkembangan perdarahan yang mengindikasikan reperfusi.

Strategi lain untuk mempromosikan reperfusi

Dalam model oklusi arteri serebral tengah reversibel pada tikus, pemblokiran adhesi leukosit mengurangi ukuran lesi iskemik. Setelah iskemia, sel endotel di daerah otak yang terkena meningkatkan ekspresi molekul adhesi leukosit ICAM-1. Karena ukuran zona iskemik berkurang dalam model eksperimental menggunakan antibodi monoklonal terhadap ICAM-1 yang diberikan selama reperfusi, dapat diasumsikan bahwa respons endotel terhadap iskemia memperlambat pemulihan selama reperfusi. Dengan demikian, pemulihan perfusi mungkin lebih lengkap dengan penghambatan adhesi leukosit.

Faktor lain yang dapat mengurangi aliran darah otak selama reperfusi adalah trombosis pembuluh darah kolateral kecil. Ada kemungkinan bahwa pelarutan trombus ini merupakan komponen penting dari aksi tPA. Agen antitrombotik seperti aspirin atau heparin juga dapat berguna dalam kasus ini.

Strategi lain dapat digunakan untuk meningkatkan perfusi setelah iskemia dan efektivitasnya telah dipelajari pada model hewan dan pasien. Dari semua itu, hipertensi dan hemodilusi telah dipelajari paling intensif. Potensi untuk menginduksi hipertensi telah dipelajari dengan baik pada cedera otak traumatis, di mana peningkatan tekanan intrakranial membatasi perfusi serebral. Hipertensi sering digunakan dalam pengobatan perdarahan subaraknoid, di mana vasospasme serebral mengurangi perfusi dan dapat menyebabkan cedera otak iskemik sekunder.

Nitric oxide endotel juga berperan penting dalam reperfusi jaringan otak. Nitric oxide diproduksi di berbagai jaringan, termasuk endotelium, yang berfungsi sebagai mediator intraseluler dan interseluler. Nitric oxide, vasodilator yang kuat, biasanya mempertahankan aliran darah arteri, tetapi juga dapat menjadi mediator cedera neuronal iskemik. Efek pada kadar nitrat oksida dalam model eksperimental iskemia serebral telah menghasilkan hasil yang bertentangan, karena hasilnya bergantung pada hubungan antara efeknya pada perfusi serebral dan efek neurotoksiknya.

Dalam tataran klinis, tidak selalu perlu untuk mencapai kontrol tekanan darah yang ketat dalam rentang yang sempit pada fase akut stroke, dengan pengecualian situasi yang telah disebutkan ketika pasien menerima tPA. Meskipun hipertensi merupakan faktor risiko stroke dalam jangka panjang, hipertensi dapat meningkatkan perfusi pada fase akut stroke. Intervensi hanya diperlukan ketika tekanan darah meningkat ke tingkat yang berbahaya. Obat antihipertensi sering dihentikan pada fase akut stroke, tetapi hal ini dikontraindikasikan pada pasien yang mengonsumsi beta-blocker, karena penghentiannya dapat memicu iskemia miokard, sehingga preferensi diberikan kepada agen yang mengurangi gejala oklusi arteri. Efek farmakodinamik obat tersebut akan memengaruhi respons kontraktil pembuluh darah, aliran darah otak, dan sifat reologi darah.

Halidor (bencyclane) secara andal meningkatkan tingkat aliran darah otak di area iskemik ketika diberikan secara intravena, tanpa menyebabkan efek "mencuri". Dalam hal ini, perlu disebutkan data yang menyatakan bahwa bencyclane dapat merelaksasi pembuluh darah yang mengalami perubahan sklerotik. Selama iskemia, kemungkinan penekanan kemampuan eritrosit untuk bergerak meningkat. Penggunaan bencyclane menyebabkan dua efek patogenetik: penekanan plasmolisis osmotik dan viskositas sitosol eritrosit, dan juga menghilangkan distribusi protein membran yang tidak homogen.

Frekuensi penyumbatan kembali pembuluh darah yang mengalami stenosis setelah deobliterasi kateterisasi dengan metode Dotter dapat dikurangi secara signifikan dengan penggunaan bensiklan. Dalam sebuah studi double-blind, Zeitler (1976) menemukan bahwa bensiklan dengan dosis 600 mg per hari secara oral mengurangi frekuensi trombosis ulang pembuluh darah dengan pemulihan patensi pada tingkat yang sama dengan ASA.

Komponen individual dari viskositas darah utuh - agregasi dan elastisitas trombosit, koagulabilitas - berubah dengan efek farmakologis tertentu. Analisis korelasi mengungkapkan hubungan linier antara konsentrasi bensiklan dan penurunan agregasi trombosit spontan. Obat tersebut mengurangi penyerapan adenosin oleh trombosit, sementara secara bersamaan menghambat reaksi pelepasan kandungan trombosit yang diinduksi serotonin. Hal ini terutama menyangkut protein beta-tromboglobulin (P-TG). Menurut data terbaru, kandungan beta-TG harus berkorelasi dengan AG. Saat menggunakan bensiklan, kadar beta-TG dalam plasma darah menurun secara signifikan.

Bencyclane menghambat saluran Ca, mengurangi konsentrasi Ca ²⁺ intraseluler, mengaktifkan NO sintase, meningkatkan produksi NO. Pada saat yang sama, ia menghambat fosfodiesterase, secara selektif menghambat reseptor serotonin 5-HT dalam eritrosit dan trombosit, yang menyebabkan akumulasi siklik AMP, yang secara tidak langsung memengaruhi pengurangan adhesi leukosit, yang memungkinkan pemulihan aliran darah dalam pembuluh darah mikro.

Dengan demikian, fakta penggunaan Galidor pada pasien stroke menjadi dapat dipahami. Dosis obat yang dianjurkan harus setidaknya 400 mg per hari. Durasi penggunaan obat tergantung pada tingkat keparahan patologi vaskular dan berkisar antara 3 minggu hingga 3 bulan, dengan pengulangan pengobatan berikutnya setelah enam bulan.

Pada saat yang sama, orang tidak boleh melupakan fakta bahwa penggunaan bencyclane pada pasien dengan patologi jantung yang parah dapat menyebabkan peningkatan takiaritmia, tetapi telah terbukti bahwa 90% pasien tidak mengalami efek samping dan komplikasi saat menggunakan bencyclane.

Kontraindikasi untuk meresepkan obat ini adalah takiaritmia, insufisiensi ginjal atau hati, usia di bawah 18 tahun.

Halidor kompatibel dengan obat-obatan dari kelompok farmakologis lain, namun, bila dikombinasikan dengan glikosida jantung dan diuretik, perlu untuk memantau kadar kalium dalam serum darah karena kemungkinan terjadinya hipokalemia. Bila dikombinasikan dengan obat-obatan ini dan obat-obatan yang menekan miokardium, dosis Halidor dikurangi menjadi 200 mg per hari.

Pencegahan episode iskemik berulang

Studi secara konsisten menunjukkan risiko tinggi pelebaran iskemik dari waktu ke waktu atau stroke berulang di bagian otak lainnya. Hal ini konsisten dengan konsep bahwa sebagian besar stroke iskemik bersifat embolik, dengan embolisme yang berasal dari jantung atau plak ateromatosa di pembuluh darah besar. Dengan demikian, pengobatan dini dengan agen antitrombotik dianggap dapat mengurangi risiko kejadian iskemik berulang. Namun, efektivitas pendekatan ini belum terbukti karena sebagian besar studi yang dipublikasikan telah menilai kejadian kekambuhan lanjut pada pasien yang terdaftar beberapa minggu atau bulan setelah stroke. Beberapa uji klinis saat ini sedang berlangsung untuk mengevaluasi efektivitas terapi antitrombotik dini dalam mencegah pelebaran iskemik dan mencegah kejadian iskemik berikutnya.

Pembentukan dan pembesaran trombus melibatkan trombosit dan trombin. Meskipun salah satu atau yang lain mungkin lebih penting dalam satu situasi, keduanya cenderung berkontribusi terhadap kekambuhan stroke dini. Sebagian besar penelitian yang dipublikasikan telah mengevaluasi kemanjuran agen antiplatelet dan didasarkan pada penggunaan aspirin atau tiklopidin jangka panjang untuk mencegah kekambuhan stroke pada pasien tanpa etiologi stroke yang jelas. Penelitian semacam itu harus besar karena risiko stroke bahkan pada populasi ini relatif rendah. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa uji coba telah mengevaluasi kemanjuran obat-obatan dalam periode pasca-stroke menengah, ketika risiko kekambuhan stroke sangat tinggi.

Aspirin

Aspirin (asam asetilsalisilat) menghambat siklooksigenase secara ireversibel dengan mengasetilasi residu serin enzim yang penting secara fungsional. Siklooksigenase mendorong konversi asam arakidonat menjadi banyak eikosanoid, termasuk prostaglandin dan tromboksan. Meskipun aspirin mungkin memiliki efek lain, penghambatan siklooksigenase sangat penting untuk mencegah trombosis. Karena trombosit tidak memiliki nukleus, mereka tidak dapat mensintesis enzim baru setelah siklooksigenase yang ada dihambat oleh aspirin. Jadi, untuk tujuan ini, obat tersebut hanya perlu diminum sekali sehari, meskipun waktu paruhnya tidak melebihi 3 jam, tetapi durasi efeknya sesuai dengan umur trombosit.

Aspirin merupakan obat yang paling sering digunakan untuk mengurangi risiko stroke berulang. Setidaknya empat uji klinis besar telah menunjukkan efektivitas aspirin pada pasien yang pernah mengalami TIA atau stroke. Keterbatasan uji klinis ini adalah, secara umum, penilaian efektivitas obat tidak hanya mencakup stroke berulang tetapi juga kejadian lain, seperti kematian. Dengan demikian, efek pencegahan aspirin pada iskemia jantung telah mempersulit penafsiran hasil beberapa penelitian tentang stroke berulang ini. Meskipun demikian, aspirin direkomendasikan untuk semua pasien yang tidak mengonsumsi obat antiplatelet atau antikoagulan lainnya.

Meskipun bukti kemampuan aspirin untuk mengurangi risiko stroke berulang sudah jelas, penting untuk memahami konteks di mana penelitian ini dilakukan. Risiko stroke berulang umumnya rendah, yaitu 5-10% per tahun. Dengan aspirin, risiko ini berkurang sekitar 25%. Banyaknya jumlah pasien yang dibutuhkan untuk penelitian semacam itu terkadang secara keliru diartikan sebagai tanda rendahnya efektivitas aspirin. Kelompok pasien yang besar harus diteliti bahkan jika subjek berisiko tinggi mengalami stroke berulang, karena kemungkinan kejadian tersebut masih rendah. Di sisi lain, terkadang ada kesalahpahaman bahwa obat antiplatelet mencegah stroke sepenuhnya. Namun, obat ini hanya mengurangi risiko stroke, dan kemungkinan stroke berulang berkurang kurang dari setengahnya. Oleh karena itu, penyintas stroke harus diberi tahu tentang risiko stroke yang berkelanjutan dan efektivitas relatif aspirin. Pasien yang berisiko tinggi mengalami stroke berulang harus diberi tahu tentang pilihan pengobatan terkini yang dapat digunakan jika terjadi stroke baru. Dalam beberapa tahun terakhir, aspirin yang diberikan pada fase akut stroke (dalam waktu 48 jam sejak timbulnya gejala) telah terbukti mengurangi mortalitas dan stroke berulang dini, tetapi tampaknya tidak berdampak signifikan pada tingkat cacat residual.

Ada beberapa perdebatan tentang dosis optimal aspirin untuk pencegahan sekunder stroke. Data klinis menunjukkan bahwa aspirin 75 mg/hari dapat secara efektif mengurangi risiko stroke dan menurunkan risiko kematian akibat infark miokard. Data laboratorium eksperimental menunjukkan bahwa dosis rendah aspirin dapat sepenuhnya menghambat siklooksigenase. Karena efek samping gastrointestinal bergantung pada dosis, dosis yang lebih rendah tampaknya lebih baik. Namun, pertanyaannya tetap apakah dosis yang lebih tinggi memberikan perlindungan tambahan yang lebih besar daripada risiko efek samping. Dalam beberapa tahun terakhir, ada konsensus di antara para ahli bahwa dosis rendah aspirin efektif dalam pengobatan penyakit kardiovaskular, tetapi tidak ada konsensus seperti itu mengenai penggunaan aspirin dalam pengobatan stroke.

Ada kontroversi mengenai dosis aspirin yang dibutuhkan untuk mengurangi risiko stroke, karena tidak ada penelitian yang secara definitif menyelesaikan masalah ini. Telah ditunjukkan bahwa dosis aspirin yang lebih tinggi mungkin efektif pada beberapa pasien yang resistan terhadap efek antiplatelet dari aspirin dosis rendah. Ada kemungkinan bahwa penghambatan aktivitas siklooksigenase bukanlah satu-satunya mekanisme kerja aspirin pada penyakit serebrovaskular, karena aspirin juga mengasetilasi sejumlah protein lainnya. Karena dosis rendah aspirin efektif dalam mencegah kematian akibat penyakit jantung koroner dan tidak ada data yang mengonfirmasi bahwa oklusi vaskular serebral berbeda dalam mekanisme dari oklusi vaskular jantung, tampaknya dosis rendah aspirin seharusnya cukup efektif pada pasien dengan stroke.

Praktik saat ini adalah meresepkan aspirin dosis rendah (75 mg/hari) untuk mengurangi risiko penyakit vaskular pada populasi umum dan dosis menengah (325 mg/hari) pada pasien dengan risiko lebih tinggi, dengan dosis dikurangi jika terjadi efek samping yang signifikan. Aspirin dosis tinggi (1300 mg/hari) diindikasikan hanya jika terjadi kejadian serebrovaskular selama terapi standar.

Efek samping aspirin yang paling umum adalah gangguan gastrointestinal, terjadi pada 2-10% pasien yang mengonsumsi dosis analgesik standar. Persentase ini meningkat secara signifikan (hingga 30-90%) ketika aspirin diresepkan kepada individu dengan riwayat penyakit tukak lambung atau gastritis. Efek samping gastrointestinal meliputi nyeri ulu hati, mual, dan ketidaknyamanan epigastrium. Efek-efek ini bergantung pada dosis dan dijelaskan (setidaknya sebagian) oleh efek iritasi lokal obat pada mukosa gastrointestinal. Secara umum, obat-obatan berlapis enterik lebih dapat ditoleransi oleh sebagian besar pasien, termasuk mereka yang memiliki riwayat penyakit tukak lambung atau gastritis. Selain itu, untuk mencegah efek samping, dianjurkan untuk mengonsumsi aspirin bersama makanan atau dengan antasida.

Aspirin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan gastrointestinal aktif (seperti gastritis atau tukak lambung) atau dengan riwayat gangguan ini. Pada pasien ini, pemantauan rutin, aspirin dosis rendah, dan pengujian perdarahan gastrointestinal tersembunyi dianjurkan. Kehati-hatian juga harus dilakukan saat meresepkan aspirin kepada pasien yang mengonsumsi alkohol atau mengonsumsi kortikosteroid. Satu-satunya kontraindikasi absolut untuk aspirin adalah hipersensitivitas langka terhadap salisilat.

Iritasi lambung yang disebabkan oleh penggunaan aspirin jangka panjang dapat menyebabkan pendarahan gastrointestinal yang tersembunyi dan tidak menimbulkan rasa sakit. Jika terjadi kehilangan darah yang signifikan, anemia defisiensi besi dapat terjadi.

Sebagian besar kasus keracunan aspirin disebabkan oleh dosis yang jauh lebih tinggi daripada dosis yang digunakan untuk mencegah stroke. Gejala pertama keracunan akut atau kronis sering kali berupa tinitus dan gangguan pendengaran. Gejala-gejala ini biasanya hilang ketika dosis aspirin dikurangi. Overdosis aspirin akut menyebabkan asidosis metabolik, yang meliputi rasa kantuk, kebingungan, mual, dan hiperventilasi. Overdosis aspirin dapat berakibat fatal karena kegagalan beberapa organ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidin

Obat ini menghambat agregasi trombosit dengan menghambat jalur adenosin difosfat. Seperti aspirin, efek tiklopidin bersifat ireversibel.

Studi Stroke Aspirin Ticlopidine (TASS) membandingkan kemanjuran aspirin dan tiklopidine dalam mencegah stroke berulang. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tiklopidine lebih unggul daripada aspirin dalam hal kemanjurannya. Penelitian ini melibatkan 3.069 pasien - tingkat stroke berulang dengan atau tanpa hasil yang fatal setelah 3 tahun pengobatan adalah 10% untuk tiklopidine dan 13% untuk aspirin, sehingga efek perlindungan tiklopidine 21% lebih tinggi. Keunggulan tiklopidine dipertahankan selama periode penelitian 5 tahun.

Diare, yang sering disertai kram perut, merupakan efek samping tiklopidin yang paling umum. Efek samping ini biasanya membaik dengan pengurangan dosis sementara. Memar, petekie, epistaksis, dan hematuria mikroskopis juga dilaporkan dalam uji klinis, tetapi perdarahan gastrointestinal jarang terjadi. Seperti aspirin, tiklopidin harus dihentikan satu minggu sebelum operasi elektif.

Pada sebagian kecil pasien, tiklopidin menyebabkan perubahan darah, biasanya dalam 3 bulan pertama pengobatan. Neutropenia adalah yang paling umum (2,4%). Agranulositosis jarang terjadi, dan komplikasi yang lebih jarang terjadi termasuk anemia aplastik, pansitopenia, trombositopenia, purpura trombositopenik trombotik, dan trombositopenia imun. Tes darah klinis dengan jumlah trombosit dan sel darah putih harus dilakukan setiap 2 minggu selama 3 bulan pertama pengobatan dengan tiklopidin. Tiklopidin harus segera dihentikan jika perubahan darah terdeteksi atau jika terjadi infeksi atau perdarahan.

Selain itu, ruam kulit dan gatal-gatal mungkin terjadi saat mengonsumsi tiklopidin, tetapi jarang parah. Dalam uji klinis tiklopidin, ruam terdeteksi pada 5% pasien. Ruam biasanya terjadi dalam 3 bulan pertama pengobatan. Dalam beberapa kasus, tiklopidin dapat diresepkan lagi setelah penghentian obat yang cukup untuk menghilangkan ruam - efek samping ini mungkin tidak terjadi lagi.

Seperti aspirin, tiklopidin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit tukak lambung atau gastritis pada fase akut. Namun, karena, tidak seperti aspirin, tiklopidin tidak mengiritasi mukosa gastrointestinal, maka tiklopidin harus lebih dipilih daripada aspirin pada kategori pasien ini. Tiklopidin juga harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan peningkatan perdarahan. Keamanan kombinasi obat dengan aspirin, warfarin, dan trombolitik belum diteliti.

Karena tiklopidin dimetabolisme di hati, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkannya kepada pasien dengan penyakit hati. Obat ini dikontraindikasikan pada gagal hati.

Klopidogrel

Obat yang secara kimia terkait dengan tiklopidin ini memiliki mekanisme kerja yang serupa. Studi menunjukkan efektivitasnya sebagai sarana pencegahan sekunder episode iskemik. Ketika membandingkan hasil studi pada pasien stroke, infark miokard, dan penyakit pembuluh darah perifer, ditunjukkan bahwa pada kelompok yang mengonsumsi klopidogrel, stroke, infark miokard, atau kematian yang terkait dengan penyakit pembuluh darah tercatat pada 9,78% pasien, sedangkan pada kelompok yang mengonsumsi aspirin, episode serupa terjadi pada 10,64% pasien. Tidak seperti tiklopidin, klopidogrel tidak menyebabkan perubahan darah. Saat ini, penggunaan obat untuk pencegahan sekunder stroke telah disetujui oleh FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipiridamol

Uji coba ESPS2 menunjukkan bahwa dipiridamol 200 mg dua kali sehari (sebagai tablet lepas lambat) sama efektifnya dengan aspirin (25 mg dua kali sehari) dalam mencegah stroke, infark miokard, dan kematian vaskular pada pasien dengan TIA atau stroke ringan. Dibandingkan dengan plasebo, pengurangan risiko relatif untuk stroke atau kematian adalah 13% untuk aspirin dan 15% untuk dipiridamol. Kombinasi dipiridamol (sebagai tablet lepas lambat) dan aspirin juga terbukti lebih efektif dalam mengurangi risiko stroke berulang (37%) dibandingkan plasebo dan aspirin saja (22%). Bentuk sediaan yang mengandung 200 mg dipiridamol (lepas lambat) dan 25 mg aspirin saat ini telah disetujui FDA untuk digunakan dalam pencegahan stroke sekunder.

[ 17 ], [ 18 ]

Obat Heparin

Heparin merupakan kelompok molekul alami yang ditemukan dalam sel mast. Obat ini biasanya diperoleh dari jaringan paru-paru atau gastrointestinal sapi. Heparin merupakan glikosaminoglikan. Berat molekul rata-ratanya sekitar 12.000. Karena heparin diberikan secara intravena dan karenanya memiliki onset kerja yang cepat, heparin digunakan ketika efek antikoagulan yang cepat dibutuhkan, seperti untuk pencegahan sekunder stroke secara langsung. Heparin digunakan pada pasien dengan risiko stroke tertinggi di bawah pemantauan laboratorium. Warfarin, antikoagulan oral, digunakan untuk pengobatan jangka panjang.

Sementara agen antiplatelet menghambat agregasi platelet dan memperlambat pembentukan dan pertumbuhan trombus, heparin dan warfarin secara langsung menghambat pembekuan darah. Bila diberikan dalam dosis yang cukup, heparin dapat sepenuhnya menghambat proses pembekuan darah.

Heparin bertindak sebagai katalis, mempercepat reaksi antitrombin III yang menetralkan trombin, enzim yang membantu mengubah fibrinogen menjadi fibrin. Karena fibrin merupakan protein pembentuk bekuan utama dalam plasma, menghalangi produksinya akan mencegah pembentukan trombus. Pada dosis yang lebih rendah, heparin mencegah konversi faktor X menjadi protrombin dan kemudian menjadi trombin.

Meskipun tidak ada bukti klinis langsung yang mendukung kemanjuran heparin pada fase akut stroke, penggunaannya didukung oleh data yang menunjukkan kemanjuran terapi warfarin, karena kedua obat menghambat koagulasi, meskipun melalui mekanisme yang berbeda. Karena efek antikoagulan warfarin lambat terwujud, heparin digunakan dalam situasi darurat ketika efek cepat dibutuhkan (misalnya, ketika ada risiko stroke embolik berulang dalam beberapa hari pertama setelah kecelakaan serebrovaskular). Heparin adalah antikoagulan kerja cepat yang digunakan sampai efek terapi penuh warfarin terwujud.

Karena heparin dosis rendah hanya mencegah aktivasi trombin, heparin mungkin paling berguna dalam mencegah pembentukan trombus dan dapat dianalogikan dengan agen antiplatelet dalam mencegah agregasi platelet (Internastional Stroke Trial, 1996). Heparin dosis tinggi menonaktifkan trombin dan karenanya lebih berguna dalam kasus di mana aktivasi trombin telah terjadi dan tujuan pengobatan adalah untuk mencegah pertumbuhan trombus. Jadi, dari sudut pandang teoritis, tujuan utama heparin adalah untuk mencegah perkembangan oklusi total arteri yang mengalami trombosis sebagian atau untuk mencegah penyebaran trombus dari satu arteri ke arteri lainnya.

Karena heparin seharusnya sangat berguna dalam situasi di mana pembentukan trombus terjadi, heparin biasanya digunakan pada pasien dengan iskemia serebral dengan gejala progresif atau berkedip-kedip, ketika hanya sebagian dari cekungan arteri yang terkena yang terlibat. Dengan demikian, heparin diindikasikan jika gejala iskemia serebral, yang bersifat sementara, terus-menerus kambuh atau meningkat ("TIA crescendo") atau, setelah menjadi persisten, cenderung berkembang (stroke sedang berlangsung). Jika gejala iskemia telah stabil dan stroke dianggap lengkap, heparin tidak digunakan. Karena sulit untuk memprediksi bagaimana episode vaskular tertentu akan berkembang di masa mendatang, masuk akal untuk meresepkan heparin pada fase akut stroke iskemik. Setelah timbulnya gejala, gejala sering meningkat, dan stroke, yang tampaknya telah berakhir, mungkin sebenarnya berkembang. Mungkin sudah terlambat untuk memulai pengobatan yang ditujukan untuk mencegah penyebaran stroke setelah perluasan tiba-tiba zona iskemik karena keterlibatan bagian tambahan dari dasar vaskular.

Penggunaan heparin molekul rendah memperluas pilihan terapi secara signifikan. Uji coba fraksi heparin molekul rendah pada pasien dengan trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah menunjukkan bahwa dalam kondisi ini, heparin merupakan pengobatan yang lebih efektif dan nyaman daripada sediaan heparin standar.

Dalam uji klinis acak skala kecil, heparin dengan berat molekul rendah diberikan kepada pasien stroke. Hasil penelitian menunjukkan bahwa heparin dapat memperbaiki hasil neurologis dalam waktu 6 bulan (dibandingkan dengan plasebo) dengan risiko komplikasi perdarahan yang rendah. Pengobatan dimulai dalam waktu 48 jam sejak timbulnya gejala dan dilanjutkan selama 10 hari, setelah itu aspirin diberikan (meskipun aspirin biasanya tidak ditunda hingga hari ke-10–12). Karena terapi aspirin dini diakui efektif, penting untuk membandingkan kemanjuran heparin dengan berat molekul rendah dengan aspirin dalam situasi ini.

Efek samping heparin hanya terkait dengan aksi antikoagulannya. Efek samping utamanya adalah perdarahan, yang tingkat keparahannya dapat bervariasi dari memar ringan hingga perdarahan hebat. Yang perlu diperhatikan secara khusus adalah kemampuan heparin untuk menyebabkan perdarahan intrakranial dan mempercepat transformasi hemoragik dari infark. Hal ini memerlukan kehati-hatian saat memberikan terapi antikoagulan kepada pasien dengan stroke kardioembolik. Risiko transformasi hemoragik paling tinggi dalam 3 hari pertama setelah infark. Dalam hal ini, dianjurkan untuk menunda pemberian antikoagulan pada pasien dengan stroke kardioembolik mayor. Tidak ada kriteria yang diterima secara umum untuk tingkat keparahan stroke, tetapi secara umum diterima bahwa setiap infark yang melibatkan lebih dari sepertiga hemisfer serebral harus dimasukkan dalam kategori ini.

Perhatian khusus diperlukan saat meresepkan heparin kepada pasien dengan risiko tinggi komplikasi hemoragik. Kategori ini mencakup pasien pascaoperasi, pasien dengan penyakit gastrointestinal, seperti penyakit tukak lambung, divertikulitis, atau kolitis. Kurangnya informasi yang dapat diandalkan tentang kemanjuran terapi heparin pada pasien stroke membuat sulit untuk menilai rasio risiko-manfaat heparin. Disarankan agar agen antiplatelet atau warfarin dosis rendah dapat digunakan sebagai pengganti heparin jika risiko perdarahan signifikan.

Heparin juga dapat menyebabkan trombositopenia akut reversibel dengan memengaruhi trombosit secara langsung atau dengan merangsang produksi antibodi yang mendorong agregasi trombosit yang bergantung pada heparin. Karena trombositopenia mungkin ringan, bahkan dengan terapi jangka panjang, terapi heparin harus dihentikan hanya jika jumlah trombosit turun secara signifikan (di bawah 100.000/mm3 ⁾. Meskipun reaksi alergi mungkin terjadi, namun jarang terjadi.

Obat perangsang nafsu makan

Beberapa faktor pembekuan darah mengalami karboksilasi selama aktivasi, yaitu reaksi enzimatik yang melibatkan vitamin K. Dengan mengganggu metabolisme vitamin K, warfarin mengurangi produksi faktor-faktor ini dan, oleh karena itu, menghambat pembentukan trombus.

Penting untuk dicatat bahwa warfarin tidak secara langsung memengaruhi proses pembekuan darah dan tidak menonaktifkan faktor pembekuan yang sudah berfungsi, sehingga timbulnya aksinya bergantung pada waktu yang dibutuhkan faktor yang diaktifkan untuk dimetabolisme. Biasanya diperlukan beberapa hari penggunaan rutin untuk mencapai efek warfarin yang maksimal. Mengonsumsi dosis yang lebih tinggi dalam beberapa hari pertama pengobatan tidak mempercepat timbulnya efek, tetapi dapat mempersulit tercapainya dosis yang stabil.

Kemampuan warfarin untuk mengurangi risiko stroke kardioembolik sudah terbukti. Kemanjurannya telah dibuktikan selama bertahun-tahun pada pasien dengan penyakit katup jantung dan katup buatan, yang memiliki risiko stroke tertinggi. Sampai saat ini, fibrilasi atrium yang tidak terkait dengan penyakit katup jantung tidak dianggap sebagai indikasi untuk warfarin. Namun, beberapa uji klinis baru-baru ini menunjukkan bahwa dalam kategori pasien ini, warfarin mengurangi risiko stroke hingga 68% tanpa meningkatkan kemungkinan komplikasi hemoragik mayor. Dua dari penelitian ini membandingkan warfarin dengan aspirin. Dalam satu penelitian, aspirin dengan dosis 75 mg/hari tidak memiliki efek menguntungkan yang signifikan, sementara pada penelitian lainnya, aspirin dengan dosis 325 mg/hari mengurangi risiko stroke dalam kategori pasien ini, dengan efek yang sangat menonjol pada pasien dengan hipertensi arteri.

Warfarin telah terbukti lebih efektif daripada aspirin, dan risiko komplikasi hemoragik akibat penggunaannya tidak setinggi yang diyakini secara umum. Dengan demikian, warfarin dapat dianggap sebagai obat pilihan pada pasien yang patuh dengan fibrilasi atrium. Pengecualiannya adalah individu yang lebih muda yang tidak memiliki faktor risiko stroke lainnya (misalnya, hipertensi, diabetes, merokok, penyakit jantung). Risiko stroke pada pasien dengan fibrilasi atrium terisolasi ini tidak terlalu tinggi untuk membenarkan penggunaan warfarin.

Warfarin jarang menimbulkan efek samping signifikan yang tidak terkait dengan aksi antikoagulannya. Seperti halnya heparin, pendarahan, mulai dari memar ringan hingga episode pendarahan hebat, merupakan efek samping utama warfarin.

Keamanan penggunaan warfarin jangka panjang telah dikonfirmasi dalam banyak penelitian di berbagai indikasi. Komplikasi hemoragik biasanya dikaitkan dengan peningkatan kadar antikoagulan dalam plasma, yang memerlukan pemantauan kondisi pasien secara teratur. Namun, komplikasi hemoragik dapat terjadi bahkan dengan konsentrasi terapeutik obat dalam darah - jika terjadi tukak lambung atau cedera.

Warfarin dapat menyebabkan nekrosis, tetapi komplikasi ini jarang terjadi. Sebagian besar kasus terjadi pada wanita dan terjadi pada awal pengobatan, meskipun tidak selalu setelah dosis pertama. Nekrosis melibatkan kulit dan jaringan subkutan di area yang paling banyak mengandung lemak subkutan - perut, dada, bokong, dan paha.

Jarang terjadi reaksi alergi dan dermatitis selama pengobatan dengan warfarin. Sejumlah gangguan gastrointestinal (mual, muntah, diare) juga telah dilaporkan.

Perawatan Stroke Lainnya

Perawatan bedah stroke

Uji Coba Endarterektomi Karotis Simptomatik Amerika Utara (NASCET) menunjukkan kemanjuran endarterektomi pada pasien dengan stenosis karotis lebih dari 70% pada sisi yang terkena. Yang penting, penelitian ini tidak membedakan antara lesi pembuluh darah besar dan kecil, atau antara stroke dan TIA. Penelitian ini menunjukkan bahwa kelompok ini memiliki risiko tinggi stroke berulang, terutama dalam beberapa minggu pertama setelah episode iskemik. Hal ini mendukung gagasan bahwa manfaat maksimal endarterektomi tercapai jika operasi dilakukan sesegera mungkin - dalam beberapa hari setelah episode iskemik pertama.