Mekanisme konversi lipoprotein "baik" menjadi lipoprotein "jahat" telah dijelaskan

Ilmuwan Amerika dari Lawrence Berkeley National Laboratory akhirnya menemukan cara protein transfer ester kolesterol (CETP) memastikan pemindahan kolesterol dari lipoprotein densitas tinggi (HDL ) yang "baik" ke lipoprotein densitas rendah (LDL) yang "buruk". Hal ini membuka cara baru untuk merancang inhibitor CETP generasi berikutnya yang lebih aman dan lebih efektif yang dapat mencegah perkembangan penyakit kardiovaskular.

(1) CETP menembus HDL. (2) Terbentuknya pori-pori di kedua ujung CETP. (3) Pori-pori tersebut menyatu dengan rongga di CETP, membentuk saluran untuk transfer kolesterol, (4) mengakibatkan penurunan ukuran HDL. (Ilustrasi oleh Gang Ren/Berkeley Lab.)

Tim yang pertama kali merekam representasi struktural interaksi CETP dengan HDL dan LDL dipimpin oleh Gan Ren, seorang spesialis mikroskopi elektron dan fisikawan material di Lawrence Berkeley National Laboratory. Pemetaan struktural dan analisis strukturalnya mendukung hipotesis bahwa kolesterol ditransfer dari HDL ke LDL melalui terowongan melalui pusat molekul CETP.

Menurut para peneliti, CETP adalah molekul asimetris kecil (53 kDa) yang menyerupai pisang dengan domain N-terminal berbentuk baji dan domain C-terminal berbentuk bulat. Para ilmuwan menemukan bahwa N-terminal menembus HDL, sedangkan C-terminal berinteraksi dengan LDL. Analisis struktural memungkinkan mereka untuk berhipotesis bahwa interaksi rangkap tiga ini mampu menghasilkan gaya yang memutar terminal, membentuk pori-pori di kedua ujung CETP. Pori-pori tersebut, pada gilirannya, menyatu dengan rongga sentral dalam molekul CETP, membentuk terowongan yang berfungsi sebagai semacam saluran air untuk pergerakan kolesterol dari HDL.

Hasil penelitian ini dipublikasikan dalam jurnal Nature Chemical Biology.

Penyakit kardiovaskular (terutama aterosklerosis) tetap menjadi penyebab utama kematian dini di Amerika Serikat dan di seluruh dunia. Kadar kolesterol LDL yang meningkat dan/atau kadar kolesterol HDL yang menurun dalam plasma darah, merupakan faktor risiko utama untuk perkembangan gagal jantung. Itulah sebabnya pengembangan inhibitor CETP yang efektif telah menjadi pendekatan farmakologis yang sangat populer untuk pengobatan penyakit kardiovaskular. Namun, meskipun minat klinis tertinggi terhadap CETP, sedikit yang diketahui tentang mekanisme transfer kolesterol antara lipoprotein hingga saat ini. Bahkan bagaimana tepatnya CETP mengikat lipoprotein ini masih belum jelas.

Tn. Ren menjelaskan bahwa sangat sulit untuk mempelajari mekanisme CETP menggunakan metode pencitraan struktural standar, karena interaksi dengan CETP mengubah ukuran, bentuk, dan bahkan komposisi lipoprotein, terutama HDL. Kelompoknya mampu mencapai hal ini menggunakan metode yang disebut mikroskopi elektron kontras negatif, protokol yang dioptimalkan yang dikembangkan olehnya dan rekan-rekannya untuk menggambarkan bagaimana CETP berinteraksi dengan partikel bulat HDL dan LDL. Teknik khusus untuk memproses gambar yang dihasilkan memungkinkan untuk membuat rekonstruksi tiga dimensi molekul CETP dan aduk CETP-HDL. Pemodelan dinamika sistem memungkinkan untuk menghitung mobilitas molekuler CETP dan memprediksi perubahan yang terkait dengan transfer kolesterol.

Menurut Gan Ren, model yang dibuat menguraikan mekanisme terjadinya transfer kolesterol. Ini memang merupakan langkah penting menuju desain rasional inhibitor CETP generasi berikutnya untuk pengobatan penyakit kardiovaskular.