Gen APOE4 terkait dengan timbulnya penyakit Alzheimer sejak dini

Dalam studi terkini yang dipublikasikan di Nature Medicine, para peneliti meneliti dampak homozigositas APOE4 (singkatan dari apolipoprotein E4) pada penyakit Alzheimer (AD) menggunakan analisis patologis, klinis, dan biomarker. Mereka menemukan bahwa homozigot APOE4 menunjukkan patologi AD dan peningkatan kadar biomarker AD mulai usia 55 tahun, yang merupakan varian AD yang berbeda dan target baru untuk terapi.

Penyakit Alzheimer (AD) dikaitkan dengan varian genetik langka dan umum yang berkontribusi pada patogenesisnya. Mutasi pada gen seperti APP, PSEN1, dan PSEN2 menyebabkan AD autosomal dominan (ADAD) yang muncul lebih awal, sementara beberapa gen lainnya meningkatkan risiko AD sporadis. APOE merupakan faktor risiko genetik yang signifikan, dengan homozigot APOE4 memiliki risiko demensia AD seumur hidup yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan heterozigot atau nonpembawa. Namun, prediktabilitas timbulnya gejala pada homozigot APOE4 belum dipelajari secara menyeluruh. Urutan perubahan patologis, biomarker, dan klinis yang dapat diprediksi pada AD yang ditentukan secara genetik memberikan informasi tentang patofisiologi AD. Meskipun penelitian sebelumnya telah menilai efek APOE pada perubahan biomarker, hanya sedikit yang menganalisis efek dosis gen pada kategori biomarker AD pada homozigot APOE4. Memahami pengaruh genetik ini dapat membantu dalam pengembangan strategi pencegahan dan pendekatan pengobatan individual untuk asma.

Oleh karena itu, tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi perubahan patologis, klinis dan biomarker pada individu dengan homozigositas APOE4 untuk menentukan apakah mereka dapat diklasifikasikan sebagai jenis demensia yang ditentukan secara genetik, yang berpotensi mewakili salah satu penyakit monogenik yang paling umum.

Studi ini menggunakan dua sumber data manusia yang terpisah:

1. sebuah studi neuropatologi yang menggunakan data dari donor otak dari Pusat Koordinasi Penyakit Alzheimer Nasional (NACC) (n = 3.297), dan
2. analisis in vivo dari lima kohort klinis dengan biomarker berbeda (n = 10.039).

Studi ini melibatkan individu dari NACC dengan penilaian neuropatologis, data haplotipe APOE, penilaian klinis, dan informasi usia saat timbulnya penyakit. Selain itu, lima kelompok klinis mencakup data dari Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, studi A4, studi ALFA, Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry, dan proyek OASIS3. Kelompok-kelompok ini mencakup berbagai biomarker, dengan fokus pada AD praklinis. Semua diagnosis klinis dan data haplotipe APOE yang tersedia digunakan pada partisipan.

Untuk analisis biokimia, pengukuran biofluida dikumpulkan dari 1.665 peserta di tiga lokasi. Teknologi Elecsys digunakan untuk menganalisis cairan serebrospinal (CSF) Aβ1–42 dan pTau181 serta SIMOA (singkatan dari single-molecule array) untuk plasma pTau dan NfL. Pengukuran Aβ1–40 tidak tersedia di tiga lokasi, dan rasio Aβ1–42 atau Aβ1–40 tidak disertakan.

Untuk pencitraan otak, volume hipokampus dinilai menggunakan MRI (magnetic resonance imaging) T1-weighted pada 5.108 peserta. Selain itu, pencitraan PET (positron emission tomography) amiloid dilakukan menggunakan berbagai pelacak pada 7.490 peserta, dan 1.267 peserta menjalani pencitraan PET tau dengan flortaucipir.

Selain itu, penelitian ini menggunakan berbagai metode statistik termasuk uji chi-square, uji Kruskal-Wallis, perbandingan berpasangan, analisis kelangsungan hidup Kaplan-Meier, model regresi Cox, dan uji-t Welch.

Dalam data postmortem, homozigot APOE4 secara konsisten menunjukkan skor tinggi atau sedang untuk perubahan neuropatologi AD di semua kelompok usia. Analisis biomarker in vivo menunjukkan bahwa homozigot APOE4 memiliki kadar biomarker abnormal yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan homozigot APOE3 mulai usia 55 tahun dan dengan penetrasi kadar biomarker abnormal yang hampir lengkap pada usia 65 tahun.

Homozigot APOE4 menunjukkan timbulnya gejala penyakit Alzheimer (AD) lebih awal, gangguan kognitif ringan, demensia, dan kematian dibandingkan dengan homozigot APOE3. Prediktabilitas waktu timbulnya gejala pada homozigot APOE4 sebanding dengan yang terjadi pada individu dengan mutasi PSEN1 dan sindrom Down.

Biomarker AD pada homozigot APOE4 menunjukkan kelainan dini, dengan perubahan kadar protein Aβ1–42 cairan serebrospinal (CSF) dan skor Centiloid sebelum usia 50 tahun. Peningkatan kadar CSF dan plasma phosphorylated tau (pTau) diamati pada awal usia 50-an, sekitar 10–15 tahun sebelum timbulnya gejala. Kadar protein rantai ringan neurofilamen meningkat tajam, yang menunjukkan neurodegenerasi, sementara atrofi hipokampus dimulai lebih awal, yang menunjukkan lintasan yang berbeda dari biomarker terkait APOE4. Pemodelan terintegrasi menyoroti kesamaan dalam perubahan biomarker antara homozigot APOE4, ADAD, dan sindrom Down, dengan perbedaan yang nyata dalam atrofi hipokampus. Perubahan biomarker pada tahap demensia AD tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara haplotipe APOE, yang menunjukkan konsistensi patologi terlepas dari genotipe dan usia. Selain itu, efek dosis gen yang jelas ditemukan pada heterozigot APOE3 dan APOE4 dalam hal neuropatologi, perubahan kognitif, usia kematian, dan profil biomarker.

Meskipun analisis homozigot APOE4 berskala besar, studi ini dibatasi oleh bias pengambilan sampel yang mudah, serta variabilitas antar kumpulan data, data Aβ1–40 yang hilang, desain cross-sectional, dan demografi peserta yang didominasi kulit putih. Studi mendatang akan memprioritaskan penyertaan populasi yang beragam untuk memahami sepenuhnya dampak APOE4 terhadap risiko AD.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini memberikan bukti kuat bahwa homozigot APOE4 merupakan manifestasi genetik yang berbeda dari penyakit Alzheimer. Temuan ini memiliki implikasi yang signifikan bagi kesehatan masyarakat, praktik konseling genetik bagi pembawa, dan arah inisiatif penelitian di masa mendatang.