Beta thalassaemia

Beta-thalassemia merupakan kelompok penyakit heterogen yang ditandai dengan penurunan atau tidak adanya sintesis rantai beta-globin. Bergantung pada tingkat keparahan kondisinya, ada 3 bentuk beta-thalassemia: mayor, intermediet, dan minor. Tingkat keparahan manifestasi klinis berbanding lurus dengan tingkat ketidakseimbangan rantai globin. Bergantung pada tingkat penurunan sintesis rantai beta-globin, ada:

• beta ⁰ -thalassemia (beta ⁰ -thal), di mana sintesis rantai beta-globin sama sekali tidak ada;
• beta ⁺ -thalassemia (beta ⁺ -thal), di mana sintesis rantai beta-globin dipertahankan.

Talasemia beta merupakan bentuk talasemia yang paling umum dan disebabkan oleh menurunnya produksi rantai beta.

Gen tersebut umum di antara kelompok etnis yang tinggal di cekungan Mediterania, terutama Italia, Yunani, dan pulau-pulau Mediterania, serta Turki, India, dan Asia Tenggara. Antara 3% dan 8% orang Amerika keturunan Italia atau Yunani dan 0,5% orang Amerika keturunan Negroid membawa gen beta-thalassemia. Kasus penyakit yang sporadis terjadi di semua wilayah di dunia; kasus tersebut merupakan mutasi spontan atau berasal dari daerah dengan frekuensi gen beta-thalassemia yang tinggi. Thalassemia endemik di beberapa daerah di Azerbaijan dan Georgia. Seperti gen sel sabit, gen thalassemia dikaitkan dengan peningkatan resistensi terhadap malaria, yang dapat menjelaskan distribusi geografis penyakit tersebut.

Penyebab Thalasemia Beta

Talasemia beta disebabkan oleh sejumlah mutasi pada lokus globin beta pada kromosom 11 yang mengganggu sintesis rantai globin beta. Lebih dari 100 mutasi telah dijelaskan, yang menyebabkan blokade berbagai tahap ekspresi gen, termasuk transkripsi, pemrosesan mRNA, dan translasi. Mutasi promotor yang membatasi transkripsi mRNA dan mutasi yang mengganggu penyambungan mRNA biasanya mengurangi sintesis rantai beta (talasemia beta ⁺ ), sementara mutasi nonsense di daerah pengodean yang menyebabkan penghentian prematur sintesis rantai globin beta menyebabkan ketidakhadirannya sama sekali (talasemia beta ⁰ ).

Patogenesis talasemia beta

Patogenesis beta-thalassemia dikaitkan dengan ketidakmampuan untuk mensintesis hemoglobin normal dalam jumlah yang cukup dan keberadaan tetramer rantai-α yang relatif tidak larut yang terbentuk karena jumlah rantai beta yang tidak mencukupi. Anemia mikrositer hipokromik terjadi sebagai akibat dari sintesis hemoglobin yang tidak memadai, dan akumulasi rantai α-globin yang tidak seimbang mengakibatkan pembentukan tetramer α4 yang mengendap pada eritrosit yang sedang berkembang dan matang. Sel-sel sistem retikuloendotelial menghilangkan presipitat hemoglobin intraseluler dari eritrosit, yang merusak eritrosit, memperpendek umurnya, dan menghancurkan eritrosit dalam sumsum tulang, dan retikulosit dan eritrosit darah tepi dalam limpa, mengembangkan hemolisis. Pada beta ^{0 -galassemia, ada akumulasi hemoglobin janin yang berlebihan (HbF, OC}₂ Y ₂ ) dalam eritrosit. Beberapa pasien juga memiliki peningkatan kandungan HbA ₂ (a ₂ 5 ₂ ). HbF memiliki afinitas yang meningkat terhadap oksigen, yang mengakibatkan peningkatan hipoksia jaringan, dan gangguan pertumbuhan dan perkembangan anak. Hemolisis menyebabkan hiperplasia eritroid yang nyata dan perluasan volume zona hematopoiesis yang signifikan, yang pada gilirannya menyebabkan kelainan rangka. Eritropoiesis yang tidak efektif (penghancuran eritrosit dalam sumsum tulang) menyebabkan peningkatan penyerapan zat besi, sehingga pasien talasemia yang belum menerima transfusi darah pun dapat mengalami kelebihan zat besi patologis.

Talasemia beta minor

Penyakit ini terjadi akibat mutasi beta-thalassemia tunggal pada satu kromosom dari pasangan 11. Pada pasien heterozigot, penyakit ini biasanya asimtomatik, kadar hemoglobin sesuai dengan batas bawah normal atau sedikit berkurang. Indeks MCV dan MCH berkurang ke tingkat khas 60-70 fl (normal - 85-92 fl) dan 20-25 pg (normal - 27-32 pg).

Karakteristik hematologi juga meliputi:

• mikrositosis;
• hipokromia;
• anisopoikilositosis dengan bentuk target dan tusukan basofilik pada eritrosit darah tepi;
• sedikit perluasan garis eritroid dalam sumsum tulang.

Pembesaran limpa jarang terjadi dan biasanya ringan.

Hemogram menunjukkan anemia hiperregeneratif hipokromik dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Pada kasus yang umum, kadar hemoglobin kurang dari 50 g/l sebelum koreksi anemia dengan transfusi darah. Pada pasien dengan talasemia intermedia, kadar hemoglobin dipertahankan pada 60-80 g/l tanpa transfusi darah. Apusan darah menunjukkan pipokromia eritrosit, mikrositosis, dan banyak poikilosit terfragmentasi berbentuk aneh dan sel target. Sejumlah besar normosit (sel berinti) ditemukan dalam darah tepi, terutama setelah splenektomi.

Secara biokimia, hiperbilirubinemia tidak langsung terdeteksi; kadar zat besi serum yang meningkat dikombinasikan dengan penurunan kapasitas pengikatan zat besi dalam serum. Kadar dehidrogenase laktat meningkat, yang mencerminkan eritropoiesis yang tidak efektif.

Ciri biokimia yang khas adalah peningkatan kadar hemoglobin janin dalam eritrosit. Kadarnya melebihi 70% selama tahun-tahun pertama kehidupan, tetapi seiring pertumbuhan anak, kadarnya mulai menurun. Kadar hemoglobin A ₂ sekitar 3%, tetapi rasio HbA ₂ terhadap HbA meningkat secara signifikan. Pada pasien dengan talasemia minor, kadar HbF meningkat menjadi 2 - 6%, kadar HbA ₂ meningkat menjadi 3,4-7%, yang memiliki nilai diagnostik; beberapa pasien memiliki kadar HbA ₂ normal dan kadar HbF dalam kisaran 15-20% (yang disebut varian beta-talasemia dengan kadar hemoglobin janin yang tinggi).

Talasemia mayor (anemia Cooley) adalah bentuk homozigot dari alel beta (J-thalassemia, terjadi sebagai anemia hemolitik progresif yang parah. Manifestasi talasemia mayor biasanya dimulai pada paruh kedua tahun pertama kehidupan. Pasien mengalami pucat kulit yang nyata, penyakit kuning, anemia berat (hemoglobin - 60-20 g / l, eritrosit - hingga 2 x 10 ¹² / l). Keterbelakangan pertumbuhan dan perubahan pada sistem rangka, terutama pada tulang tengkorak, merupakan ciri khasnya. Pasien mengalami deformasi tengkorak, yang mengarah pada pembentukan "wajah pasien dengan anemia Cooley" - tengkorak menara, peningkatan rahang atas, keterpencilan rongga mata dan potongan mata Mongoloid, penonjolan gigi seri dan gigi taring dengan gangguan gigitan. Secara radiografis, tengkorak di daerah sinus kranial memiliki penampilan "rambut di ujung" yang khas - "tengkorak berbulu" atau Gejala "landak", yang disebut periostosis jarum. Pada tulang tubular panjang, rongga sumsum tulang melebar, lapisan kortikal menipis, fraktur patologis sering terjadi.

Tanda-tanda awal talasemia mayor adalah pembesaran limpa dan hati yang signifikan, yang terjadi akibat hematopoiesis ekstrameduler dan hemosiderosis. Dengan perkembangan hipersplenisme dengan latar belakang leukopenia dan trombositopenia, komplikasi infeksi sering terjadi, dan sindrom hemoragik sekunder berkembang.

Anak-anak yang lebih besar mengalami keterbelakangan pertumbuhan dan jarang mencapai pubertas karena gangguan endokrin.

Komplikasi serius dari penyakit ini adalah hemosiderosis. Hemosiderosis dan penyakit kuning dengan latar belakang pucat menyebabkan warna kulit menjadi coklat kehijauan. Hemosiderosis hati berakhir dengan fibrosis, yang jika dikombinasikan dengan infeksi interkuren menyebabkan sirosis. Fibrosis pankreas diperumit oleh diabetes melitus. Hemosiderosis miokardium menyebabkan perkembangan gagal jantung; kondisi seperti perikarditis dan gagal jantung kronis kongestif sering kali menyebabkan kondisi terminal.

Pada pasien yang tidak diobati atau pada pasien yang hanya menerima transfusi selama periode eksaserbasi anemia dan hemolisis dan tidak cukup sering, terjadi hipertrofi jaringan eritropoietik, yang terlokalisasi baik di sumsum tulang maupun di luarnya. Peningkatan jumlah sel germinal eritroid di sumsum tulang bukanlah hiperplasia germinal yang sebenarnya, tetapi akibat akumulasi elemen eritroid yang rusak. Peningkatan jumlah mereka terjadi karena dominasi sel-sel berinti yang signifikan dari germinal merah, dan bukan karena pematangan dan diferensiasinya. Ada akumulasi bentuk-bentuk yang tidak mampu berdiferensiasi, yang dihancurkan di sumsum tulang, yaitu, eritropoiesis yang tidak efektif diamati secara signifikan. Secara lebih luas, eritropoiesis yang tidak efektif dipahami tidak hanya sebagai proses lisis intrameduler sel-sel eritroid berinti, tetapi juga pelepasan eritrosit yang rusak secara fungsional ke dalam darah perifer, anemia, dan tidak adanya retikulositosis.

Kematian pasien yang bergantung pada transfusi darah terus-menerus biasanya terjadi pada dekade kedua kehidupan; hanya sedikit dari mereka yang bertahan hidup hingga dekade ketiga. Berdasarkan tingkat kelangsungan hidup, ada tiga tingkat keparahan talasemia beta homozigot: parah, berkembang sejak bulan-bulan pertama kehidupan anak dan dengan cepat berakhir dengan kematiannya; kronis, bentuk penyakit yang paling umum, di mana anak-anak bertahan hidup hingga 5-8 tahun; ringan, di mana pasien bertahan hidup hingga dewasa.

Talasemia intermedia (kombinasi mutasi beta ⁰ dan beta ^{+ ).}

Istilah ini merujuk pada pasien yang manifestasi klinis penyakitnya menempati posisi antara bentuk mayor dan minor dalam hal tingkat keparahan; pasien biasanya mewarisi dua mutasi beta-thalassemia: satu lemah dan satu parah. Penyakit kuning dan splenomegali sedang diamati secara klinis; kadar hemoglobin adalah 70-80 g/l. Tidak adanya anemia berat memungkinkan seseorang untuk menghindari transfusi darah terus-menerus, tetapi terapi transfusi pada mereka dapat membantu mencegah cacat kosmetik dan anomali tulang yang terlihat. Bahkan tanpa transfusi rutin, sejumlah besar zat besi tertahan di dalam tubuh pasien ini, yang dapat menyebabkan hemosiderosis. Splenektomi sering diindikasikan.

Pasien membentuk kelompok heterogen: beberapa memiliki bentuk penyakit homozigot, yang lain adalah pembawa heterozigot gen talasemia dalam kombinasi dengan gen untuk varian talasemia lainnya (beta, 5, hemoglobin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]