Bagaimana Sistem Kekebalan Tubuh Anak-Anak 'Belajar' Mengenali Strep A—dan Apa Artinya bagi Vaksin di Masa Depan

Streptococcus pyogenes – streptokokus Grup A yang telah disebutkan sebelumnya – tampak seperti teman flu yang tidak berbahaya, tetapi bakteri ini bertanggung jawab atas tonsilitis, impetigo (pioderma), demam berdarah, dan, dalam kasus yang parah, penyakit jantung rematik. Bakteri ini dikaitkan dengan sekitar setengah juta kematian setiap tahun, dengan beban utama jatuh pada negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah. Vaksin dapat mengubah keadaan secara radikal, tetapi ada pertanyaan mendasar yang sedang diajukan: sistem pertahanan alami apa yang terbentuk pada manusia, dan apa yang "ditargetkan" oleh bakteri tersebut?

Tim peneliti di Gambia menjawab pertanyaan ini dengan cara yang paling "langsung": mereka mengamati keluarga selama setahun, secara teratur mengambil usap tenggorokan dan kulit, serta tes darah - dari bayi baru lahir hingga lansia. Hasilnya adalah sebuah "film" langka yang secara detail menjelaskan bagaimana imunitas humoral (antibodi) terbentuk pada manusia saat mereka bersentuhan dengan bakteri, dan antibodi mana yang terkait dengan perlindungan nyata terhadap episode infeksi baru. Studi ini dipublikasikan di jurnal Nature Medicine.

Apa sebenarnya yang dipelajari?

Para ilmuwan mengamati antibodi terhadap dua kelas target bakteri:

1. Antigen yang dilestarikan adalah wilayah yang umum pada banyak strain:

• SLO (streptolysin O): racun yang menghancurkan sel darah.
• SpyCEP: Enzim yang “memotong” molekul sinyal (seperti IL-8), mencegah sel imun mencapai lokasi infeksi.
• SpyAD: Protein multifungsi yang penting untuk perlekatan dan pembelahan bakteri.
• GAC: kelompok karbohidrat pada permukaan streptokokus.

Selain itu, DNaseB diukur, seringkali sebagai “tanda” kontak terkini dengan bakteri.

2. Protein M adalah yang paling "imunogenik" pada permukaan S. pyogenes. Ujungnya sangat bervariasi antar galur (jumlahnya ada ratusan, sehingga disebut "tipe emm"). Antibodi terhadap protein ini biasanya spesifik terhadap tipe: antibodi tersebut sangat efektif dalam menyerang tipe "mereka", tetapi lebih buruk dalam tipe yang lain.

Pada saat yang sama, tes fungsional dilakukan: apakah serum dengan tingkat antibodi yang tinggi benar-benar berfungsi - memblokir racun, mengganggu enzim, membantu sel imun "memakan" bakteri.

Desain: dari rumah sakit bersalin ke halaman

• Kohort ibu-bayi (94 pasang): darah ibu dan tali pusat saat lahir, kemudian beberapa titik di tahun pertama kehidupan anak.
• Rumah Tangga (SpyCATS): 442 orang dalam 44 keluarga, kunjungan bulanan plus kunjungan tak terjadwal untuk gejala. Selama 13 bulan: 108 episode penyakit (kebanyakan pioderma) dan 90 episode pembawa (ada bakteri, tanpa gejala).

Ini penting: di Gambia, pioderma dan keretakan bukanlah hal yang jarang terjadi, anak-anak sering kali bersentuhan dengan berbagai jenis penyakit sejak dini.

Yang paling menarik - poin demi poin

1) Antibodi maternal hadir... dan cepat menghilang

Melalui plasenta, bayi menerima kadar IgG yang cukup baik untuk SLO/SpyAD/SpyCEP (lebih buruk lagi — untuk karbohidrat GAC). Namun, pada bulan-bulan pertama, antibodi ini berkurang. Pada usia 9–11 bulan, sekitar satu dari empat anak (23%) mengalami "lonjakan" serologis — tanda pasti kontak pertama mereka dengan bakteri dan awal pembentukan sistem perlindungan mereka sendiri.

2) Lonjakan antibodi paling kuat terjadi pada anak <2 tahun

Dan ini setelah kejadian apa pun: radang amandel, pioderma, dan bahkan pembawa asimptomatik - baik di faring maupun di kulit. Logikanya: semakin rendah garis "dasar", semakin tinggi "gelombang" setelah bertemu antigen.

3) Temuan utama: Tingkat antibodi yang tinggi terhadap SLO, SpyAD dan SpyCEP dikaitkan dengan risiko kejadian baru yang lebih rendah

Para penulis dengan cermat menunjukkan bahwa jika kadar IgG terhadap ketiga antigen konservatif ini berada di atas ambang batas tertentu, kemungkinan munculnya episode yang dikonfirmasi melalui kultur (penyakit atau pembawa) dalam beberapa minggu mendatang lebih rendah. Dan efeknya tetap ada bahkan jika kita memperhitungkan usia, jenis kelamin, jumlah anggota keluarga, dan… kadar antibodi terhadap protein-M.

Terjemahan ke manusia: antibodi terhadap target umum suatu strain bukan sekadar grafik yang indah. Antibodi tersebut benar-benar terkait dengan perlindungan praktis.

Selain itu, jika beberapa antibodi ini tinggi sekaligus, perlindungannya tampak lebih kuat - seperti lapisan pelindung.

4) Apakah antibodi ini benar-benar “berfungsi”?

Ya. Di mana IgG "pengikatan" lebih tinggi:

• serum lebih baik dalam menekan hemolisis dari toksin SLO,
• lebih kuat mengganggu kemampuan enzim SpyCEP untuk "memotong" IL-8,
• peningkatan opsoniphagocytosis secara signifikan (sel imun lebih mudah “mengemas” target) - baik dengan partikel maupun dengan bakteri emm1 utuh.

5) Bagaimana dengan antibodi terhadap protein M?

Mereka juga tumbuh setelah kejadian—tetapi, seperti yang diperkirakan, lebih kuat terhadap tipe "mereka" (homolog), lebih lemah terhadap "kerabat" dalam klaster, dan hampir tidak tumbuh sama sekali terhadap "orang asing." Antibodi "relevan klaster" yang lebih tinggi terhadap protein M juga dikaitkan dengan penurunan risiko. Namun—dan ini penting—bahkan dengan memperhitungkan anti-M, hubungan perlindungan dengan antibodi terhadap SLO/SpyAD/SpyCEP tetap independen.

Mengapa Ini Merupakan Langkah Besar bagi Vaksin

Ada dua strategi utama:

• Vaksin multivalen di atas protein M: memberikan "campuran" jenis emm yang paling umum dan berharap adanya perlindungan silang dalam "klaster". Masalahnya, di negara-negara seperti Gambia, galurnya sangat beragam, dan sulit untuk "mendapatkan yang terbaik".
• Vaksin untuk antigen konservatif (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, dll.): secara teoritis merupakan “payung luas” terhadap banyak strain.

Kebaruan dari studi ini adalah telah terbukti secara nyata: antibodi tingkat tinggi terhadap SLO/SpyAD/SpyCEP berkaitan dengan perlindungan. Tidak hanya pada tikus dan dalam tabung reaksi. Ini merupakan argumen serius yang mendukung dimasukkannya target-target ini ke dalam kandidat vaksin, terutama untuk wilayah dengan keragaman jenis emm.

Kapan harus vaksinasi?

Data menunjukkan dua skenario:

• Dini: pada usia 11 bulan, sebagian besar anak sudah terbiasa dengan streptokokus, dan pada usia 2 tahun, terjadi "penyetelan" sistem kekebalan tubuh yang intensif. Vaksinasi dini dapat mencegah episode primer dan berulang yang dapat "memicu" konsekuensi autoimun yang berbahaya (rematik).
• Dan kemudian berguna: bahkan remaja dan orang dewasa tidak semuanya memiliki antibodi terhadap antigen konservatif "pada tingkat", sehingga efek penguat vaksin juga tidak berlebihan.

Strategi spesifik usia yang tepat harus ditentukan melalui uji klinis dan pemodelan beban penyakit.

Bagaimana antara pioderma dan tonsilitis?

Para peneliti melihat sinyal perlindungan terkuat untuk pembawaan di faring. Untuk episode kulit, kontribusi lingkungan (mikrotrauma kulit, kebersihan, panas/kelembapan) dapat "menghilangkan" peran antibodi. Hal ini penting untuk perencanaan uji coba: titik akhirnya adalah faringitis dan pioderma, tetapi efek yang sama tidak boleh diharapkan.

Batasan agar tidak melebih-lebihkan

• Kultur kurang sensitif dibandingkan PCR: beberapa episode mungkin terlewatkan.
• Interval kunjungan bulanan tidak akan menangkap kereta dalam waktu singkat.
• Pengujian untuk beberapa peptida M memiliki spesifisitas terbatas (penulis melakukan pengujian sensitif untuk memperhitungkan hal ini).
• Tidak ada cukup kekuatan untuk memisahkan “ambang batas perlindungan” untuk penyakit dan negara pembawa.

Namun, temuannya kuat karena:

• analisis dilakukan pada banyak titik sepanjang tahun,
• tes fungsional digunakan (tidak hanya "antibodi Indiax"),
• Usia, jenis kelamin, ukuran keluarga dan tingkat anti-M diperhitungkan.

Apa berikutnya?

• Uji coba vaksin SLO/SpyAD/SpyCEP (dan mungkin GAC) di negara-negara dengan beban tinggi – termasuk pada anak-anak di bawah usia 2 tahun.
• Standarisasi uji serologis sehingga 'ambang batas perlindungan' dapat dibandingkan antar pusat.
• Pengamatan kohort yang lebih panjang untuk memahami durasi perlindungan dan hubungannya dengan titik akhir klinis tertentu (angina, pioderma, rematik).

Hal utama dalam satu paragraf

Di lingkungan dengan tingkat endemis tinggi, anak-anak terpapar streptokokus A sangat dini dan sering. Respons antibodi terkuat terjadi pada bayi di bawah usia 2 tahun. Kadar antibodi yang tinggi terhadap SLO, SpyAD, dan SpyCEP pada manusia dikaitkan dengan risiko episode infeksi baru yang lebih rendah, dan antibodi ini secara fungsional "berfungsi". Hal ini menjadi argumen kuat untuk strategi vaksin yang menargetkan antigen yang dilestarikan (selain protein M) dan untuk mempertimbangkan usia dini vaksinasi.