Peningkatan mitokondria membalikkan akumulasi protein pada penuaan dan Alzheimer

Telah lama diketahui bahwa ciri khas penyakit Alzheimer dan sebagian besar penyakit neurodegeneratif lainnya adalah pembentukan agregat protein yang tidak larut dalam otak. Bahkan selama proses penuaan normal tanpa penyakit, protein yang tidak larut terakumulasi.

Hingga saat ini, pendekatan untuk mengobati penyakit Alzheimer belum membahas kontribusi protein yang tidak larut sebagai fenomena umum, tetapi berfokus pada satu atau dua protein yang tidak larut. Baru-baru ini, para peneliti di Buck Institute menyelesaikan studi sistematis pada cacing yang menggambarkan gambaran kompleks tentang hubungan antara protein yang tidak larut dalam penyakit neurodegeneratif dan penuaan. Selain itu, penelitian tersebut menunjukkan intervensi yang dapat membalikkan efek toksik agregat dengan meningkatkan kesehatan mitokondria.

"Temuan kami menunjukkan bahwa menargetkan protein yang tidak larut dapat memberikan strategi untuk mencegah dan mengobati berbagai penyakit terkait usia," kata Edward Anderton, PhD, seorang peneliti pascadoktoral di laboratorium Gordon Lithgow dan salah satu penulis pertama studi yang diterbitkan dalam jurnal GeroScience.

"Studi kami menunjukkan bagaimana menjaga kesehatan mitokondria dapat melawan penggumpalan protein yang terkait dengan penuaan dan penyakit Alzheimer," kata Manish Chamoli, PhD, seorang peneliti pascadoktoral di laboratorium Gordon Lithgow dan Julie Andersen, dan salah satu penulis pertama studi tersebut. "Dengan meningkatkan kesehatan mitokondria, kami berpotensi memperlambat atau membalikkan efek berbahaya ini, menawarkan cara baru untuk mengobati penuaan dan penyakit terkait usia."

Hasil penelitian mendukung hipotesis gerontologi

Hubungan kuat antara protein tidak larut yang berkontribusi terhadap penuaan normal dan penyakit juga mendukung gambaran yang lebih luas tentang bagaimana penuaan dan penyakit terkait terjadi.

"Kami berpendapat bahwa penelitian ini benar-benar mendukung hipotesis gerontologi bahwa ada jalur umum menuju penyakit Alzheimer dan penuaan itu sendiri. Penuaan menyebabkan penyakit, tetapi faktor-faktor yang menyebabkan penyakit terjadi sangat dini," kata Gordon Lithgow, PhD, Profesor Buck, wakil presiden urusan akademis dan penulis senior penelitian tersebut.

Fakta bahwa tim menemukan inti proteom tak larut yang diperkaya dengan banyak protein yang sebelumnya tidak dipertimbangkan menciptakan target baru untuk penelitian, kata Lithgow. "Dalam beberapa hal, hal itu menimbulkan pertanyaan apakah kita harus melihat seperti apa Alzheimer pada orang yang sangat muda," katanya.

Di Luar Amiloid dan Tau

Sebagian besar penelitian Alzheimer sejauh ini berfokus pada akumulasi dua protein: amiloid beta dan tau. Namun, agregat yang tidak larut ini sebenarnya mengandung ribuan protein lain, kata Anderton, dan perannya dalam Alzheimer tidak diketahui. Selain itu, labnya dan lab lainnya telah mengamati bahwa protein yang tidak larut juga terakumulasi selama proses penuaan normal tanpa penyakit. Protein yang tidak larut dari hewan yang lebih tua ini, ketika dicampur dengan amiloid beta dalam tabung reaksi, mempercepat agregasi amiloid.

Tim tersebut bertanya pada diri mereka sendiri apa hubungan antara akumulasi agregat Alzheimer dan penuaan tanpa penyakit tersebut. Dengan berfokus pada beta amiloid, mereka menggunakan strain cacing mikroskopis Caenorhabditis elegans, yang telah lama digunakan dalam penelitian penuaan, yang telah dimodifikasi secara genetik untuk menghasilkan protein amiloid manusia.

Anderton mengatakan tim menduga bahwa beta amiloid dapat menyebabkan beberapa derajat ketidaklarutan pada protein lain. "Kami menemukan bahwa beta amiloid menyebabkan ketidaklarutan yang sangat besar, bahkan pada hewan yang sangat muda," kata Anderton. Mereka menemukan bahwa ada sekelompok protein yang tampaknya sangat rentan terhadap ketidaklarutan, baik karena penambahan beta amiloid atau selama proses penuaan normal. Mereka menyebut kelompok yang rentan ini sebagai "proteom inti yang tidak larut."

Tim juga menunjukkan bahwa inti proteom yang tidak larut diisi dengan protein yang telah dikaitkan dengan berbagai penyakit neurodegeneratif di luar Alzheimer, termasuk penyakit Parkinson, Huntington, dan prion.

"Studi kami menunjukkan bahwa amiloid dapat bertindak sebagai mesin penggumpalan normal terkait usia ini," kata Anderton. "Kami sekarang memiliki bukti yang jelas, saya kira untuk pertama kalinya, bahwa amiloid dan penuaan memengaruhi protein yang sama dengan cara yang sama. Ini mungkin lingkaran setan di mana penuaan menyebabkan ketidaklarutan, dan beta amiloid juga menyebabkan ketidaklarutan, dan keduanya saling memperkuat."

Protein amiloid sangat beracun bagi cacing, dan tim ingin menemukan cara untuk membalikkan toksisitas itu. "Karena ratusan protein mitokondria menjadi tidak larut baik selama penuaan maupun setelah ekspresi beta amiloid, kami pikir jika kami dapat meningkatkan kualitas protein mitokondria dengan suatu senyawa, maka mungkin kami dapat membalikkan beberapa efek negatif beta amiloid," kata Anderton. Itulah yang mereka temukan menggunakan urolithin A, metabolit alami yang diproduksi di usus saat kita makan rasberi, kenari, dan delima yang diketahui dapat meningkatkan fungsi mitokondria: Zat ini secara signifikan menunda efek toksik beta amiloid.

"Yang jelas dari data kami adalah pentingnya mitokondria," kata Anderton. Salah satu kesimpulan, kata penulis, adalah bahwa kesehatan mitokondria sangat penting bagi kesehatan secara keseluruhan. "Mitokondria memiliki hubungan yang kuat dengan penuaan. Mereka memiliki hubungan yang kuat dengan beta amiloid," katanya. "Saya pikir penelitian kami adalah salah satu dari sedikit penelitian yang menunjukkan bahwa ketidaklarutan dan agregasi protein ini mungkin merupakan hubungan antara kedua proses tersebut."

"Karena mitokondria sangat penting bagi semua ini, salah satu cara untuk memutus siklus penurunan adalah mengganti mitokondria yang rusak dengan mitokondria baru," kata Lithgow. "Dan bagaimana cara melakukannya? Berolahraga dan mengonsumsi makanan sehat."