Pengobatan obesitas melalui penghambatan reseptor NMDA yang menargetkan GLP-1

Dalam penelitian terbaru yang dipublikasikan di Nature, para peneliti mengembangkan obat bimodal baru, MK-801, yang berhasil mengatasi obesitas, hiperglikemia, dan dislipidemia pada model metabolisme tikus penyakit dengan menggabungkan antagonisme reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA) dengan antagonisme reseptor peptida-1 mirip glukagon (GLP-1).

Reseptor NMDA adalah saluran ion otak penting yang mempengaruhi homeostasis berat badan. Obesitas dikaitkan dengan transmisi saraf glutamatergik dan plastisitas sinaptik yang dimediasi oleh reseptor NMDA.

Pada tikus, penghambatan fungsi reseptor NMDA di batang otak meningkatkan asupan makanan jangka pendek, namun antagonisme reseptor ini di hipotalamus menurunkan asupan makanan dan berat badan.

Inhibitor reseptor NMDA seperti MK-801 dan memantine mengakibatkan berkurangnya penambahan berat badan pada tikus dan berkurangnya asupan makanan enak pada hewan pengerat dan primata non-manusia. Antagonis ini juga menekan makan berlebihan pada manusia.

Dalam ulasan ini, para peneliti mengembangkan senyawa baru, MK-801, yang menggabungkan antagonis molekul kecil dengan agonis peptida untuk pengobatan obesitas. hal>

MK-801 menghadirkan pengubah reseptor ionotropik molekul kecil yang menargetkan reseptor berpasangan protein G. Untuk menghindari masalah yang terkait dengan pemblokiran reseptor NMDA yang tidak spesifik, tim menciptakan kombinasi obat berbasis peptida, termasuk penghambat reseptor NMDA MK-801 dan analog GLP-1.

Mereka menggunakan ikatan disulfida yang dapat direduksi untuk merekayasa mekanisme sensitif redoks untuk memediasi pelepasan MK-801 intraseluler, sehingga memungkinkan aktivitas seluler tambahan agonis GLP-1 dan antagonis NMDA.

Para peneliti mengembangkan MK-801 dengan membelah dan memurnikan peptida setelah memproduksi penghubung disulfida dan menilai kemampuan senyawa tersebut untuk mengirimkan protraksi. Mereka memfungsikan penghubung disulfida setelah bereaksi dengan obat yang mengandung amina.

Mereka dievaluasi secara in vitro menggunakan uji kromatografi cair ultra-kinerja fase terbalik (UPLC) dan transfer energi resonansi bioluminesen (BRET).

Konjugat yang mengandung berbagai analog peptida juga telah dibuat, termasuk peptida YY (PYY), peptida insulinotropik glukosa (GIP), dan koagonis GIP/GLP-1. Konjugat ini dapat meningkatkan efektivitas penurunan berat badan.

Para peneliti memeriksa karakteristik glukometabolik MK-801 pada model tikus diabetes db/db dan tikus Sprague-Dawley (SD) jantan ganda. Mereka mempelajari profil buruk MK-801-GLP-1, terutama dampaknya terhadap hipertermia dan hiperlokomosi.

Mereka melakukan studi fenotip metabolik dan kalorimetri tidak langsung menggunakan tikus DIO C57BL/6J. Setelah menentukan dosis, mereka menilai efek metabolik secara in vivo, membandingkan MK-801-GLP-1 dengan terapi dan wahana MK-801.

Tim mengonfirmasi efektivitas MK-801-GLP-1 dalam mengelola keseimbangan energi dengan menormalkan berat badan dan massa lemak dibandingkan dengan kelompok kontrol sesuai usia.

Mereka melakukan studi transkriptomik komparatif untuk mengetahui efek konjugat pada batang otak dan sistem penghargaan mesolimbik. Perbedaan penurunan berat badan yang signifikan antara kedua perlakuan dapat mempersulit interpretasi perubahan regulasi transkripsional.

Suntikan MK-801 subkutan setiap hari menghasilkan pengurangan asupan makanan dan berat badan yang bergantung pada dosis. Sebaliknya, terapi kronis meningkatkan hipertermia dan hiperlokomosi, sehingga tidak cocok untuk penanganan obesitas.

Pada berbagai model penyakit metabolik dan obesitas pada hewan pengerat, pengobatan dengan kombinasi MK-801-GLP-1 memperbaiki obesitas, diabetes, dan dislipidemia secara signifikan.

Perbedaan signifikan dalam respons proteomik dan transkriptomik sel hipotalamus terkait dengan plastisitas sinaptik dan transmisi glutamatergik menunjukkan bahwa konjugat dapat menyebabkan perubahan neurostruktural pada neuron yang mengekspresikan peptida-1 mirip glukagon.

Manfaat penurunan berat badan MK-801 mungkin disebabkan oleh kombinasi efek pada keseimbangan energi dan kebiasaan makan yang terganggu. Efek dua arah dari penghambatan NMDA melalui makanan dapat mengurangi kemanjuran penurunan berat badan akibat paparan sistemik terhadap antagonisme NMDA.

Efikasi penurunan berat badan yang signifikan dari konjugat MK-801-GLP-1, serta perubahan hipotalamus yang kuat pada protein dan transkrip yang terkait dengan neuroplastisitas reseptor NMDA, menunjukkan bahwa perubahan dalam biodistribusi senyawa yang disebabkan oleh penargetan yang diatur oleh glukagon-like peptide-1, secara efektif dapat melewati pengiriman MK-801 ke aferen vagal dan menargetkan sel-sel saraf di nukleus traktus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 mengurangi berat badan secara sinergis pada tikus, menghasilkan penurunan berat badan sebesar 23% v/v dibandingkan dengan monoterapi dosis.

Pada tikus DIO, suntikan tunggal GLP-1 atau MK-801-GLP-1 mengurangi kadar glukosa darah, tetapi pengobatan ekimolar dengan MK-801 tidak memiliki efek signifikan pada glikemia.

Setelah sembilan hari, kelompok yang diobati dengan Kombinasi MK-801-GLP-1 telah kehilangan 15% beratnya, dibandingkan dengan 3,5% pada kelompok analog GLP-1 asli.

Studi menunjukkan bahwa strategi molekuler bimodal yang menggabungkan antagonisme reseptor NMDA dan antagonisme reseptor peptida-1 mirip glukagon dapat berhasil mengoreksi obesitas, hiperglikemia, dan dislipidemia pada model tikus penyakit metabolik.

Metode ini menunjukkan kelayakan penggunaan penargetan yang diatur oleh peptida untuk menciptakan modulasi reseptor ionotropik spesifik sel dan potensi terapeutik dari agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon unimolekuler dan antagonisme reseptor NMDA untuk manajemen obesitas yang aman dan efektif. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memeriksa efek penurunan berat badan dari MK-801 dalam pengaturan klinis.