Perkembangan yang tenang berarti "terobosan radikal" dalam pemahaman tentang sklerosis multipel

Perkembangan kecacatan yang terlepas dari kekambuhan (PIRA), terkadang disebut sebagai "perkembangan diam-diam", telah menjadi konsep integrasi utama dalam pandangan modern tentang multiple sclerosis (MS).

"Pengamatan bahwa perkembangan dapat terjadi tanpa kekambuhan sebelumnya pada multiple sclerosis (RRMS) yang kambuh-kambuhan dini kini telah dikonfirmasi dalam beberapa studi kohort dan diakui sebagai penyebab paling umum perkembangan pada pasien yang kambuh," kata Bruce Cree, MD, PhD, MAS, dari University of California, San Francisco (UCSF). "Pengamatan ini merupakan perubahan mendasar dalam pemahaman kita tentang MS."

Perkembangan yang tenang

Pada tahun 2019, Cree dan rekan-rekannya mengusulkan istilah "perkembangan diam-diam" untuk menggambarkan akumulasi kecacatan yang tidak terkait dengan aktivitas inflamasi pada MS, berdasarkan data dari kohort prospektif UCSF EPIC.

Tim tersebut mempelajari pasien dengan MS kambuh dengan tindak lanjut jangka panjang dan menemukan bahwa kekambuhan dikaitkan dengan peningkatan sementara dalam kecacatan selama 1 tahun (P=0,012) tetapi tidak dengan perkembangan kecacatan yang terkonfirmasi (P=0,551).

Selanjutnya, volume otak relatif menurun lebih cepat pada pasien dengan disabilitas progresif dibandingkan dengan pasien yang tetap stabil.

Para peneliti mencatat bahwa terapi MS sangat efektif dalam melawan serangan klinis sehingga memungkinkan untuk menilai hasil jangka panjang ketika unsur-unsur penyakit fokal telah ditekan. Hal ini telah membuka pintu bagi perubahan mendasar dalam cara berpikir.

"Sebelumnya, memburuknya kecacatan pada tahap awal penyakit diduga terjadi karena kekambuhan, dan baru kemudian diduga tersembunyi setelah akumulasi kecacatan yang signifikan," catat Cree.

"Model dua tahap ini salah," tegasnya. "Apa yang kita sebut MS progresif sekunder kemungkinan besar adalah proses yang sama yang terjadi ketika aktivitas kambuh ditekan oleh obat antiinflamasi yang sangat efektif."

"Dengan kata lain, MS progresif sekunder bukanlah MS sekunder - memburuknya kecacatan secara progresif terjadi seiring dengan aktivitas kambuh dan dapat dideteksi sejak dini pada penyakit tersebut," kata Cree.

Definisi PIRA

Pada tahun 2023, para peneliti yang dipimpin oleh Ludwig Kappos, MD, dari Universitas Basel di Swiss, mengusulkan definisi PIRA yang diselaraskan untuk penggunaan umum berdasarkan tinjauan sistematis literatur PIRA.

"Deskripsi pertama PIRA diikuti oleh sejumlah penelitian pada berbagai kelompok pasien untuk lebih memahami fenomena baru ini," kata rekan penulis Jannis Müller, MD, juga dari Universitas Basel.

"Namun, tidak ada definisi yang seragam mengenai PIRA, sehingga sulit untuk membandingkan dan menginterpretasikan berbagai penelitian," lanjutnya. "Kami bertujuan untuk merangkum pengetahuan terkini mengenai fenomena ini dan mengusulkan kriteria diagnostik yang seragam untuk mengidentifikasi PIRA."

Kappos dan rekan-rekannya mendasarkan kriteria mereka pada tinjauan pustaka dari 48 penelitian. Mereka memperkirakan bahwa PIRA terjadi pada sekitar 5% pasien dengan MS yang kambuh-kambuhan setiap tahun, yang mencakup 50% atau lebih akumulasi disabilitas pada RRMS. Berbeda dengan gangguan yang terkait dengan kambuh, proporsi PIRA meningkat seiring bertambahnya usia dan durasi penyakit.

Tinjauan tersebut mengonfirmasi temuan sebelumnya oleh Cree dan lainnya. "PIRA merupakan penyebab utama peningkatan kecacatan sejak tahap awal MS," kata Muller.

"Hal ini menantang pembagian MS tradisional menjadi fenotipe kambuh-remisi dan progresif dan mendukung pandangan bahwa kedua mekanisme tersebut ada pada semua pasien dan pada semua stadium, dengan tumpang tindih antara aspek inflamasi dan neurodegeneratif penyakit," lanjutnya. Mengenali fenomena ini dapat membantu mengembangkan terapi yang terarah dan terpersonalisasi, tambahnya.

Rekomendasi untuk diagnosis PIRA

Kappos dan kawan-kawan menyarankan penggunaan ukuran gabungan yang mencakup fungsi anggota tubuh bagian atas (misalnya, tes 9 lubang), kecepatan berjalan (tes 25 kaki), dan pengujian kognitif (kecepatan pemrosesan informasi yang diukur dengan Tes Simbol-Digit).

Rekomendasi lainnya termasuk penggunaan kumpulan data dengan penilaian klinis terjadwal dan terstandarisasi dengan interval tidak lebih dari 12 bulan dan interpretasi lesi T2 baru atau yang membesar atau lesi penambah gadolinium sebagai tanda aktivitas akut yang berhubungan secara temporal dengan kejadian klinis hanya jika gambar diperoleh dalam waktu 90 hari.

Kriteria untuk menentukan atau mendiagnosis PIRA pada MS relapsing-remitting dan progresif harus mencakup nilai referensi dasar yang diperbarui dengan kejadian klinis, klasifikasi kemunduran karena PIRA hanya jika berbeda dari kekambuhan yang dikonfirmasi oleh penyelidik, konfirmasi memburuknya kecacatan yang dapat dibuktikan 6-12 bulan setelah kemunduran awal, dan persyaratan PIRA berkelanjutan selama 12-24 bulan, Kappos dan rekannya menambahkan.

Kesimpulan

Sejak diperkenalkannya istilah "perkembangan diam-diam," PIRA telah dipelajari dari berbagai perspektif. Satu studi menemukan bahwa pasien MS yang mengalami PIRA segera setelah kejadian demielinasi pertama mereka lebih mungkin mengalami hasil disabilitas jangka panjang yang buruk. Studi lain melaporkan bahwa pasien MS yang mengalami PIRA pada anak-anak mengalami PIRA saat mereka masih relatif muda. Para peneliti juga telah menyarankan bahwa serum glial fibrillary acid protein (GFAP) mungkin merupakan biomarker prognostik untuk PIRA, seperti halnya atrofi sumsum tulang belakang.

Memahami PIRA memiliki implikasi yang mendalam, kata Cree.

"Jika suatu obat dapat secara efektif mencegah timbulnya PIRA pada MS yang kambuh, penggunaannya kemungkinan akan mencegah timbulnya apa yang kita sebut MS progresif sekunder," katanya. "Uji klinis yang menargetkan PIRA sebagai titik akhir utama belum berhasil dilakukan, tetapi merupakan batas baru untuk menilai kemanjuran terapi."