Mikroangiopati trombotik - Penyebab dan patogenesis

Penyebab mikroangiopati trombotik bervariasi. Ada bentuk sindrom hemolitik-uremik yang menular dan ada pula yang tidak terkait dengan infeksi, yang sporadis. Sebagian besar kasus sindrom hemolitik-uremik yang menular (90% pada anak-anak dan sekitar 50% pada orang dewasa) memiliki prodromal intestinal - khas, terkait dengan diare atau sindrom hemolitik-uremik pascadiare. Patogen yang paling umum dalam bentuk sindrom hemolitik-uremik ini adalah E. coli, yang menghasilkan verotoksin (juga dikenal sebagai toksin mirip shiga karena kemiripan struktural dan fungsionalnya dengan toksin Shigella dysenteriae tipe I, yang juga menyebabkan sindrom hemolitik-uremik). Hampir 90% pasien dengan diare + sindrom hemolitik-uremik di negara-negara maju secara ekonomi terinfeksi E. coli serotipe 0157: H, tetapi setidaknya ada 10 serotipe lain dari patogen ini yang terkait dengan perkembangan mikroangiopati trombotik. Di negara-negara berkembang, bersama dengan E. coli, patogennya sering kali adalah Shigella dysenteriae tipe I.

Sindrom uremik hemolitik pascadiare merupakan penyebab paling umum gagal ginjal akut pada anak-anak. Insiden diare + sindrom uremik hemolitik rata-rata 1,5-2,1 kasus per 100.000 anak per tahun dengan insiden tertinggi pada anak-anak di bawah usia 5 tahun (6/100.000 per tahun). Pada orang dewasa berusia 20-49 tahun, insiden menurun hingga 1/100.000, mencapai minimum 0,5/100.000 pada orang berusia di atas 50 tahun. Sindrom uremik hemolitik pascadiare tersebar luas di seluruh dunia, dengan wabah yang terkadang terjadi dalam proporsi epidemi, paling sering di lembaga anak-anak dan panti jompo. Insiden ini ditandai dengan fluktuasi musiman, dengan puncaknya terjadi pada bulan-bulan musim panas. Ternak merupakan reservoir alami patogen diare + sindrom uremik hemolitik. Kontaminasi bakteri pada produk makanan, terutama daging dan produk susu, serta air, dapat menyebabkan perkembangan kolitis hemoragik, yang diperumit oleh sindrom uremik hemolitik pada 5-10% kasus. Anak-anak berusia 9 bulan hingga 4 tahun paling sering terkena, dengan kemungkinan yang sama untuk anak laki-laki dan perempuan.

10% sindrom uremik hemolitik pada anak-anak dan lebih dari 50% pada orang dewasa terjadi tanpa prodromal diare (yang disebut atipikal, tidak terkait dengan diare, D-HUS). Meskipun dalam beberapa kasus dapat bersifat menular (berkembang setelah infeksi virus, infeksi yang disebabkan oleh pneumococcus yang memproduksi neuraminidase, AIDS), biasanya bentuk sindrom uremik hemolitik ini tidak terkait dengan infeksi. Sebagian besar kasus D-HUS bersifat idiopatik, beberapa bersifat turun-temurun.

Purpura trombositopenik trombotik jauh lebih jarang terjadi dibandingkan sindrom uremik hemolitik (0,1-0,37 kasus per 100.000), terutama pada wanita dewasa. Puncak insiden terjadi pada dekade ke-3 hingga ke-4 kehidupan. Purpura trombositopenik trombotik dapat berkembang secara de novo, tanpa faktor sebelumnya (purpura trombositopenik trombotik idiopatik atau klasik), tetapi ada juga bentuk penyakit yang bersifat familial. Pada sebagian besar pasien dengan bentuk ini, penyakit menjadi kronis dan berulang dengan eksaserbasi yang sering.

Bersamaan dengan sindrom uremik hemolitik dan purpura trombositopenik trombotik, bentuk sekunder mikroangiopati trombotik dibedakan. Kompleks gejala yang serupa dalam tanda morfologis dan klinis dengan HUS/TTP dapat berkembang pada wanita selama kehamilan dan setelah melahirkan, dengan hipertensi arteri ganas dan penyakit sistemik - lupus eritematosus sistemik dan skleroderma sistemik, AIDS. Pada akhir abad ke-20, kejadiannya juga dikaitkan dengan sindrom antifosfolipid. Perkembangan mikroangiopati trombotik mungkin terjadi pada pasien dengan neoplasma ganas (dalam 50% kasus, adenokarsinoma metastasis lambung terdeteksi, lebih jarang - kanker usus besar, kanker payudara, kanker paru-paru sel kecil), pada penerima transplantasi sumsum tulang, jantung, hati, ginjal. Baru-baru ini, mikroangiopati trombotik semakin banyak dijelaskan dengan penggunaan obat-obatan, yang daftarnya terus bertambah. Agen paling umum yang menyebabkan perkembangan HUS/TTP adalah kontrasepsi oral, obat antitumor (mitomisin, bleomisin, cisplatin), inhibitor kalsineurin (siklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa, dan kina.

Patogenesis mikroangiopati trombotik

Mikroangiopati trombotik merupakan kondisi yang umum terjadi pada banyak penyakit dengan mekanisme patogenetik yang berbeda. Namun, terlepas dari apakah mikroangiopati trombotik berkembang secara primer atau sekunder, kaitan utama dalam patogenesisnya adalah kerusakan endotel vaskular pada organ target, terutama pada ginjal. Pada saat yang sama, mekanisme pemicu untuk aktivasi sel endotel berbeda: eksotoksin bakteri dan endotoksin dalam bentuk khas sindrom uremik hemolitik, efek antibodi atau kompleks imun pada penyakit sistemik, obat-obatan.

Patogenesis sindrom hemolitik-uremik pascadiare telah dipelajari secara paling menyeluruh. Dalam bentuk penyakit ini, yang agen penyebabnya adalah Escherichia coli serotipe 0157:H7 dalam banyak kasus, kerusakan pada endotelium pembuluh darah mikro di ginjal menginduksi verotoksin. Verotoksin terdiri dari subunit A, yang memiliki efek sitotoksik, dan 5 subunit B, yang mengikat reseptor glikolipid spesifik dari membran sel, yang memungkinkan subunit A menembus sel. Setelah internalisasi, subunit A menghambat sintesis protein, yang menyebabkan kematian sel. Reseptor untuk verotoksin ditentukan pada membran endotelium pembuluh darah mikro, termasuk kapiler glomerulus, terutama pada masa kanak-kanak. Seiring bertambahnya usia, jumlahnya menurun, yang menjelaskan insidensi sindrom hemolitik-uremik yang dominan pada anak-anak. Ketika masuk ke dalam tubuh bersama makanan atau air yang terkontaminasi, strain E. coli penghasil verotoksin mengikat reseptor spesifik pada selaput lendir usus besar, menghasilkan eksotoksin dan endotoksin, berkembang biak dan menyebabkan kerusakan serta kematian sel, yang mengarah pada perkembangan kolitis, yang sering kali bersifat hemoragik. Ketika memasuki aliran darah sistemik, verotoksin menyebabkan kerusakan pada organ target, yang dalam sebagian besar kasus memanifestasikan dirinya dalam gejala klinis sindrom uremik hemolitik, yang lebih jarang - purpura trombositopenik trombotik.

Lipopolisakarida bakteri (endotoksin) dapat bekerja secara sinergis dengan verotoksin, memperburuk kerusakan sel endotel dengan menginduksi sintesis lokal sitokin proinflamasi - faktor nekrosis tumor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1p). Pada gilirannya, peningkatan produksi TNF-α berkontribusi terhadap peningkatan kerusakan endotel dengan merangsang aktivasi neutrofil di area pembuluh darah yang rusak dengan pelepasan mediator yang bersifat toksik terhadap dinding pembuluh darah. Efek sinergis verotoksin dan endotoksin bakteri pada peningkatan sintesis TNF-α ginjal lokal, yang ditunjukkan dalam percobaan, sebagian menjelaskan tingkat keparahan kerusakan ginjal pada sindrom uremik hemolitik tipikal.

Kaitan utama dalam patogenesis purpura trombositopenik trombotik saat ini dianggap sebagai keberadaan multimer super besar faktor von Willebrand (v. W.) dalam darah, yang pelepasannya secara masif dari sel endotel selama mikroangiopati trombotik dianggap sebagai mekanisme penting peningkatan agregasi trombosit, karena multimer super besar ini mengikat reseptor pada membran trombosit lebih efektif daripada yang normal, yang mengarah pada pembentukan trombus yang cepat di tempat tidur mikrosirkulasi. Multimer v. W. super besar terdeteksi dalam aliran darah pasien dengan purpura trombositopenik trombotik dan menghilang setelah pemulihan, mungkin sebagai akibat dari fakta bahwa jumlah berlebih mereka selama periode akut penyakit melebihi kemampuan proteolisis. Persistensi multimer v. W. super besar dalam purpura trombositopenik trombotik dikaitkan dengan defisiensi protease yang memecahnya. Dalam kasus penyakit familial, cacat ini bersifat turun-temurun dan permanen; pada bentuk purpura trombositopenik trombotik yang didapat, hal ini bersifat sementara, disebabkan oleh adanya antibodi penghambat.

Konsekuensi kerusakan endotel, apa pun penyebabnya, adalah hilangnya resistensi alami terhadap tromboemboli, yang dipertahankan oleh sejumlah zat aktif biologis yang diproduksi oleh sel endotel utuh (trombomodulin, aktivator plasminogen jaringan, prostasiklin, oksida nitrat). Tindakan mereka mencegah agregasi trombosit dan pembentukan bekuan fibrin. Sebaliknya, endotelium yang teraktivasi menghasilkan mediator yang memiliki efek prokoagulan dan proagregan yang nyata: faktor von Willebrand, penghambat aktivator plasminogen, faktor jaringan. Sebagai respons terhadap kerusakan endotel vaskular pada mikroangiopati trombotik, selain pelepasan f. V. yang berlebihan, terjadi penurunan produksi prostasiklin dan oksida nitrat, yang merupakan antiagregan kuat, yang juga berkontribusi terhadap pembentukan trombus. Selain peningkatan fungsi trombosit, patogenesis mikroangiopati trombotik sangat dipengaruhi oleh gangguan hubungan plasma koagulasi dan fibrinolisis. Hal ini disebabkan oleh peningkatan ekspresi faktor jaringan pada permukaan sel endotel, diikuti oleh aktivasi koagulasi lokal di area kerusakan endotel dengan peningkatan pembentukan dan pengendapan fibrin. Proses pembentukan fibrin juga difasilitasi oleh berkurangnya produksi penghambat faktor jaringan, protein antikoagulan endogen yang termasuk dalam famili protease serin. Selain itu, mikroangiopati trombotik ditandai dengan penekanan fibrinolisis lokal di area kerusakan mikrovaskular karena peningkatan produksi penghambat aktivator plasminogen. Dengan demikian, kerusakan endotel vaskular pada mikroangiopati trombotik menyebabkan ketidakseimbangan yang nyata antara mekanisme anti- dan prokoagulan dengan dominasi yang terakhir, yang mengakibatkan peningkatan pembentukan trombus di tempat tidur mikrosirkulasi berbagai organ, tetapi terutama ginjal dan sistem saraf pusat.

Patogenesis D-HUS kurang dipahami. Sebagian besar kasus dikaitkan dengan efek obat atau faktor lain yang merusak endotelium atau meningkatkan trombosis mikrovaskular. Dalam bentuk familial penyakit ini, kadar rendah komponen komplemen C3 ditemukan dalam plasma darah, yang merupakan konsekuensi dari kekurangan faktor H, protein yang mengatur jalur alternatif aktivasi komplemen. Cacat ini disebabkan oleh beberapa mutasi pada gen faktor H. Sebagai akibat dari hilangnya pengaruh regulasi faktor H, terjadi aktivasi komplemen yang konstan, yang menyebabkan kerusakan endotel dan mikrotrombosis.

Gejala utama HUS/TTP: trombositopenia, anemia hemolitik, gagal ginjal - berhubungan langsung dengan pembentukan trombus intravaskular. Trombositopenia merupakan konsekuensi dari aktivasi dengan konsumsi trombosit berikutnya di area endotel vaskular yang rusak, anemia hemolitik adalah kerusakan eritrosit saat kontak dengan trombus yang mengisi tempat tidur mikrosirkulasi. Gangguan fungsi ginjal dikaitkan dengan kerusakan iskemik yang disebabkan oleh penurunan perfusi karena oklusi trombotik pembuluh intrarenal.

Patomorfologi mikroangiopati trombotik

Terlepas dari penyebab dan mekanisme patogenetik utamanya, gambaran morfologisnya sama untuk semua bentuk mikroangiopati trombotik. Patologi ginjal vaskular, karakteristik mikroangiopati trombotik, ditandai dengan kerusakan endotelium dan trombosis pembuluh darah kaliber kecil, kerusakan dominan pada arteriol dan iskemia glomerulus. Tanda morfologis utama mikroangiopati trombotik adalah edema sel endotel dengan pelepasannya dari membran dasar, perluasan ruang subendotel dengan akumulasi bahan seperti membran yang baru terbentuk di dalamnya. Mikroangiopati trombotik adalah jenis kerusakan vaskular khusus, di mana trombosis dan nekrosis arteri dan arteriol ginjal tidak disertai dengan infiltrasi seluler pada dinding vaskular.

Gambaran histologis sindrom uremik hemolitik bergantung pada bentuknya dan usia pasien. Ada 2 jenis patologi utama yang mungkin tumpang tindih. D + HUS pada anak di bawah usia 2 tahun ditandai terutama oleh kerusakan glomerulus. Pada fase awal penyakit, trombus di kapiler glomerulus mendominasi tanpa atau dengan kerusakan minimal pada arteriol. Setelah beberapa bulan, perubahan tersebut praktis menghilang di sebagian besar glomerulus, tetapi beberapa glomerulus menjadi sklerotik. Pada kasus yang paling parah secara klinis, nekrosis kortikal fokal diamati. Nekrosis kortikal difus, yang dijelaskan pada tahun 1955 oleh S. Gasser, saat ini sangat jarang terjadi.

Pada anak-anak yang lebih besar, orang dewasa, dan sindrom uremik hemolitik atipikal, kerusakan yang terjadi didominasi oleh tipe arteriol dengan lokalisasi proses mikroangiopati yang paling sering terjadi pada arteriol aferen. Pada kerusakan akut pada arteriol, terjadi edema dan proliferasi sel miointimal, yang menyebabkan penyempitan atau obliterasi lumen pembuluh darah. Nekrosis segmental pada dinding pembuluh darah atau trombosis arteriol dengan pengendapan fibrin di lokasi kerusakan dapat terjadi. Proses kronis ditandai dengan akumulasi serat kolagen di dinding pembuluh darah, peregangan dan hiperplasia sel miointimal, yang menghasilkan susunan konsentris yang aneh menyerupai "kulit bawang", yang menyebabkan oklusi fibrosa pada lumen pembuluh darah. Perubahan ini menyebabkan iskemia glomerulus sekunder dengan kolaps glomerulus, yang dimanifestasikan oleh retraksi lengkung kapiler, penebalan dan kerutan pada dinding kapiler. Dengan obliterasi total lumen arteriol, terjadi nekrosis glomerulus. Kerusakan iskemik parah pada glomerulus dapat menyebabkan nekrosis kortikal fokal. Tanda-tanda morfologi iskemia glomerulus biasanya dikombinasikan pada pasien dengan sindrom uremik hemolitik atipikal dengan trombosis kapiler glomerulus. Dengan jenis kerusakan arteriol, perubahan juga terjadi pada arteri arkuata dan interlobaris.

Purpura trombositopenik trombotik ditandai dengan kerusakan pada lapisan mikrosirkulasi tidak hanya pada ginjal, tetapi juga otak, jantung, pankreas, dan kelenjar adrenal. Perubahan morfologi pada ginjal pada purpura trombositopenik trombotik serupa dengan kerusakan tipe arteriol dalam sindrom uremik hemolitik.

Dalam semua bentuk mikroangiopati trombotik, lesi glomerulus bersifat fokal, dan, sebagai aturan, hanya segmen glomerulus individual yang terpengaruh. Tanda-tanda penting mikroangiopati trombotik adalah penebalan dan kontur ganda membran dasar glomerulus, yang dapat meniru gambaran glomerulonefritis mesangiokapiler. Mesangiolisis dan dilatasi aneurisma kapiler glomerulus dan arteriol dicatat dalam biopsi ginjal pada sejumlah kecil pasien dengan mikroangiopati trombotik. Pemeriksaan imunohistokimia dalam semua jenis mikroangiopati trombotik mengungkapkan endapan fibrin dalam kapiler glomerulus dan arteriol; pada purpura trombositopenik trombotik, endapan IgG dapat dideteksi, dan pada sindrom uremik hemolitik, IgM dan C3 di sepanjang dinding kapiler. Setelah mikroangiopati trombotik akut, glomerulosklerosis segmental fokal dapat berkembang, yang biasanya terdeteksi pada pasien dengan hipertensi arteri jangka panjang.

Klasifikasi mikroangiopati trombotik

I. Bentuk primer:

• Sindrom uremik hemolitik
  • Khas
  • Tidak lazim
  • Turun temurun
• Purpura trombositopenik trombotik
  • Akut
  • Kambuh kronis
  • Turun temurun

II. Bentuk sekunder yang berhubungan dengan: kehamilan dan persalinan (preeklamsia-eklamsia, sindrom HELLP)

• hipertensi arteri ganas
• penyakit sistemik (lupus eritematosus sistemik, skleroderma sistemik)
• sindrom antifosfolipid
• tumor ganas
• transplantasi organ dan jaringan
• Infeksi HIV
• terapi obat
• penyakit dan kondisi lain (pankreatitis, glomerulonefritis,
• pencangkokan bypass arteri koroner, katup jantung buatan)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]