Yondelis

Monodrug kemoterapi yang berasal dari alam yang mencegah pertumbuhan dan perkembangan sejumlah neoplasma. Komponen aktifnya adalah trabectedin (alkaloid tristetrahydroisoquinoline yang diekstrak dari ascidian hidrobion laut).

Bahan tambahan: gula tebu, kalium dihidrogen ortofosfat, larutan asam fosfat 0,1N, larutan kalium hidroksida 0,1M.

Indikasi Yondelis

Kekambuhan keganasan ovarium setelah kemoterapi dengan karboplatin atau cisplatin. Yondelis diberikan dalam kombinasi dengan Doxil.

Liposarkoma dan leiomiosarkoma jaringan lunak jika terjadi intoleransi terhadap obat Ifos dan antrasiklin atau jika obat tersebut tidak efektif.

[ 1 ], [ 2 ]

Surat pembebasan

Bubuk liofilisasi untuk persiapan larutan infus intravena, dikemas dalam botol kaca berisi 1 mg zat aktif.

Farmakodinamik

Trabectedin menghambat proses pemindahan kode onkogenetik dari deoksiribonuklease ke ribonuklease pada sel-sel neoplasma, yang akibatnya mengganggu proses sirkuler perkembangan sel kanker. Hal ini menyebabkan normalisasi modifikasi sel neoplastik dan perlambatan pertumbuhan neoplasma.

Studi in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa Trabectedin menghambat proliferasi sel kanker manusia tertentu, termasuk sarkoma, melanoma, karsinoma paru-paru, kanker payudara, dan kanker ovarium.

Penggunaan dalam kombinasi dengan Doxil secara signifikan meningkatkan efektivitas obat.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Durasi kerja yang nyata dari dosis infus kontinyu trabectedin sebanding dengan jumlah obat yang diberikan (hingga 1,8 mg/m²). Parameter farmakokinetik sesuai dengan model distribusi multikompartemen dengan waktu paruh 175 jam. Pemberian sekali setiap tiga minggu tidak menyebabkan akumulasinya dalam plasma darah.

Yondelis memiliki karakteristik volume distribusi yang signifikan (lebih dari 5000 l), yang sesuai dengan area distribusi yang luas di jaringan perifer. Obat ini berikatan dengan baik dengan albumin; pada kepadatan dalam plasma darah sebesar 10 dan 100 ng/ml, bagian yang tidak terikat masing-masing adalah 2,23% dan 2,72%.

Proses metabolisme berlangsung intensif. Pada kepadatan plasma yang signifikan secara klinis, bahan aktif dioksidasi terutama oleh isoenzim CYP3A4; keterlibatan enzim lain dari keluarga P450 dalam metabolismenya tidak dapat dikesampingkan. Tidak ada reaksi aktif dari fase kedua metabolisme trabectedin yang diamati.

Ekskresi obat terjadi terutama melalui usus, sepuluh kali lebih sedikit yang diekskresikan oleh ginjal, dalam bentuk yang tidak berubah - kurang dari 1%. Tingkat pemurnian dalam darah utuh sekitar 35 liter per jam (1/2 dari aliran darah hati) - oleh karena itu, hati menangkap sejumlah obat yang sedang. Tingkat pemurnian plasma darah adalah dari 28 hingga 49%. Hal ini tidak ditentukan oleh berat badan pasien, luas permukaan tubuh, usia dan jenis kelamin.

Hasil studi klinis menunjukkan bahwa disfungsi ginjal hampir tidak berpengaruh pada ekskresi obat ini dan produk metaboliknya.

Kehadiran disfungsi hati dapat mengurangi laju ekskresi trabectedin dengan peningkatan kepadatannya dalam plasma darah.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosis dan administrasi

Persiapan komposisi

Tambahkan 20 ml air untuk injeksi ke dalam bubuk dalam botol dan larutkan isinya dengan mengocoknya. Konsentrasi campuran homogen yang dihasilkan adalah 50 g/ml, tidak boleh keruh, tidak berwarna atau berwarna kuning kecokelatan, dan tidak ada endapan. Setelah ini, campuran harus diencerkan.

Jika campuran disuntikkan ke vena sentral (menggunakan kateter vena), campuran tersebut diencerkan sebagai berikut: isi spuit dengan volume campuran yang dibutuhkan dan, setelah menusuk sumbat karet botol penetes, suntikkan campuran ke dalamnya. Untuk pengenceran tambahan Yondelis, gunakan larutan garam atau larutan d-glukosa isotonik 5% dengan kapasitas minimal 0,5 l (obat ini tidak dapat diencerkan dengan larutan lain).

Jika tidak mungkin untuk memasukkan ke dalam vena sentral, campuran tersebut dimasukkan ke dalam vena perifer. Dalam hal ini, setidaknya 1 liter larutan garam fisiologis atau larutan d-glukosa isotonik 5% digunakan untuk pengenceran.

Jika terapi kompleks dengan Doxil dilakukan, maka sebelum prosedur yang dijelaskan, sistem IV harus dibilas secara menyeluruh dengan larutan d-glukosa isotonik 5%, karena residu Doxil tidak boleh bercampur dengan larutan garam.

Sebelum menggunakan infus, periksa campuran yang telah disiapkan dengan saksama untuk memastikan tidak ada endapan atau perubahan warna. Campuran yang telah disiapkan dapat disimpan selama 30 jam pada suhu udara 25°C (namun, lebih baik segera digunakan). Setelah lebih dari 30 jam, campuran tersebut harus dibuang.

Yondelis sepenuhnya kompatibel dengan bahan polimer sistem infus intravena, serta dengan titanium kateter vena.

Dosis Yondelis

Sarkoma jaringan ikat – setiap tiga minggu, 1,5 mg per 1 m² luas permukaan tubuh disuntikkan secara intravena selama 24 jam.

Tumor ovarium ganas dengan kekambuhan - Yondelis digunakan bersama dengan Doxil dengan interval tiga minggu. Obat ini diinfus secara intravena dengan dosis 1,1 mg/m² selama tiga jam setelah infus Doxil (30 mg/m² selama satu jam).

Semua pasien diberikan suntikan glukokortikosteroid intravena awal setengah jam sebelum setiap infus Yondelis untuk mencegah gagal hati; antiemetik dapat ditambahkan. Dosis ditentukan oleh dokter yang merawat secara individual.

Kemoterapi dengan Yondelis dilakukan hanya dengan hasil tes yang sesuai:

• jumlah neutrofil absolut (ANC) tidak kurang dari 1,5×10³sel/μl;
• jumlah trombosit tidak kurang dari 100×10³sel/μl;
• kadar hemoglobin tidak kurang dari 90 g/l;
• kadar bilirubin langsung tidak lebih dari 5,1 μmol/l;
• indikator aktivitas fosfatase tidak melebihi nilai normal maksimum sebanyak 2,5 kali (jika indikator ini menyimpang lebih banyak, dokter yang merawat dapat meresepkan tes tambahan);
• indeks aktivitas aminotransferase tidak melebihi nilai normal maksimum sebanyak 2,5 kali;
• tingkat albumin tidak kurang dari 25 g/l;

Perawatan kompleks dilakukan ketika laju pembersihan kreatinin dalam darah setidaknya 60 ml/menit dan tingkat aktivitas kreatin fosfokinase tidak melebihi norma maksimum sebanyak 2,5 kali.

Infus berulang obat ini harus dilakukan sesuai dengan ketentuan di atas. Jika tidak, kemoterapi ditunda hingga tiga minggu hingga hasil tes stabil dalam batas yang diperlukan. Dosis infus sama, asalkan tidak ada efek samping Yondelis pada sistem tubuh lain dengan tingkat keparahan tingkat III-IV (menurut klasifikasi Institut Kanker Nasional AS).

Jika keracunan tidak hilang selama lebih dari tiga minggu, maka kemungkinan penghentian obat harus dianalisis.

Penyesuaian dosis selama kemoterapi

Selama dua kursus awal tiga minggu penggunaan obat, aktivitas fosfatase, kreatin fosfokinase, aminotransferase dan kepadatan bilirubin harus dipantau setiap minggu, dan pada kursus berikutnya, setidaknya satu kali dalam interval antara infus.

Jika salah satu efek berikut terjadi selama interval antara infus, dosis Yondelis dikurangi pada waktu berikutnya menjadi 1,2 mg/m² untuk monoterapi dan 0,9 mg/m² untuk terapi kombinasi:

• agranulositosis kurang dari 0,5×10³sel/µl, berlangsung lebih dari lima hari atau rumit oleh demam atau infeksi;
• penurunan jumlah trombosit hingga kurang dari 25×10³sel/μl;
• kepadatan bilirubin lebih tinggi dari nilai normal maksimum;
• tingkat aktivitas fosfatase melebihi norma maksimum lebih dari 2,5 kali (bedakan dengan penyimpangan dalam perubahan patologis pada sistem kerangka);
• tingkat aktivitas aminotransferase yang melampaui nilai normal maksimum lebih dari 2,5 kali dan tidak kembali normal dalam waktu tiga minggu;

Dalam pengobatan kompleks (dosis Doxil dikurangi menjadi 25 mg/m²):

• tingkat aktivitas aminotransferase yang lebih dari 5 kali lebih tinggi dari nilai normal maksimum dan belum kembali normal dalam tiga minggu;
• manifestasi yang tidak diinginkan dengan tingkat keparahan III-IV (misalnya, insomnia, anoreksia, mialgia).

Tidak dianjurkan untuk meningkatkan dosis yang sebelumnya dikurangi karena keracunan pada pengobatan selanjutnya. Dalam kasus keracunan dengan obat yang disertai efek klinis yang menguntungkan, dosis dikurangi lebih lanjut (monoterapi - hingga 1 mg / m², pengobatan kompleks - hingga 0,75 mg / m²).

Dalam kasus di mana ada kebutuhan untuk pengurangan dosis lebih lanjut, kemungkinan penghentian obat harus dipertimbangkan.

Untuk menghilangkan efek toksik pada komposisi darah, faktor perangsang koloni disertakan dalam rangkaian obat selanjutnya.

Pada pasien lanjut usia dengan neoplasma dengan lokasi dan onkogenesis yang berbeda, tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam indeks keamanan atau kemanjuran. Pasien yang termasuk dalam kelompok usia yang berbeda tidak memengaruhi parameter farmakokinetik dan tidak memerlukan perubahan dosis.

Pengobatan pasien dengan disfungsi hati dengan Yondelis belum diteliti secara menyeluruh. Tidak ada rekomendasi dosis awal yang tepat untuk Yondelis pada kelompok pasien ini, tetapi dosisnya harus disesuaikan untuk menghilangkan risiko hepatotoksisitas.

Yondelis tidak direkomendasikan untuk pasien dengan disfungsi ginjal dan pada masa kanak-kanak, karena efeknya pada kategori ini belum diteliti.

[ 12 ]

Gunakan Yondelis selama kehamilan

Wanita hamil dan menyusui tidak diperkenankan menggunakan obat ini, karena dapat menyebabkan kelainan bawaan.

Orang dalam usia subur yang diobati dengan Yondelis harus menggunakan kontrasepsi selama dan setelah pengobatan (pasien wanita – tiga bulan, pasien pria – lima bulan).

Jika seorang pasien hamil, ia harus segera memberi tahu dokter yang merawatnya.

Kontraindikasi

Sensitisasi terhadap bahan-bahan Yondelis, proses infeksi yang intens.

Dengan hati-hati dalam kasus disfungsi hati dan/atau ginjal, peningkatan kadar kreatin kinase, disfungsi sumsum tulang.

[ 11 ]

Efek samping Yondelis

Sangat mungkin: agranulositosis, mual, muntah, peningkatan aktivitas aspartat aminotransferase dan alanin aminotransferase, anemia, kelemahan, penurunan jumlah trombosit, kehilangan nafsu makan total, diare.

Kadang-kadang, perkembangan efek samping menyebabkan kematian pasien - dengan monoterapi dengan Yondelis (1,9% kasus), dengan terapi kompleks (0,9%). Hasil yang fatal biasanya terjadi akibat kombinasi efek obat yang tidak diinginkan, termasuk penurunan tajam sel darah merah, sel darah putih, trombosit, agranulositosis demam (kadang-kadang dengan septikemia), disfungsi hati, ginjal atau multiorgan dan nekrosis otot.

Berikut ini adalah daftar efek samping yang dianggap mungkin terjadi akibat penggunaan obat ini dan yang terjadi pada setidaknya 1% kasus.

Untuk membandingkan frekuensi efek samping:

• probabilitas tinggi (sangat sering) – tidak kurang dari 0,1%,
• sering (tidak jarang) – tidak kurang dari 0,01 hingga 0,1%,
• jarang – tidak kurang dari 0,001% hingga 0,01%.

Indeks uji laboratorium abnormal: persentase besar kasus peningkatan aktivitas kreatin fosfokinase serum (st. III-IV - 4%), peningkatan densitas kreatinin, penurunan densitas albumin; sangat sering - penurunan berat badan; dalam sekitar seperempat kasus, kadar kreatin fosfokinase meningkat ke berbagai tingkat, kurang dari 1% di antaranya - dalam kombinasi dengan nekrosis otot.

Kelainan fungsi organ hematopoietik: kemungkinan besar terjadi agranulositosis, jumlah trombosit, eritrosit, leukosit menurun, anemia; sering terjadi agranulositosis demam.

Agranulositosis paling sering merupakan manifestasi keracunan hematologi; gejala stadium III dan IV ini diamati pada 19% dan 8% kasus Yondelis. Agranulositosis bersifat reversibel dan praktis tidak disertai demam dan/atau endemia.

Penurunan jumlah trombosit diamati masing-masing pada 3% dan kurang dari 1% pasien. Manifestasi perdarahan akibat hal ini diamati pada kurang dari 1% pasien dengan terapi Yondelis saja.

Penurunan hemoglobin – dengan terapi Yondelis saja dan dalam kombinasi pada 93% dan 94% pasien, masing-masing. Gejala stadium III dan IV ini diamati pada 3% dan 1% pasien, masing-masing.

Kelainan fungsi organ pencernaan: kemungkinan besar terjadi mual (stadium III-IV - 6%), muntah (stadium III-IV - 6,5%), sembelit (stadium III-IV - kurang dari 1%); sering - diare (stadium III-IV - kurang dari 1%), stomatitis (stadium III-IV - kurang dari 1%), nyeri perut dan epigastrium, gangguan pencernaan.

Kelainan fungsi sistem hepatobilier: kemungkinan besar terjadi peningkatan kadar bilirubin (stadium III – 1%), peningkatan aktivitas alanine aminotransferase (stadium III – 38%, stadium IV – 3%), aspartate aminotransferase (stadium III – 44%, stadium IV – 7%), kelainan alkaline phosphatase dan gamma-glutamyltransferase.

Kadar bilirubin meningkat hingga mencapai titik maksimum dalam waktu sekitar seminggu, seminggu lagi sudah cukup untuk kembali normal. Proporsi konsekuensi yang tidak diinginkan berupa penyakit kuning, pembesaran hati dan nyeri di area tersebut, serta proporsi pasien yang meninggal karena disfungsi hati, tidak melebihi 1%.

Peningkatan sementara dalam intensitas alanine aminotransferase dan aspartate aminotransferase tahap III terdeteksi pada 12% dan 20% dari kursus, dan tahap IV - masing-masing pada 1% dan 2% dari kursus. Waktu paruh untuk mencapai indikator tertinggi adalah lima hari. Dalam kebanyakan kasus, aktivitas enzim ini menurun ke tahap I atau ke normal dalam waktu sekitar dua minggu, dalam kurang dari 2% siklus - proses normalisasi sedikit melebihi tiga minggu. Peningkatan jumlah infus pada pasien berkontribusi pada kecenderungan untuk menormalkan aktivitas enzim.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem saraf: kemungkinan besar sakit kepala; sering - polineuropati sensorik, paroreksia, pusing, parestesia, insomnia.

Penyimpangan dari norma fungsi kardiovaskular: kemungkinan besar hipotensi dan rasa panas.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem pernapasan: kemungkinan besar sesak napas (tahap III-IV – 2%), batuk.

Penyimpangan dari norma fungsi kulit: kemungkinan besar rambut rontok (dengan monoterapi – 3%).

Penyimpangan dari norma fungsi sistem muskuloskeletal: sering nyeri di punggung bawah, serta nyeri sendi dan otot.

Penyimpangan dari norma fungsi metabolisme: kemungkinan besar kehilangan nafsu makan (tahap III-IV - kurang dari 1%); sering dehidrasi, penurunan kandungan kalium dalam darah.

Efek samping lainnya: kemungkinan besar kelemahan (stadium III-IV - 9%), peningkatan kelelahan (stadium III-IV - 1%); sering - penambahan infeksi sekunder, demam, edema perifer, reaksi lokal terhadap pemberian trabectedin.

Berdasarkan hasil studi pasca-registrasi, terdapat beberapa kasus obat memasuki jaringan disertai nekrosis dan perlunya pembedahan untuk mengangkat area jaringan tersebut.

Jarang terjadi, disfungsi hati akut (termasuk kasus fatal) telah diamati pada pasien dengan gejala klinis berat selama infus trabectedin.

Faktor risiko yang mungkin berkontribusi terhadap peningkatan toksisitas trabectedin yang diamati dalam situasi ini meliputi:

• dosis obat tidak sesuai dengan yang direkomendasikan;
• kemungkinan reaksi dengan bioma kompetitif isoenzim CYP3A4 atau inhibitornya;
• tidak ada terapi profilaksis (deksametason) yang diberikan.

Overdosis

Informasi mengenai efek dosis Yondelis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan masih sangat sedikit. Gejala utama yang dapat diharapkan adalah toksisitas gastrointestinal dan hati serta supresi sumsum tulang.

Karena penawar khusus untuk obat ini belum ditemukan, dalam kasus di mana dosis yang dianjurkan terlampaui, kesejahteraan pasien harus dipantau secara teratur dan perawatan simtomatik diberikan jika perlu.

[ 13 ], [ 14 ]

Interaksi dengan obat lain

Pemberian bersama dengan obat yang menonaktifkan isoform sitokrom 450 CYP3A4 (katalis utama proses metabolisme Yondelis) dapat memperlambat eliminasi zat aktif obat dan meningkatkan konsentrasinya dalam darah. Jika penggunaan Yondelis bersamaan dengan aprepitant, flukonazol, ritonavir, ketokonazol dan klaritromisin, dll. diperlukan, maka perlu dilakukan pemantauan toksisitas secara berkala.

Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa akumulasi trabectedin meningkat bila diberikan bersamaan dengan deksametason (sebesar 19%).

Penggunaan bersamaan dengan rifampisin, fenobarbital, dan obat-obatan yang mengandung St. John's wort yang menginduksi isoform sitokrom 450 CYP3A4 meningkatkan laju pembersihan trabectedin.

Pemberian bersamaan dengan obat yang menghambat protein resistensi multiobat, seperti siklosporin, memengaruhi distribusi dan/atau ekskresi trabectedin (oleh karena itu, kombinasi tersebut harus digunakan dengan hati-hati).

Bahan aktif Yondelis tidak menunjukkan sifat pengaktifan atau penghambatan dalam kondisi laboratorium sehubungan dengan isoform utama sitokrom P450.

Selama penelitian, parameter farmakokinetik plasma darah saat menggunakan Doxil (30 mg/m²) bersamaan dengan Yondelis (1,1 mg/m²) serupa dengan saat menggunakan monoterapi Doxil.

Penggunaan bersamaan dengan fenitoin tidak diindikasikan karena dapat menyebabkan peningkatan kejang.

Penggunaan bersamaan dengan vaksin hidup yang dilemahkan tidak diindikasikan.

Selama perawatan, Anda tidak boleh minum alkohol, karena dapat meningkatkan keracunan hati.

[ 15 ], [ 16 ]

Kondisi penyimpanan

Simpan pada suhu 2-8ºС. Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Kehidupan rak

Tidak lebih dari 3 tahun.