Mutasi gen ARID1A membuat tumor sensitif terhadap imunoterapi

Imunoterapi telah merevolusi pengobatan kanker dalam beberapa tahun terakhir. Alih-alih menargetkan tumor secara langsung, imunoterapi mengarahkan sistem imun pasien untuk menyerang tumor secara lebih efektif. Hal ini khususnya efektif untuk beberapa kanker yang sulit diobati. Namun, kurang dari setengah dari semua pasien kanker merespons imunoterapi saat ini, sehingga menciptakan kebutuhan mendesak untuk mengidentifikasi biomarker yang dapat memprediksi pasien mana yang paling mungkin mendapat manfaat dari pengobatan.

Baru-baru ini, para ilmuwan telah memperhatikan bahwa pasien yang tumornya memiliki mutasi pada gen ARID1A lebih mungkin merespons secara positif terhadap blokade titik pemeriksaan imun, suatu jenis imunoterapi yang bekerja dengan menjaga sel-sel imun melawan kanker tetap aktif.

Karena mutasi gen ARID1A terdapat pada banyak kanker, termasuk kanker endometrium, ovarium, kolorektal, lambung, hati, dan pankreas, para peneliti di Salk Institute bertanya-tanya bagaimana mutasi ini dapat berkontribusi terhadap sensitivitas pengobatan dan bagaimana dokter dapat menggunakan informasi ini untuk mempersonalisasi pengobatan kanker bagi setiap pasien.

Studi baru mereka, yang diterbitkan dalam jurnal Cell, menunjukkan bahwa mutasi ARID1A membuat tumor sensitif terhadap imunoterapi dengan merekrut sel imun melawan kanker terhadap tumor melalui respons imun seperti antivirus.

Para peneliti menyarankan bahwa mutasi ini dan respons imun antivirus dapat digunakan sebagai biomarker untuk memilih pasien yang lebih baik untuk imunoterapi tertentu, seperti blokade titik pemeriksaan imun. Temuan ini juga mendorong pengembangan obat yang menargetkan ARID1A dan protein terkait untuk membuat tumor lain lebih sensitif terhadap imunoterapi.

"Hal ini benar-benar dapat mengubah hasil pengobatan kanker bagi pasien," kata Associate Professor Diana Hargreaves, penulis senior studi tersebut. "Pasien dengan mutasi ARID1A sudah memiliki respons imun, jadi yang perlu kita lakukan adalah meningkatkan respons tersebut dengan blokade titik pemeriksaan imun untuk membantu mereka menghancurkan tumor dari dalam."

Meskipun diketahui bahwa orang dengan mutasi ARID1A merespons dengan baik terhadap blokade titik pemeriksaan imun, hubungan pasti antara keduanya masih belum jelas. Untuk menjelaskan mekanismenya, para ilmuwan di Institut Salk menggunakan model tikus melanoma dan kanker kolorektal dengan mutasi ARID1A dan ARID1A fungsional.

Sumber: Sel (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Tim mengamati respons imun yang kuat pada semua model dengan mutasi ARID1A, tetapi tidak pada model yang ARID1A-nya berfungsi, mendukung gagasan bahwa mutasi ARID1A memang mendorong respons ini. Namun, bagaimana ini bekerja pada tingkat molekuler?

"Kami menemukan bahwa ARID1A memainkan peran penting dalam nukleus dengan mempertahankan organisasi DNA yang tepat," kata Matthew Maxwell, penulis pertama penelitian dan mahasiswa pascasarjana di laboratorium Hargreaves. "Tanpa ARID1A yang berfungsi, DNA bebas dapat dipotong dan dilepaskan ke sitosol, mengaktifkan respons imun antivirus yang diinginkan yang dapat ditingkatkan dengan blokade titik pemeriksaan imun."

Gen ARID1A mengkode protein yang membantu mengatur bentuk DNA dan menjaga stabilitas genom. Ketika ARID1A bermutasi, ia memicu serangkaian peristiwa seperti Rube Goldberg pada sel kanker.

Pertama, kurangnya ARID1A yang berfungsi menyebabkan DNA dilepaskan ke sitosol. DNA sitosol kemudian mengaktifkan sistem alarm antivirus, jalur cGAS-STING, karena sel-sel kita beradaptasi untuk menandai DNA apa pun di sitosol sebagai benda asing untuk melindungi dari infeksi virus. Pada akhirnya, jalur cGAS-STING melibatkan sistem imun untuk merekrut sel T ke tumor dan mengaktifkannya menjadi sel T pembunuh kanker yang terspesialisasi.

Pada setiap langkah, bergantung pada langkah sebelumnya, rangkaian kejadian ini—mutasi ARID1A, pelepasan DNA, alarm cGAS-STING, perekrutan sel T—mengakibatkan peningkatan jumlah sel T yang melawan kanker dalam tumor. Blokade titik pemeriksaan imun kemudian dapat digunakan untuk memastikan bahwa sel T ini tetap aktif, sehingga meningkatkan kemampuannya untuk mengalahkan kanker.

"Temuan kami menyediakan mekanisme molekuler baru yang memungkinkan mutasi ARID1A berkontribusi pada respons imun anti-tumor," kata Hargreaves. "Yang menarik dari temuan ini adalah potensi translasinya. Kami dapat menggunakan mutasi ARID1A untuk memilih pasien yang akan menjalani blokade titik pemeriksaan imun, dan kini kami melihat mekanisme yang memungkinkan obat-obatan yang menghambat ARID1A atau kompleks proteinnya digunakan untuk lebih meningkatkan imunoterapi pada pasien lain."

Dengan menjelaskan mekanisme yang membuat blokade titik pemeriksaan imun lebih efektif pada kanker yang bermutasi ARID1A, para peneliti memberikan dasar bagi dokter untuk memprioritaskan imunoterapi ini bagi pasien dengan mutasi ARID1A. Temuan ini merupakan langkah penting menuju personalisasi pengobatan kanker dan menginspirasi pengembangan terapi baru yang menargetkan ARID1A dan kompleks proteinnya.

Ke depannya, tim Institut Salk berharap temuan mereka akan meningkatkan hasil pengobatan bagi pasien dengan berbagai jenis kanker yang terkait dengan mutasi ARID1A, dan bermaksud untuk mengeksplorasi penerapan klinis ini bekerja sama dengan Universitas California, San Diego.