Stenosis arteri ginjal - Penyebab dan patogenesis

Penyebab stenosis arteri ginjal

Penyebab stenosis arteri renalis dijelaskan oleh konsep faktor risiko, yang secara umum diterima untuk varian klinis aterosklerosis lainnya. Secara umum diterima bahwa stenosis arteri renalis aterosklerotik terbentuk oleh kombinasi beberapa faktor risiko kardiovaskular dan tingkat keparahannya - "agresivitas".

Usia lanjut dianggap sebagai faktor risiko utama yang tidak dapat diubah untuk stenosis aterosklerosis arteri ginjal, di mana kemungkinan terjadinya stenosis lesi aterosklerosis pada cabang viseral aorta, termasuk arteri ginjal, meningkat berkali-kali lipat.

Stenosis arteri ginjal aterosklerotik agak lebih umum terjadi pada pria, tetapi perbedaannya dengan wanita tidak cukup jelas untuk mempertimbangkan jenis kelamin pria sebagai faktor risiko independen untuk stenosis arteri ginjal aterosklerotik.

Gangguan metabolisme lipoprotein merupakan hal yang umum terjadi pada sebagian besar pasien dengan hipertensi renovaskular aterosklerotik. Bersamaan dengan hiperkolesterolemia, peningkatan kadar LDL dan penurunan HDL, hipertrigliseridemia merupakan hal yang umum terjadi, yang sering meningkat seiring memburuknya fungsi filtrasi ginjal.

Hipertensi arteri esensial sering kali mendahului stenosis aterosklerotik pada arteri ginjal; saat hipertensi memperoleh signifikansi hemodinamik, peningkatan lebih lanjut pada tekanan arteri hampir selalu diamati. Hubungan yang sangat jelas telah ditetapkan antara penyakit ginjal iskemik dan peningkatan tekanan arteri sistolik.

Diabetes melitus tipe 2 merupakan salah satu faktor risiko utama terjadinya stenosis arteri ginjal aterosklerotik, yang sering kali berkembang sebelum kerusakan ginjal akibat diabetes.

Seperti jenis lesi aterosklerotik lain pada pembuluh darah besar (misalnya, sindrom klaudikasio intermiten), pembentukan stenosis aterosklerotik pada arteri ginjal juga dikaitkan dengan merokok.

Hubungan antara stenosis aterosklerotik arteri ginjal dan obesitas masih sedikit dipelajari; namun, pentingnya obesitas, terutama obesitas perut, sebagai faktor risiko stenosis aterosklerotik arteri ginjal praktis tidak diragukan lagi.

Di antara faktor risiko hipertensi renovaskular aterosklerotik, hiperhomosisteinemia merupakan faktor yang sangat penting, yang terjadi pada pasien ini secara signifikan lebih sering daripada pada individu dengan arteri ginjal yang utuh. Jelas bahwa peningkatan kadar homosistein plasma terutama terlihat dengan penurunan SCF yang signifikan.

Stenosis arteri renalis aterosklerotik pada kerabat dekat biasanya tidak terdeteksi, meskipun beberapa kemungkinan penentu genetik penyakit ini telah diidentifikasi. Stenosis arteri renalis aterosklerotik dikaitkan dengan frekuensi pembawa alel D gen ACE yang jauh lebih tinggi, termasuk varian homozigot (genotipe DD). Predisposisi hipertensi renovaskular aterosklerotik mungkin juga disebabkan oleh pembawa Asp pada lokus 298 gen NO-sintase endotel.

Perbedaan mendasar antara stenosis aterosklerotik arteri ginjal dan bentuk klinis lainnya adalah bahwa seiring dengan perkembangan gagal ginjal, bersama dengan faktor risiko kardiovaskular populasi umum, pasien-pasien ini mengembangkan apa yang disebut faktor risiko uremik (anemia, gangguan metabolisme fosfor-kalsium), yang berkontribusi terhadap remodeling maladaptif lebih lanjut pada sistem kardiovaskular, termasuk pertumbuhan lesi aterosklerotik arteri ginjal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Faktor risiko stenosis arteri ginjal

Kelompok	Pilihan
Tidak dapat dimodifikasi	Usia lanjut Pembawaan alel D gen ACE dan Asp di lokus gen ke-298 dari endotel NO sintase 1 Gangguan metabolisme lipoprotein (hiperkolesterolemia, peningkatan kadar LDL, penurunan kadar HDL, hipertrigliseridemia) Hipertensi esensial (terutama peningkatan tekanan darah sistolik) Diabetes melitus tipe 2
Dapat dimodifikasi	Merokok Obesitas perut Kegemukan Hiperhomosisteinemia 2 Faktor "uremik" (gangguan metabolisme fosfor-kalsium, anemia)

• ¹ Hubungannya belum ditetapkan secara pasti, dan signifikansi klinisnya saat ini masih kontroversial karena tidak tersedianya tes skrining.
• ² Dapat dianggap dalam kelompok faktor yang berhubungan dengan gagal ginjal (“uremik”).

Patogenesis stenosis arteri ginjal

Perkembangan dan progresi stenosis aterosklerotik arteri ginjal ditentukan oleh peningkatan hipoperfusi global jaringan ginjal. Intensifikasi sintesis renin (hiperreninemia terutama terlihat ketika diukur dalam vena ginjal, arteri yang paling menyempit) dilengkapi dengan aktivasi kumpulan angiotensin II ginjal lokal. Yang terakhir, mempertahankan tonus arteriol aferen dan eferen glomerulus, untuk waktu tertentu membantu mempertahankan SCF dan suplai darah yang memadai ke struktur tubulointerstitium ginjal, termasuk tubulus proksimal dan distal. Hiperaktivasi RAAS menyebabkan pembentukan atau peningkatan hipertensi arteri sistemik.

Stenosis arteri ginjal dianggap signifikan secara hemodinamik jika mengurangi lumennya hingga 50% atau lebih. Pada saat yang sama, faktor-faktor yang memperburuk hipoperfusi jaringan ginjal karena penurunan volume darah yang bersirkulasi, pelebaran arteriol aferen dan eferen glomerulus, dan emboli pembuluh intrarenal dapat berkontribusi pada penurunan SCF yang signifikan, terutama iskemia tubulus dengan perkembangan disfungsi mereka (manifestasi yang paling mengancam adalah hiperkalemia) dan dengan penyempitan arteri ginjal yang kurang signifikan (Tabel 20-2). Dalam hal ini, kita dapat berbicara tentang relativitas signifikansi hemodinamik stenosis. Peran utama dalam memprovokasi pertumbuhan gagal ginjal pada stenosis aterosklerotik arteri ginjal dimainkan oleh obat-obatan, terutama penghambat ACE dan penghambat reseptor angiotensin II.

Varian khusus dari patogenesis penurunan fungsi ginjal yang cepat merupakan ciri khas emboli kolesterol arteri intrarenal. Sumber emboli adalah inti lipid dari plak aterosklerotik yang terlokalisasi di aorta abdominal atau, yang lebih jarang, langsung di arteri ginjal. Pelepasan detritus kolesterol dengan masuknya ke dalam aliran darah dan penyumbatan berikutnya oleh partikel individu arteri intrarenal kecil dan arteriol terjadi ketika integritas lapisan fibrosa plak aterosklerotik terganggu selama kateterisasi aorta dan cabang-cabangnya yang besar, serta ketika plak tersebut didestabilisasi (terutama trombus superfisial) oleh antikoagulan dalam dosis besar yang tidak memadai. Emboli kolesterol arteri intrarenal juga dapat dipicu oleh trauma (terutama jatuh dan pukulan ke perut). Kolesterol yang bersentuhan langsung dengan jaringan ginjal menyebabkan aktivasi fraksi C5a dari komplemen, yang menarik eosinofil. Selanjutnya, nefritis tubulointerstitial eosinofilik berkembang, disertai dengan penurunan lebih lanjut pada fungsi konsentrasi dan filtrasi ginjal, oligo- dan anuria, dan respons inflamasi sistemik (demam, LED yang dipercepat, peningkatan konsentrasi serum protein C-reaktif, hiperfibrinogenemia). Hipokomplementemia dapat mencerminkan konsumsi komplemen di lokasi inflamasi jaringan ginjal.

Faktor penyebab peningkatan gagal ginjal pada stenosis aterosklerosis arteri ginjal

Faktor	Contoh	Mekanisme aksi
Obat-obatan Persiapan	Penghambat ACE dan penghambat reseptor angiotensin II	Dilatasi arteriol aferen dan eferen glomerulus dengan penurunan tekanan intraglomerulus dan SCF Memburuknya hipoperfusi dan iskemia tubulus ginjal
	Obat antiinflamasi nonsteroid	Penghambatan sintesis prostaglandin intrarenal Memburuknya hipoperfusi dan iskemia tubulus ginjal
	Agen radiokontras	Provokasi peningkatan disfungsi endotel glomerulus Memburuknya hipoperfusi dan iskemia tubulus ginjal akibat depresi sintesis prostaglandin ginjal Induksi peradangan tubulointerstitial
Hipovolemia	Diuretik	Penurunan volume darah yang bersirkulasi dengan peningkatan viskositas Hiponatremia Peningkatan hipoperfusi global jaringan ginjal, terutama struktur tubulointerstitium ginjal
	Sindrom Malnutrisi 2	Hipovolemia akibat asupan cairan yang tidak mencukupi Gangguan homeostasis elektrolit (termasuk hiponatremia) Memburuknya hipoperfusi jaringan ginjal global
Trombosis dan emboli arteri ginjal	Trombosis arteri ginjal utama	Memburuknya hipoperfusi jaringan ginjal global
	Tromboemboli arteri intrarenal	Penurunan lebih lanjut aliran darah intrarenal Peningkatan fibrogenesis ginjal (termasuk dalam proses pembentukan trombus)
	Emboli arteri intrarenal dan arteriol oleh kristal kolesterol	Penurunan lebih lanjut aliran darah intrarenal Induksi migrasi dan aktivasi eosinofil dengan perkembangan nefritis tubulointerstitial akut

• ¹ Dalam dosis yang tidak sesuai.
• ² Mungkin terjadi pada orang lanjut usia dengan demensia vaskular, terutama mereka yang tinggal sendiri.

Angiotensin II dan faktor-faktor lain yang diaktifkan oleh hipoksia: TGF-beta, faktor-faktor yang diinduksi hipoksia tipe 1 dan 2, secara langsung memodulasi proses fibrogenesis ginjal, yang juga diperburuk oleh vasokonstriktor kuat (endotel-1), yang hiperaktivitasnya dilengkapi dengan penekanan sistem vasodilator endogen (sintase NO endotel, prostaglandin ginjal) yang diamati dalam kondisi hipoperfusi kronis. Banyak mediator (angiotensin II, TGF-beta) juga menyebabkan aktivasi faktor kunci dalam ekspresi kemokin profibrogenik (faktor nuklir kappa B). Konsekuensinya adalah intensifikasi proses nefrosklerosis, yang diwujudkan dengan partisipasi kemokin yang bergantung pada faktor nuklir kappa B, termasuk protein kemotaktik monosit tipe 1. Dengan hipoperfusi ginjal yang persisten, ekspresinya terutama ditingkatkan oleh sel-sel epitel tubulus distal, tetapi kemudian dengan cepat menjadi difus. Intensitas fibrogenesis maksimal pada tubulointerstitium ginjal yang paling sedikit mendapat suplai darah dan paling sensitif terhadap iskemia.

Banyak faktor yang menyebabkan remodeling vaskular (LDL dan VLDL, terutama yang mengalami peroksidasi, trigliserida, kelebihan insulin dan glukosa, produk akhir glikasi lanjut, homosistein, tekanan arteri sistemik tinggi yang ditransmisikan ke kapiler glomerulus) juga berperan dalam pembentukan nefrosklerosis pada stenosis arteri ginjal aterosklerotik; target utama banyak di antaranya adalah sel endotel glomerulus. Bersamaan dengan ini, mereka berkontribusi pada remodeling maladaptif lebih lanjut pada dinding pembuluh darah dan miokardium, yang menentukan risiko komplikasi kardiovaskular yang sangat tinggi yang khas bagi pasien dengan penyakit ginjal iskemik.

Morfologi stenosis arteri ginjal

Pada hipertensi renovaskular aterosklerotik, ginjal mengecil ("berkerut"), permukaannya sering tidak rata. Penipisan korteks yang tajam merupakan ciri khasnya.

Pemeriksaan histologis jaringan ginjal menunjukkan tanda-tanda nefrosklerosis umum, yang paling menonjol di tubulointerstitium, yang terkadang menyebabkan terbentuknya gambaran aneh glomerulus "atubular" (atrofi tajam dan sklerosis tubulus dengan glomerulus yang relatif utuh). Hialinosis arteriol intrarenal merupakan karakteristik; trombus, termasuk yang terorganisasi, mungkin ada di lumennya.

Pada emboli kolesterol arteriol intrarenal, infiltrat sel inflamasi yang luas ditemukan di tubulointerstitium ginjal. Saat menggunakan pewarna konvensional (termasuk hematoksilin-eosin), kolesterol larut dan rongga terbentuk di lokasi emboli. Penggunaan pewarna yang memiliki afinitas terhadap kolesterol (misalnya, Sudan III) memungkinkan konfirmasi emboli kolesterol arteri dan arteriol intrarenal.

Otopsi pasien yang meninggal karena penyakit ginjal iskemik selalu menunjukkan lesi aterosklerotik yang parah dan meluas pada aorta dan cabang-cabangnya, terkadang oklusif. Trombus ditemukan pada permukaan banyak plak aterosklerotik. Hipertrofi ventrikel kiri yang jelas merupakan ciri khas, begitu pula dengan perluasan rongganya. Aterosklerosis aterosklerotik difus sering ditemukan pada mereka yang pernah mengalami infark miokard akut - fokus nekrosis besar di jantung, serta fokus "vaskular" di otak, atrofi materi putihnya.