Sebuah molekul kecil menjanjikan untuk perbaikan selubung mielin

Ketika diobati dengan penghambat fungsi protein baru yang disebut ESI1, tikus yang meniru gejala multiple sclerosis (MS) dan sel otak manusia yang tumbuh di laboratorium menunjukkan kemampuan untuk memulihkan selubung mielin vital yang melindungi fungsi akson yang sehat.

Terobosan ini, yang diterbitkan dalam jurnal Cell, tampaknya mengatasi kesulitan yang telah lama menghambat upaya sebelumnya untuk membalikkan bentuk kerusakan saraf yang merampas kendali motorik penderita MS dan secara bertahap mengurangi fungsi kognitif pada banyak orang seiring bertambahnya usia.

"Saat ini belum ada terapi yang efektif untuk memperbaiki kerusakan mielin pada penyakit demielinasi yang parah seperti MS," kata penulis korespondensi Q. Richard Lu, Ph.D., seorang ahli penelitian otak di Cincinnati Children's. "Temuan ini penting karena menunjukkan cara baru untuk pengobatan yang berpotensi mengubah fokus terapi dari manajemen gejala menjadi secara aktif mendorong perbaikan dan regenerasi mielin."

Merangsang Penyembuhan dengan Menghilangkan Hambatan

Wawasan kritis yang mengarah pada penemuan baru adalah pengamatan bahwa area otak yang rusak pada MS masih mengandung jenis sel yang dibutuhkan untuk memperbaiki kerusakan mielin, tetapi penyakit tersebut mengaktifkan jenis sel dan sinyal lain yang bekerja sama untuk menekan fungsi perbaikan.

Sel-sel yang membantu ini di dalam otak, yang disebut oligodendrosit, bertanggung jawab untuk memproduksi selubung mielin yang membungkus akson sel saraf, seperti isolasi plastik di sekeliling kabel. Ketika mielin pelindung rusak, baik karena penyakit atau keausan akibat usia, sinyal saraf akan terganggu. Bergantung pada ke mana saraf yang rusak mengarah, gangguan ini dapat memengaruhi gerakan, penglihatan, berpikir, dan banyak lagi.

Pada dasarnya, tim peneliti menemukan cara untuk membuka proses perbaikan yang ditekan, membebaskan oligodendrosit (OL) untuk melakukan tugasnya.

Mengidentifikasi perubahan genetik dan sinyal yang terlibat dalam proses perbaikan supresi dan menemukan senyawa molekul kecil yang dapat membalikkan supresi merupakan tugas yang rumit. Proyek yang berlangsung lebih dari lima tahun ini melibatkan empat penulis pendamping dan 29 penulis pendamping dari Cincinnati Children's, University of Cincinnati, dan 14 lembaga lainnya, termasuk universitas di Australia, Tiongkok, Jerman, India, Singapura, dan Inggris.

Temuan utama tim:

Mengidentifikasi mekanisme yang mencegah produksi mielin pada MS

Analisis jaringan otopsi yang diawetkan menunjukkan bahwa OL dalam lesi MS tidak memiliki tanda histon pengaktif yang disebut H3K27ac, sementara mengekspresikan tingkat tinggi dari dua tanda histon represif lainnya, H3K27me3 dan H3K9me3, yang terkait dengan pembungkaman aktivitas genetik.

Menemukan senyawa yang dapat membalikkan penekanan

Tim peneliti meneliti kumpulan ratusan senyawa molekul kecil yang diketahui menargetkan enzim yang dapat mengubah ekspresi gen dan memengaruhi OL yang ditekan. Tim menemukan bahwa senyawa ESI1 (epigenetic silencing inhibitor-1) hampir lima kali lebih kuat daripada senyawa lain yang diteliti.

Senyawa tersebut melipatgandakan kadar penanda histon H3K27ac yang diinginkan dalam OL, sekaligus secara drastis mengurangi kadar dua penanda histon represif. Selain itu, penelitian tersebut mengungkap cara baru di mana ESI1 mendorong terciptanya simpul pengatur khusus bebas membran yang dikenal sebagai "kondensat biomolekuler" di dalam inti sel yang mengendalikan kadar lemak dan kolesterol.

Kelenjar ini berperan sebagai titik fokus untuk meningkatkan produksi lemak esensial dan kolesterol yang dibutuhkan untuk membentuk mielin, komponen penting serabut saraf.

Menunjukkan manfaat pada tikus dan jaringan manusia yang tumbuh di laboratorium

Pada tikus yang menua dan tikus yang meniru MS, pengobatan ESI1 meningkatkan produksi selubung mielin dan memperbaiki fungsi neurologis yang hilang. Pengujian meliputi pelacakan aktivasi gen, pengukuran selubung mielin baru mikroskopis yang mengelilingi akson, dan melihat bahwa tikus yang diobati lebih cepat menyelesaikan labirin air.

Tim tersebut kemudian menguji pengobatan tersebut pada sel-sel otak manusia yang tumbuh di laboratorium. Tim tersebut menggunakan jenis organoid otak yang disebut organoid mielin, yang jauh lebih sederhana daripada otak yang lengkap tetapi tetap menghasilkan sel-sel mielin yang kompleks. Ketika organoid tersebut terpapar ESI1, pengobatan tersebut memperpanjang selubung mielin dari sel-sel mielin, demikian laporan penelitian tersebut.

Konsekuensi dan Langkah Berikutnya

MS merupakan penyakit neurodegeneratif utama yang paling dikenal. Temuan baru ini dapat menginspirasi pendekatan baru untuk menghentikan efek degeneratif dari kondisi ini, kata Lu.

Perawatan regenerasi mielin juga dapat membantu orang yang sedang dalam pemulihan dari cedera otak dan sumsum tulang belakang.

Namun implikasi yang paling luas dari penelitian ini adalah kemungkinan bahwa ESI1 atau senyawa serupa dapat digunakan untuk membantu memperlambat atau bahkan membalikkan hilangnya fungsi kognitif yang sering terjadi seiring bertambahnya usia. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa hilangnya mielin berperan dalam penurunan fungsi kognitif terkait usia, kata Lu.

Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah ESI1 dapat dimasukkan ke dalam uji klinis sebagai pengobatan potensial. Misalnya, efek ESI1 mungkin perlu dimodifikasi dengan menyesuaikan dosis dan durasi pengobatan atau menggunakan "terapi berdenyut" pada rentang waktu tertentu. Penelitian lebih lanjut juga diperlukan untuk menentukan apakah senyawa yang lebih efektif daripada ESI1 dapat dikembangkan.

"Studi ini baru permulaan," kata Lu. "Sebelum penemuan ESI1, sebagian besar ilmuwan mengira bahwa kegagalan remielinasi pada MS disebabkan oleh terhambatnya perkembangan progenitor. Kini kami menunjukkan bukti konsep bahwa membalikkan penurunan regulasi OL yang ada di otak yang cedera dapat memungkinkan regenerasi mielin."