Akupresur untuk Osteoartritis: Cara Memblokir Rasa Sakit dan Peradangan Melalui Saluran Ion

Osteoartritis (OA) memengaruhi ratusan juta orang, menyebabkan kerusakan tulang rawan sendi, peradangan, dan nyeri kronis. Hingga saat ini, semua obat yang tersedia hanya meringankan gejala tanpa menghentikan patogenesisnya. Sebuah tinjauan baru dalam Trends in Pharmacological Sciences merangkum bukti yang semakin berkembang bahwa saluran ion membran berada di "pusat" proses yang mengatur kehidupan kondrosit dan persepsi nyeri, dan oleh karena itu merupakan target terapi utama.

"Pemain" utama dan peran mereka

1. Nav1.7 (saluran natrium)

   • Diekspresikan pada nosiseptor di sinovium dan sekitar tulang rawan.

   • Meningkatkan transmisi sinyal nyeri dari sendi ke sumsum tulang belakang.

   • Penghambat Precision Nav1.7 sudah menunjukkan analgesia yang kuat tanpa anestesi umum pada tahap praklinis.

2. Saluran TRP (TRPV1, TRPA1, dll.)

   • Mereka merasakan iritasi fisik dan kimia (suhu, mediator oksida).

   • Konfigurasi ulang mereka pada OA menyebabkan hipersensitivitas reseptor nyeri.

   • Antagonis TRPV1 mengurangi nyeri dan pembengkakan sinovial dalam model osteoartritis.

3. Piezo1/2 (saluran mekanosensori)

   • Penting untuk mekanotransduksi dalam kondrosit: merespons kompresi dan peregangan tulang rawan, mengatur masuknya Ca²⁺.

   • Dengan kelebihan cairan sinovial kronis, pengaktifannya yang berlebihan memicu serangkaian stres kalsium, yang menyebabkan apoptosis kondrosit.

   • Inhibitor piezo melindungi tulang rawan dan meningkatkan mobilitas dalam studi praklinis.

4. Reseptor P2X (P2X3, P2X7)

   • Saluran ion yang digerakkan oleh ligan diaktifkan oleh ATP ekstra dan intraseluler.

   • Agregasi ATP pada sendi yang meradang memicu nosisepsi yang berkepanjangan dan pelepasan sitokin proinflamasi melalui P2X7.

   • Antibodi monoklonal terhadap P2X7 mengurangi pembengkakan dan penanda inflamasi pada tulang rawan.

5. ASIC (saluran ion penginderaan asam) dan saluran klorida

   • Penurunan pH lokal tercatat pada sendi yang meradang, yang meningkatkan rasa sakit.

   • Modulasi aktivitasnya menormalkan pH intraseluler dan mencegah degradasi matriks.

Strategi terapi

• Penghambat molekul kecil: Banyak di antaranya telah memasuki fase praklinis, yang menunjukkan pengurangan nyeri, hilangnya tulang rawan, dan peradangan pada model tikus dan kelinci.
• Agen biologis: antibodi dan fragmen "pengganggu" biologis menargetkan situs alosterik unik pada saluran sambil mempertahankan fisiologi normal di jaringan lain.
• Terapi gen: Menggunakan vektor AAV atau nanopartikel lipid untuk mengirimkan siRNA atau konstruksi CRISPR/Cas9 yang bertujuan mengurangi ekspresi saluran ion berbahaya langsung dalam kondrosit.
• Penempatan ulang: Obat-obatan berlisensi untuk penyakit paru-paru atau neurologis yang menargetkan saluran identik diuji pada pasien OA, sehingga mempercepat uji klinis.

Masalah dan solusi

1. Selektivitas

• Banyak saluran juga hadir di jaringan lain (saraf, kardiomiosit).
• Solusi: pengiriman lokal (gel, implan) dan pelepasan terkendali melalui pembawa yang peka terhadap pH dan enzim sehingga obat hanya bekerja di rongga sendi.

2. Terapi yang berpusat pada pasien

• OA adalah penyakit heterogen: pada pasien yang berbeda, mekanotransduksi, peradangan atau nosisepsi mendominasi.
• Solusi: Skrining biomarker (deteksi peningkatan ekspresi saluran spesifik dalam sinovium) untuk mengelompokkan pasien dan meresepkan penghambat yang paling tepat.

Para penulis menyoroti empat poin utama:

1. Peran Sentral Saluran Ion dalam Patogenesis OA
   “Kami telah menunjukkan bahwa tidak hanya peradangan dan abrasi mekanis, tetapi juga distorsi saluran Nav1.7, TRP, dan Piezo secara langsung memengaruhi kelangsungan hidup kondrosit dan persepsi nyeri,” catat penulis utama tinjauan tersebut.

2. Potensi modulasi selektif
   “Molekul kecil dan antibodi alosterik yang menargetkan varian subtipe saluran tertentu telah menunjukkan penghambatan degradasi tulang rawan tanpa efek samping sistemik dalam model praklinis,” tegas rekan penulis Dr. I. Kim.

3. Memposisikan ulang obat-obatan yang ada
   “Obat-obatan yang dikembangkan untuk neurologi (penghambat Nav1.7) atau hipertensi paru (modulator saluran TRP) dapat dengan cepat diterapkan di klinik OA, yang akan mempercepat munculnya terapi baru secara signifikan,” tambah Dr. A. Patel.

4. Kebutuhan untuk menstratifikasi pasien
   “OA dapat bersifat 'mekanotransduktif', 'inflamasi' atau 'nosiseptif' – penting untuk mengidentifikasi saluran mana yang dominan pada pasien tertentu untuk meresepkan inhibitor yang ditargetkan dan mencapai kemanjuran maksimum,” simpul Dr. S. Lee.

Prospek

Menurut penulis tinjauan, pendekatan gabungan—penargetan simultan beberapa saluran utama—dapat memberikan peredaan gejala yang lebih menyeluruh dan memperlambat perkembangan osteoartritis. Selain itu, pengembangan pengobatan presisi untuk OA berbasis saluran ion menjanjikan obat "pintar" yang dipersonalisasi yang tidak hanya dapat "mematikan" rasa sakit, tetapi juga mempertahankan viabilitas sel-sel tulang rawan dengan efek sistemik minimal.