Interferensi RNA secara aman dan efektif menurunkan kadar kolesterol dan trigliserida darah

Small interfering RNA (siRNA), terapi eksperimental yang menghambat gen yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein, telah terbukti dalam uji klinis yang dipimpin oleh para peneliti Mount Sinai mampu mengurangi secara signifikan kadar berbagai jenis kolesterol dan trigliserida pada orang dengan hiperlipidemia campuran, suatu kondisi di mana lemak menumpuk di dalam darah.

Selain mendorong hasil awal keamanan dan kemanjuran dalam uji klinis, para peneliti Mount Sinai telah menemukan bahwa terapi interferensi RNA (RNAi) yang disebut zodasiran dapat menjadi pilihan yang menjanjikan untuk menurunkan kadar sejumlah lipoprotein aterogenik secara signifikan sambil memerlukan dosis yang lebih jarang daripada pengobatan tradisional. Hasilnya dipresentasikan sebagai uji klinis tahap akhir di Kongres Eropa tentang Aterosklerosis di Lyon, Prancis, dan secara bersamaan dipublikasikan di The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) menargetkan gen spesifik yang diekspresikan dalam hepatosit yang dikenal sebagai protein mirip angiopoietin 3 (ANGPTL3), yang berperan dalam mengatur kadar lipoprotein densitas rendah (LDL), kolesterol non-HDL (ukuran semua kolesterol "jahat" dalam darah, termasuk LDL), dan trigliserida. Berbagai penelitian telah mengidentifikasi senyawa ini sebagai peningkat risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik.

"Studi kami merupakan salah satu uji coba pertama penghambat RNA ANGPTL3 dengan keuntungan berupa penghentian gen jangka panjang dan dosis yang jarang," kata penulis utama studi Robert Rosenson, MD, profesor kedokteran (kardiologi) di Icahn School of Medicine di Mount Sinai dan direktur lipid dan metabolisme di Mount Sinai Health System.

"Bagi pasien dengan hiperlipidemia campuran dan kadar kolesterol LDL dan non-HDL yang terus meningkat, zodasiran dapat memperluas pilihan untuk menurunkan kolesterol 'jahat' di luar pengobatan tradisional seperti statin, yang berpotensi menghasilkan hasil yang lebih baik bagi pasien."

Hiperlipidemia campuran ditandai dengan penumpukan lemak dalam darah dan sering kali diwariskan. Orang dengan kondisi ini mungkin kelebihan berat badan dan lebih mungkin mengalami pradiabetes atau diabetes.

Dalam uji coba fase 2b global (dikenal sebagai ARCHES-2) terhadap 204 pasien dengan hiperlipidemia campuran yang menerima zodasiran (50, 100, dan 200 mg) dan terapi standar termasuk statin, para peneliti mengamati pengurangan signifikan pada semua parameter lipid.

Ini termasuk pengurangan trigliserida sebesar 54-74% dibandingkan dengan plasebo, kolesterol LDL sebesar 20%, kolesterol non-HDL sebesar 36%, dan kolesterol sisa sebesar 73-82%. Kolesterol sisa mengukur jumlah partikel lipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL) yang "tersisa" atau residu. Kolesterol sisa diukur dengan menambahkan HDL dan LDL dan mengurangi jumlah tersebut dari kolesterol total seseorang.

Mengurangi kolesterol sisa sangat penting karena sisa-sisa ini dapat mengandung hingga empat kali lebih banyak kolesterol per partikel daripada LDL. Selain itu, penelitian sebelumnya telah menunjukkan adanya hubungan antara peningkatan kadar kolesterol sisa dan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

Para peneliti Mount Sinai berhipotesis bahwa, berdasarkan studi genetika sebelumnya, besarnya pengurangan kolesterol sisa yang terlihat dengan zodasiran dalam studi mereka dapat menghasilkan pengurangan sebesar 20% dalam kejadian jantung utama yang berulang.

Studi ARCHES-2 juga menemukan bahwa zodasiran efektif dalam mengurangi apolipoprotein B, protein pengangkut lipid dalam tubuh yang pada kadar tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

"Tidak seperti fibrat dan minyak ikan, zodasiran menurunkan apolipoprotein B dan dengan demikian mungkin merupakan terapi potensial yang lebih menjanjikan untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular," catat Dr. Rosenson.

Hasil penelitian pada pasien dengan hiperlipidemia campuran ini dibangun berdasarkan upaya sebelumnya untuk memodulasi ANGPTL3 menggunakan evinacumab, antibodi monoklonal manusia sepenuhnya terhadap protein ANGPTL3 yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot (HoFH).

"Kami yakin," tegas Dr. Rosenson, "bahwa berdasarkan hasil yang menjanjikan ini, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan potensi zodasiran, obat yang masih dalam tahap penelitian, untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada berbagai pasien melalui terapi tunggal yang menargetkan semua fraksi lipoprotein."