Defisiensi Litium dan Timbulnya Penyakit Alzheimer: Apa yang Ditemukan dan Mengapa Hal Ini Penting

Pada otak tikus, kekurangan litium mereka sendiri (bukan litium dalam pil, melainkan zat yang bersirkulasi dalam jumlah kecil di dalam tubuh) mempercepat tanda-tanda utama penyakit Alzheimer—lebih banyak amiloid dan fosfo-tau, peradangan mikroglia dan astrosit, hilangnya sinapsis, akson, dan mielin, ditambah hilangnya memori. Mengganti "endo-litium" ini dengan dosis kecil bentuk khusus yang disebut litium orotat mencegah dan bahkan membalikkan sebagian perubahan ini pada model Alzheimer dan pada tikus sehat yang menua. Secara mekanistis, sebagian efeknya terjadi melalui penekanan kinase GSK3β, yang telah lama terlibat dalam patogenesis penyakit ini. Studi ini dipublikasikan di jurnal Nature.

Apa sebenarnya yang dilakukan para ilmuwan?

• Tikus-tikus tersebut kekurangan litium dalam makanan mereka sehingga kadar litium kortikal mereka turun sekitar 50%. Hal ini mengakibatkan percepatan proses "mirip Alzheimer" pada hewan: plak amiloid, fosfo-tau, neuroinflamasi, hilangnya sinapsis/mielin, dan penurunan kinerja kognitif. Beberapa efek ini berkaitan dengan aktivasi GSK3β.
• Mereka melakukan RNA-seq nukleus tunggal (pada dasarnya, mereka “memindai” aktivitas gen berdasarkan jenis sel otak) dan melihat bahwa dengan kekurangan litium, pergeseran transkriptomik pada banyak populasi sel tumpang tindih dengan pergeseran pada Alzheimer.
• Mereka mencoba litium orotat (LiO), garam litium organik yang lebih kecil kemungkinannya melekat pada amiloid dibandingkan litium karbonat (LiC) standar. Pada dosis rendah yang menjaga kadar litium dalam kisaran "alami", LiO mencegah dan/atau membalikkan patologi dan kehilangan memori pada tikus Alzheimer dan mengurangi peradangan terkait usia pada tikus normal.

Mengapa tepatnya "orostat"?

Ada anggapan lama: litium membantu neurodegenerasi (ini juga merupakan obat psikiatris). Dalam praktiknya, litium karbonat klinis sering kali menghadapi dua masalah:

1. Toksisitas pada dosis farmakologis (ginjal, tiroid).
2. Pada otak dengan amiloid, litium dari karbonat tampaknya terperangkap dalam plak dan kurang mampu mencapai jaringan lainnya.

Para penulis menunjukkan perbedaan fisikokimia: garam organik (termasuk LiO) memiliki konduktivitas/ionisasi yang lebih rendah dan lebih sedikit terikat pada oligomer Aβ, sehingga lebih kecil kemungkinannya untuk "tersangkut" di plak → lebih banyak litium tersedia di jaringan yang tidak terpengaruh. Dalam pemetaan mikroprobe pada tikus, LiO menunjukkan rasio "plak/non-plak" yang lebih rendah dan kadar litium yang lebih tinggi pada fraksi hipokampus yang sehat dibandingkan dengan LiC.

Apa sebenarnya yang membaik pada tikus?

• Lebih sedikit amiloid dan fosfo-tau, lebih banyak protein postsinaptik PSD-95.
• Mielin yang lebih baik dan lebih banyak oligodendrosit di korpus kalosum.
• Mikroglia dan astrosit yang kurang aktif (Iba1, GFAP), kadar sitokin proinflamasi yang lebih rendah (IL-6, IL-1β).
• Mikroglia lebih aktif dalam menangkap dan memanfaatkan Aβ (baik secara in vivo pada tikus tua maupun dalam pengujian berbasis sel).
• Memori dipulihkan bahkan ketika pengobatan LiO dimulai pada tahap akhir patologi amiloid (tes labirin air Morris), tanpa perubahan dalam aktivitas umum/kecemasan.

Pada tingkat molekuler, LiO menurunkan aktivitas GSK3β (termasuk bentuk aktif terfosforilasi) dan meningkatkan β-catenin nuklir, penanda yang diharapkan dari penghambatan jalur di mana litium dapat memengaruhi tau dan plastisitas.

Bagaimana ini berhubungan dengan orang?

• Penelitian ini menunjukkan bahwa homeostasis litium bukanlah masalah sepele: gangguannya mungkin merupakan mata rantai awal dalam patogenesis Alzheimer (setidaknya dalam model). Terapi penggantian "mikrodosa" dengan garam yang melewati amiloid tampak seperti pendekatan pencegahan atau terapeutik yang menjanjikan - sekali lagi: dalam model.
• Penting: ini bukan tentang "minum suplemen litium". Kadar rendah yang sebanding dengan litium alami telah diuji pada tikus; keamanan/efikasi pada manusia belum terbukti. Karbonat klasik pada konsentrasi terapeutik memiliki dosis dan risiko yang berbeda (ginjal, tiroid), sedangkan orotat adalah garam yang berbeda, dan kinetika/keamanannya selama penggunaan jangka panjang pada populasi lansia belum diteliti secara klinis.

Keterbatasan dan langkah selanjutnya

• Ini adalah penelitian tikus + pengurutan nuklir tikus; temuan serupa perlu dikonfirmasi pada manusia.
• Para penulis dengan cermat memilih dosis dan rejimen. Dosis dan rejimen tersebut tidak dapat diterapkan begitu saja di klinik: fase I–III, pemantauan keamanan yang ketat (elektrolit, ginjal, tiroid), dan biomarker distribusi litium di otak diperlukan.
• Pertanyaan menarik untuk masa depan:
  • Apakah mungkin untuk memantau "litium otak" secara non-invasif?
  • Apakah pendekatan ini sudah berhasil untuk gangguan kognitif ringan?
  • Apakah ini membantu kondisi "amiloid" lainnya atau perubahan mikroglia pascatrauma?
  • Apakah ada faktor genetik/metabolisme yang memengaruhi homeostasis litium?

Kesimpulan

Penelitian ini secara halus mengarah pada gagasan: tidak hanya amiloid dan tau, tetapi juga pergeseran mikroskopis dalam komposisi unsur otak (litium!) dapat mengubah lintasan penyakit secara signifikan. Dan jika memungkinkan untuk mengembalikan kadar litium yang "benar" secara terukur dan aman — terutama dengan garam yang tidak menempel pada plak — ini dapat berubah menjadi kelas baru pencegahan dan terapi Alzheimer. Untuk saat ini, ini adalah kisah yang indah dan terbukti pada hewan — tetapi cukup kuat untuk diterapkan pada manusia.