Ketika Obat Menyelamatkan dari Gigitan: Bagaimana Obat untuk Penyakit Genetik Menyerang Nyamuk

Inilah ide yang sangat segar untuk memerangi pembawa penyakit yang "menggigit" - menggunakan... obat lama. Sebuah tim dari Liverpool School of Tropical Medicine telah menunjukkan bahwa nitisinone, obat yang terkenal untuk mengobati gangguan metabolisme tirosin yang langka, dapat membunuh nyamuk yang resistan terhadap insektisida bahkan jika mereka mendarat di permukaan yang telah diobati. Dan obat ini bekerja secara khusus pada nyamuk betina yang "cukup makan" - segera setelah menghisap darah, ketika mereka paling sering beristirahat di dinding rumah. Studi ini dipublikasikan dalam jurnal Parasites and Vectors.

Mengapa ini penting?

Dalam beberapa tahun terakhir, penurunan kasus malaria telah terhenti, sementara demam berdarah dan infeksi arbovirus lainnya dengan cepat memperluas jangkauannya. Alasan utamanya adalah resistensi nyamuk yang meluas terhadap golongan insektisida umum (seperti piretroid). Produk dengan mekanisme kerja yang berbeda diperlukan untuk mengatasi resistensi ini dan "mengaktifkan" kembali efektivitas kelambu dan penyemprotan di dalam ruangan.

Apa itu nitisinone dan apa khasiatnya?

Nitisinon menghambat enzim 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenase (HPPD), suatu langkah kunci dalam pemecahan asam amino tirosin. Hal ini menjadi kerentanan bagi serangga penghisap darah: setelah penghisapan darah yang intensif, aliran tirosin di usus mereka meningkat pesat, dan jika salurannya "tersumbat", metabolit toksik terakumulasi — serangga tersebut mati. Sebelumnya, telah terbukti bahwa nitisinon bersifat mematikan bagi artropoda ketika masuk ke dalam tubuh melalui darah inangnya (yang disebut pendekatan endektosidal). Penelitian baru ini telah menunjukkan cara yang lebih praktis: cukup bagi serangga betina yang cukup makan untuk menyentuh permukaan yang telah diobati dengan cakarnya — obat tersebut menembus kutikula dan memicu skenario mematikan yang sama.

Apa yang dilakukan para ilmuwan?

• Empat inhibitor β-triketon HPPD (nitisinon, mesotrion, sulkotrena, tembotrion) diuji dalam uji hayati tarsal (melalui telapak kaki). Hanya nitisinon yang menunjukkan aktivitas andal.
• Nitisinon diuji pada tiga genus nyamuk: Anopheles (malaria), Aedes (demam berdarah, zika, chikungunya), dan Culex (filaria limfatik, arbovirus). Baik galur laboratorium yang "sensitif" maupun galur dengan resistensi ganda terhadap piretroid, DDT, dan karbamat diikutsertakan. Hasilnya adalah tingkat kematian yang sama tingginya di antara galur yang resisten dan yang tidak resisten.
• Pemaparan diberikan selama satu jam setelah penghisapan darah - ini mensimulasikan situasi nyata: seekor betina yang cukup makan duduk di dinding yang diobati dengan insektisida (pada dasarnya mensimulasikan penyemprotan tempat/IRS atau menutupi bagian jaring).

Apa artinya ini bagi praktik?

• Mekanisme baru. Nitisinon bukan anggota golongan IRAC saat ini dan tidak menargetkan sistem saraf, melainkan metabolisme darah. Hal ini mengurangi risiko resistensi silang dengan insektisida yang sudah digunakan.
• Sinergi dengan taktik nyata. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mencatat bahwa efek maksimal penyemprotan permukaan internal tercapai tepat setelah nyamuk menghisap darah dan "beristirahat". Nitisinone memasuki "jendela kerentanan" ini.
• Siapa yang terbunuh? Anopheles, Aedes, dan Culex—artinya, satu molekul berpotensi membantu melawan malaria dan arbovirus sekaligus.

Keamanan dan keberlanjutan dalam lingkungan

Nitisinon telah digunakan pada manusia (termasuk anak-anak) selama beberapa dekade untuk mengobati penyakit metabolik herediter; efek sampingnya sebagian besar berkaitan dengan pemberian sistemik jangka panjang dan peningkatan kadar tirosin dalam darah, suatu skenario yang tidak konsisten dengan dosis kontak pendek dalam pengendalian vektor. Secara kimiawi, senyawa ini cukup stabil dan tidak cepat terdegradasi selama penyimpanan atau di lapangan, suatu nilai tambah untuk program lapangan. Tentu saja, hal ini tidak menghilangkan kebutuhan akan penilaian risiko lingkungan yang menyeluruh dan formulasi untuk aplikasi spesifik.

Nuansa penting

• Uji sensitivitas standar WHO biasanya menggunakan nyamuk yang tidak diberi makan, yang lebih sensitif terhadap piretroid dibandingkan nyamuk yang "diberi makan". Para penulis menekankan bahwa produk baru perlu dievaluasi dengan mempertimbangkan fisiologi setelah penghisapan darah, jika tidak, kita akan meremehkan dosis/efikasi yang sebenarnya.
• Dari keempat β-triketon yang terkait, hanya nitisinon yang efektif. Ini berarti "penggolongan berdasarkan nama" tidak menjamin efeknya; tampaknya, sifat fisik dan kimia spesifik (penetrasi melalui kutikula, retensi, dll.) sangat penting.

Apa berikutnya?

Formulasi dan uji lapangan: pilih pelarut/mikrokapsul/pengikat yang akan memberikan aktivitas residu jangka panjang pada dinding dan kasa di iklim panas/lembap. 2) Strategi manajemen resistensi: pergantian dengan golongan lain, kombinasi dengan piretroid dan kasa PBO, pemantauan penanda. 3) Jalur regulasi: nitisinon sudah "dikenal" oleh dokter dan ahli toksikologi, tetapi secara formal pengendalian vektor memerlukan penilaian terpisah - hal ini dapat mempercepat, tetapi tidak akan membatalkan persyaratan standar.

Kesimpulan

Studi ini menawarkan "bonus ganda" yang langka untuk pengendalian vektor: teknik biologis baru (gangguan metabolisme tirosin setelah menghisap darah) dan senyawa dengan dokumen keamanan yang siap pakai. Jika langkah selanjutnya—formulasi dan pengujian di rumah dan gubuk—mengkonfirmasi hasil laboratorium, nitisinon dapat menjadi mata rantai yang hilang untuk kelambu dan semprotan, sekali lagi "mengalahkan" nyamuk yang telah terbiasa hidup dengan insektisida lama kita.