Ketika asal muasal gen kita menjadi penting: Bagaimana 'asal usul orang tua' mengubah sifat kita

Huruf DNA yang sama dapat bertindak berbeda tergantung apakah berasal dari ibu atau ayah Anda. Ini disebut efek asal orangtua (POE). Contoh klasiknya adalah pencetakan: di beberapa bagian genom, hanya salinan gen maternal atau paternal yang berfungsi. Sebuah studi baru di Nature menunjukkan bahwa efek tersebut memiliki dampak signifikan terhadap pertumbuhan, metabolisme, dan sifat kompleks lainnya — dan hal ini terjadi pada ratusan ribu orang, bahkan tanpa DNA orang tua mereka.

Mengapa ini penting?

Sebagian besar studi genetika mengasumsikan model sederhana: efek suatu varian hanya bergantung pada berapa banyak salinannya yang Anda miliki (0, 1, atau 2) — dan tidak masalah dari siapa Anda mewarisi salinan tersebut. Namun, alam terkadang memainkan permainan yang lebih halus. Menurut hipotesis evolusi "konflik orangtua", alel paternal lebih cenderung "mendorong" keturunan untuk tumbuh lebih tinggi dan mengonsumsi sumber daya, sementara alel maternal lebih cenderung melestarikannya. Jika ini benar, kita seharusnya melihat efek yang berlawanan dari varian "ibu" dan "ayah" pada sifat-sifat yang berkaitan dengan pertumbuhan dan metabolisme. Hingga saat ini, hanya ada sedikit data yang meyakinkan tentang berbagai macam sifat: biobank memiliki genotipe partisipan, tetapi biasanya bukan genotipe ibu dan ayah mereka.

Trik Utama: Cara Memahami Asal Alel Tanpa Genotipe Orang Tua

Para penulis mengusulkan metode "orang tua pengganti" yang elegan. Pertama, mereka menjahit kromosom manusia menjadi dua "pita" haplotipe yang panjang—yang secara konvensional merupakan bagian "kiri" dan "kanan" genom. Kemudian, mereka mencari tahu pita mana yang paling sering bertepatan dengan sekelompok kerabat di garis ibu atau ayah. Untuk ini, mereka menggunakan:

• kecocokan pada kromosom X pada laki-laki dan DNA mitokondria (selalu ibu) untuk menandai "sisi ibu";
• informasi tentang perbedaan jenis kelamin pada peta rekombinasi saudara kandung untuk memberi label wilayah sebagai ibu atau ayah;
• "pentahapan" antarkromosom di seluruh wilayah yang dimiliki oleh sepupu pertama/kedua di biobank.

Dengan cara ini, mereka berhasil menentukan asal usul alel dari orang tua pada 109.385 peserta UK Biobank – tanpa satu pun genotipe orang tua. Mereka kemudian memverifikasi temuan tersebut di Biobank Estonia (hingga 85.050 orang) dan kohort MoBa Norwegia (42.346 anak beserta orang tua mereka).

Apa sebenarnya yang Anda cari?

Tim melakukan dua pemindaian genom besar:

1. 59 sifat kompleks (tinggi badan, indeks massa tubuh, diabetes tipe 2, lipid darah, dll.) - membandingkan seberapa kuat setiap varian jika diwarisi dari ibu versus ayah.
2. >14.000 pQTL - pengaruh genetik pada kadar protein darah.

Tujuannya: untuk menemukan area di mana salinan “ibu” dan “ayah” menghasilkan efek yang berbeda, bahkan berlawanan.

Hasil Utama

• Lebih dari 30 sinyal POE yang kuat ditemukan di seluruh sifat dan protein, dengan proporsi yang signifikan dalam pertumbuhan/IGF-1 dan metabolisme (misalnya, diabetes tipe 2 dan trigliserida). Pada lebih dari sepertiga lokus, efek alel "ibu" dan "ayah" berada dalam arah yang berlawanan, persis seperti yang diprediksi oleh hipotesis konflik.
• Validasinya berjalan dengan sangat mengesankan: ≈87% dari asosiasi yang diuji dikonfirmasi dalam kelompok independen.
• Pendekatan tanpa orang tua ini berlaku untuk biobank: pendekatan ini meningkatkan sampel Biobank Inggris hingga ~109.000 orang dan, bila dikombinasikan dengan replikasi, menghasilkan analisis hingga 236.781 partisipan.

Apa artinya ini dalam praktik?

• Genetika medis. Untuk sejumlah sifat, prediksi dari model poligenik dapat ditingkatkan dengan mempertimbangkan asal alel tersebut. Bayangkan dua orang dengan varian identik, tetapi yang satu mewarisi "risiko" dari ibu mereka, yang lain dari ayah mereka. Risiko aktual mereka mungkin berbeda, terutama untuk fenotipe metabolik.
• Biologi perkembangan. Dalam data nyata pada manusia, kita melihat tanda-tanda "tawar-menawar" evolusioner yang telah berlangsung lama antara strategi orang tua: pertumbuhan, energi, dan cadangan energi. Ini bukan sekadar pencetakan "buku teks"; beberapa POE muncul di luar klaster pencetakan klasik, yang mengisyaratkan mekanisme tambahan (regulasi dalam trans, pengaruh lingkungan, pola asuh orang tua).
• Biobank dan epidemiologi. Berbagai alat telah muncul untuk mempelajari POE dalam kumpulan data besar di mana genotipe familial tidak tersedia. Hal ini membuka jalan untuk mengevaluasi kembali sinyal GWAS yang diketahui dari sudut pandang efek maternal/paternal.

Penafian Penting

• Meskipun sebagian POE dijelaskan oleh pencitraan, tidak semuanya—saluran lingkungan (pengasuhan orang tua, faktor intrauterin) juga dimungkinkan. Sulit untuk memisahkannya sepenuhnya, bahkan dengan metode baru.
• Efeknya, seperti dalam GWAS konvensional, berukuran kecil: efek tersebut merupakan goresan dalam gambaran poligenik, bukan “pergantian nasib.”
• Metode ini memerlukan tahapan berkualitas baik dan jumlah kerabat yang cukup dalam basis data; pada populasi dengan biobank yang lebih kecil, “pelabelan” orang tua mungkin lebih sulit.

Apa berikutnya?

Integrasikan POE ke dalam risiko poligenik untuk penyakit tertentu (diabetes tipe 2, dislipidemia) dan uji apakah hal ini meningkatkan stratifikasi risiko di klinik. 2) Hubungkan lokus POE dengan pencetakan spesifik jaringan, metilasi, dan peta ekspresi untuk memahami mekanismenya. 3) Perluas pendekatan ke populasi yang lebih beragam di mana pola keterkaitan dan frekuensi alelnya berbeda.

Kesimpulan

Penelitian ini menunjukkan secara meyakinkan bahwa dalam genetika manusia, bukan hanya kumpulan alel yang penting, tetapi juga asal-usulnya. Untuk sejumlah sifat kunci, mulai dari tinggi badan hingga metabolisme lipid, asal usul orang tua benar-benar mengubah persamaan. Dan sekarang kita memiliki cara yang sangat luas untuk menjelaskan hal ini — bahkan ketika genotipe orang tua tidak dapat ditemukan.