Otak mini manusia pertama dengan penghalang darah-otak yang fungsional telah diciptakan

Penelitian baru oleh tim yang dipimpin para ahli di Cincinnati Children's telah menghasilkan terciptanya otak mini manusia pertama di dunia dengan penghalang darah-otak (BBB) yang berfungsi penuh.

Terobosan signifikan ini, yang diterbitkan dalam jurnal Cell Stem Cell, menjanjikan untuk mempercepat pemahaman dan meningkatkan perawatan untuk berbagai macam penyakit otak, termasuk stroke, penyakit serebrovaskular, kanker otak, penyakit Alzheimer, penyakit Huntington, penyakit Parkinson, dan kondisi neurodegeneratif lainnya.

"Kurangnya model BBB manusia yang autentik telah menjadi kendala utama dalam mempelajari penyakit neurologis," kata penulis utama studi Dr. Ziyuan Guo.

"Terobosan kami melibatkan pembuatan organoid BBB manusia dari sel induk pluripoten manusia, yang meniru perkembangan neurovaskular manusia untuk menciptakan representasi akurat dari hambatan dalam pertumbuhan dan fungsi jaringan otak. Ini merupakan kemajuan penting karena model hewan yang saat ini kami gunakan tidak secara akurat mencerminkan perkembangan otak manusia dan fungsi BBB."

Apa itu sawar darah-otak?

Tidak seperti bagian tubuh lainnya, pembuluh darah di otak memiliki lapisan ekstra sel-sel yang rapat yang secara tajam membatasi ukuran molekul yang dapat berpindah dari aliran darah ke sistem saraf pusat (SSP).

Penghalang yang berfungsi dengan baik menjaga otak tetap sehat dengan mencegah zat-zat berbahaya masuk sekaligus memungkinkan nutrisi penting mencapai otak. Namun, penghalang yang sama ini juga mencegah banyak obat yang berpotensi bermanfaat memasuki otak. Selain itu, beberapa gangguan neurologis disebabkan atau diperburuk ketika BBB tidak terbentuk dengan benar atau mulai rusak.

Perbedaan signifikan antara otak manusia dan hewan berarti bahwa banyak obat baru yang menjanjikan yang dikembangkan menggunakan model hewan kemudian gagal memenuhi harapan saat diuji pada manusia.

"Kini, melalui rekayasa hayati sel punca, kami telah mengembangkan platform inovatif berbasis sel punca manusia yang memungkinkan kami mempelajari mekanisme kompleks yang mengatur fungsi dan disfungsi BBB. Hal ini memberikan peluang yang belum pernah ada sebelumnya untuk penemuan obat dan intervensi terapeutik," kata Guo.

Mengatasi masalah yang sudah lama ada

Tim peneliti di seluruh dunia berlomba-lomba mengembangkan organoid otak — struktur 3D kecil yang tumbuh dan meniru tahap awal pembentukan otak. Tidak seperti sel yang tumbuh di cawan laboratorium datar, sel organoid saling terhubung. Mereka mengorganisasi diri menjadi bentuk bulat dan "berbicara" satu sama lain, seperti yang dilakukan sel manusia selama perkembangan embrio.

Cincinnati Children's telah menjadi pelopor dalam pengembangan jenis organoid lainnya, termasuk organoid usus, lambung, dan esofagus fungsional pertama di dunia. Namun hingga kini, belum ada pusat penelitian yang berhasil menciptakan organoid otak yang mengandung lapisan penghalang khusus yang ditemukan di pembuluh darah otak manusia.

Kami menyebutnya model baru "BBB assembloids"

Tim peneliti menyebut model baru mereka "BBB assembloids." Nama mereka mencerminkan pencapaian yang memungkinkan terobosan ini. Assembloids ini menggabungkan dua jenis organoid yang berbeda: organoid otak, yang mereplikasi jaringan otak manusia, dan organoid pembuluh darah, yang meniru struktur vaskular.

Proses penggabungan dimulai dengan organoid otak yang berdiameter 3-4 milimeter dan organoid pembuluh darah yang berdiameter sekitar 1 milimeter. Selama sekitar satu bulan, struktur terpisah ini bergabung menjadi satu bola tunggal yang berdiameter lebih dari 4 milimeter (sekitar 1/8 inci, atau seukuran biji wijen).

Keterangan Gambar: Proses penggabungan dua jenis organoid untuk menciptakan organoid otak manusia yang meliputi sawar darah-otak. Kredit: Cincinnati Children's dan Cell Stem Cell.

Organoid terpadu ini menciptakan kembali banyak interaksi neurovaskular kompleks yang terlihat di otak manusia, tetapi mereka bukanlah model otak yang lengkap. Misalnya, jaringan tersebut tidak mengandung sel imun dan tidak memiliki koneksi ke seluruh sistem saraf tubuh.

Tim peneliti Cincinnati Children's telah membuat kemajuan lain dalam menggabungkan dan melapisi organoid dari berbagai jenis sel untuk menciptakan "organoid generasi berikutnya" yang lebih kompleks. Kemajuan ini telah membantu menginformasikan pekerjaan baru dalam menciptakan organoid otak.

Yang penting, rakitan BBB dapat ditumbuhkan menggunakan sel punca manusia neurotipikal atau sel punca dari orang-orang dengan penyakit otak tertentu, sehingga mencerminkan varian gen dan kondisi lain yang dapat menyebabkan gangguan fungsi sawar darah-otak.

Bukti awal konsep

Untuk menunjukkan potensi manfaat assembloids baru, tim peneliti menggunakan garis sel punca yang berasal dari pasien untuk membuat assembloids yang secara akurat mereproduksi fitur utama dari kondisi otak langka yang disebut malformasi kavernosa serebral.

Kelainan genetik ini, yang ditandai dengan rusaknya integritas sawar darah-otak, mengakibatkan terbentuknya kelompok pembuluh darah abnormal di otak yang sering kali tampak seperti buah rasberi. Kelainan ini secara signifikan meningkatkan risiko stroke.

"Model kami secara akurat merangkum fenotipe penyakit, memberikan wawasan baru tentang patologi molekuler dan seluler penyakit serebrovaskular," kata Guo.

Aplikasi potensial

Para penulis bersama melihat berbagai aplikasi potensial untuk rakitan BBB:

• Pemeriksaan obat yang dipersonalisasi: Perakitan BBB yang diperoleh dari pasien dapat berfungsi sebagai avatar untuk menyesuaikan terapi bagi pasien berdasarkan profil genetik dan molekuler mereka yang unik.
• Pemodelan penyakit: Untuk sejumlah gangguan neurovaskular, termasuk kondisi langka dan kompleks secara genetik, sistem model yang baik untuk penelitian masih kurang. Keberhasilan dalam menciptakan perakitan BBB dapat mempercepat pengembangan model jaringan otak manusia untuk berbagai kondisi yang lebih luas.
• Penemuan obat berthroughput tinggi: Peningkatan produksi assembloid dapat memungkinkan analisis yang lebih akurat dan cepat tentang apakah obat otak potensial dapat secara efektif melewati BBB.
• Pengujian Toksin Lingkungan: Seringkali didasarkan pada sistem model hewan, perakitan BBB dapat membantu menilai efek toksik dari polutan lingkungan, obat-obatan, dan senyawa kimia lainnya.
• Pengembangan Imunoterapi: Dengan mengeksplorasi peran BBB dalam penyakit neuroinflamasi dan neurodegeneratif, rakitan baru dapat mendukung pemberian terapi imun ke otak.
• Penelitian Bioteknologi dan Biomaterial: Insinyur biomedis dan ilmuwan material dapat memanfaatkan ketersediaan model BBB laboratorium untuk menguji biomaterial baru, wahana pengiriman obat, dan strategi rekayasa jaringan.

"Secara keseluruhan, perakitan BBB mewakili teknologi revolusioner dengan implikasi luas bagi ilmu saraf, penemuan obat, dan pengobatan yang dipersonalisasi," kata Guo.