Pengobatan obesitas melalui penghambatan reseptor NMDA yang menargetkan GLP-1

Dalam studi terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Nature, para peneliti mengembangkan obat bimodal baru, MK-801, yang berhasil mengobati obesitas, hiperglikemia, dan dislipidemia pada model tikus penyakit metabolik dengan menggabungkan antagonisme reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA) dengan antagonisme reseptor peptida-1 mirip glukagon (GLP-1).

Reseptor NMDA merupakan saluran ion otak penting yang memengaruhi homeostasis berat badan. Obesitas dikaitkan dengan neurotransmisi glutamatergik dan plastisitas sinaptik yang dimediasi oleh reseptor NMDA.

Pada tikus, penghambatan fungsi reseptor NMDA di batang otak meningkatkan asupan makanan jangka pendek, tetapi antagonisme reseptor ini di hipotalamus mengurangi asupan makanan dan berat badan.

Inhibitor reseptor NMDA seperti MK-801 dan memantine menyebabkan penurunan berat badan pada tikus dan berkurangnya asupan makanan lezat pada hewan pengerat dan primata nonmanusia. Antagonis ini juga menekan keinginan makan berlebihan pada manusia.

Dalam tinjauan ini, para peneliti mengembangkan senyawa baru MK-801, yang menggabungkan antagonis molekuler kecil dengan agonis peptida untuk pengobatan obesitas.

MK-801 memberikan pengubah reseptor ionotropik molekul kecil yang menargetkan reseptor yang digabungkan dengan protein G. Untuk menghindari masalah yang terkait dengan blokade non-spesifik reseptor NMDA, tim tersebut menciptakan kombinasi obat berbasis peptida yang terdiri dari penghambat reseptor NMDA MK-801 dan analog GLP-1.

Mereka menggunakan ikatan disulfida yang dapat direduksi untuk merekayasa mekanisme peka redoks guna memastikan pelepasan MK-801 intraseluler, yang memungkinkan aktivitas agonis GLP-1 seluler sumatif dan antagonis NMDA.

Para peneliti mengembangkan MK-801 dengan cara membelah dan memurnikan peptida setelah memproduksi penghubung disulfida dan menilai kemampuan senyawa tersebut untuk mentransmisikan protraksi. Mereka memfungsikan penghubung disulfida setelah bereaksi dengan obat yang mengandung amina.

Mereka dinilai secara in vitro menggunakan kromatografi cair kinerja ultra fase terbalik (UPLC) dan uji pemindahan energi resonansi bioluminesensi (BRET).

Konjugat yang mengandung berbagai analog peptida, termasuk peptida YY (PYY), peptida glukosa-insulinotropik (GIP), dan ko-agonis GIP/GLP-1, juga telah dibuat. Konjugat ini dapat meningkatkan efektivitas penurunan berat badan.

Para peneliti meneliti karakteristik glukometabolik MK-801 pada model tikus diabetes db/db dan tikus Sprague-Dawley (SD) jantan berjenis kelamin ganda. Mereka meneliti profil buruk MK-801-GLP-1, khususnya efeknya pada hipertermia dan hiperlokomosi.

Mereka melakukan fenotipe metabolik dan studi kalorimetri tak langsung menggunakan tikus DIO C57BL/6J. Setelah penentuan dosis, mereka menilai efek metabolik in vivo dengan membandingkan MK-801-GLP-1 dengan terapi dan pembawa MK-801.

Tim mengonfirmasi kemanjuran MK-801-GLP-1 dalam mengelola keseimbangan energi dengan menormalkan berat badan dan massa lemak dibandingkan dengan kontrol yang sesuai usia.

Mereka melakukan studi transkriptomik komparatif untuk menentukan efek konjugat pada batang otak dan sistem penghargaan mesolimbik. Perbedaan signifikan dalam penurunan berat badan antara kedua perawatan dapat mempersulit interpretasi perubahan dalam regulasi transkripsi.

Suntikan subkutan MK-801 setiap hari menghasilkan pengurangan asupan makanan dan berat badan yang bergantung pada dosis. Di sisi lain, terapi kronis meningkatkan hipertermia dan hiperlokomosi, sehingga tidak cocok untuk manajemen obesitas.

Dalam berbagai model hewan pengerat penyakit metabolik dan obesitas, pengobatan dengan kombinasi MK-801-GLP-1 secara signifikan mengoreksi obesitas, diabetes, dan dislipidemia.

Perbedaan signifikan dalam respons proteomik dan transkriptomik sel hipotalamus yang berkaitan dengan plastisitas sinaptik dan transmisi glutamatergik menunjukkan bahwa konjugat dapat menginduksi perubahan neurostruktural pada neuron yang mengekspresikan peptida mirip glukagon-1.

Manfaat penurunan berat badan dari MK-801 mungkin disebabkan oleh kombinasi efek pada keseimbangan energi dan gangguan kebiasaan makan. Efek ganda dari penghambatan NMDA pada makanan dapat mengurangi kemanjuran penurunan berat badan dari paparan sistemik terhadap antagonisme NMDA.

Potensi penurunan berat badan yang signifikan dari konjugat MK-801-GLP-1, juga perubahan hipotalamus yang kuat pada protein dan transkrip terkait neuroplastisitas reseptor NMDA, menunjukkan bahwa perubahan yang diinduksi penargetan yang dimediasi oleh peptida-1 mirip glukagon dalam biodistribusi senyawa dapat secara efektif melewati pengiriman MK-801 ke aferen vagal dan menargetkan sel-sel saraf dalam nukleus traktus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 mengurangi berat badan secara sinergis pada tikus, menghasilkan pengurangan berat badan sebesar 23% dibandingkan dengan kendaraan dibandingkan dengan monoterapi dosis.

Pada tikus DIO, suntikan tunggal GLP-1 atau MK-801-GLP-1 mengurangi kadar glukosa darah, tetapi pengobatan MK-801 ekuimolar tidak memberikan efek signifikan terhadap glikemia.

Setelah sembilan hari, kelompok yang diobati dengan kombinasi MK-801-GLP-1 kehilangan 15% berat badan mereka, dibandingkan dengan 3,5% pada kelompok analog GLP-1 asli.

Penelitian menunjukkan bahwa strategi molekuler bimodal yang menggabungkan antagonisme reseptor NMDA dan antagonisme reseptor peptida mirip glukagon-1 dapat berhasil memperbaiki obesitas, hiperglikemia, dan dislipidemia pada model tikus penyakit metabolik.

Metode ini menunjukkan kelayakan penggunaan penargetan yang diatur oleh peptida untuk menciptakan modulasi reseptor ionotropik spesifik sel dan potensi terapeutik dari agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon unimolekuler dan antagonisme reseptor NMDA untuk manajemen obesitas yang aman dan efektif. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menyelidiki efek penurunan berat badan MK-801 dalam pengaturan klinis.