Psikedelik mungkin memiliki manfaat terapeutik melalui efek pada reseptor serotonin

Para peneliti di Sekolah Kedokteran Icahn di Mount Sinai telah mengungkap mekanisme rumit di mana golongan obat psikedelik mengikat dan mengaktifkan reseptor serotonin untuk menghasilkan efek terapeutik potensial pada pasien dengan gangguan neuropsikiatri seperti depresi dan kecemasan.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Nature, tim tersebut melaporkan bahwa obat-obatan psikedelik tertentu berinteraksi dengan anggota keluarga reseptor serotonin yang kurang dipahami di otak yang dikenal sebagai 5-HT1A untuk menghasilkan manfaat terapeutik pada model hewan.

"Obat-obatan psikedelik seperti LSD dan psilocybin sedang menjalani uji klinis dengan hasil awal yang menjanjikan, meskipun kita masih belum memahami bagaimana obat-obatan tersebut berinteraksi dengan berbagai target molekuler di otak untuk menghasilkan efek terapeutik," kata penulis pertama Audrey Warren, kandidat PhD di Sekolah Pascasarjana Ilmu Biomedis Icahn di Mount Sinai.

"Studi kami menyoroti untuk pertama kalinya bagaimana reseptor serotonin seperti 5-HT1A kemungkinan memodulasi efek subjektif dari pengalaman psikedelik dan juga memainkan peran penting dalam hasil terapi yang diamati secara klinis."

LSD dan 5-MeO-DMT, suatu psikedelik yang ditemukan dalam sekresi katak Sungai Colorado, dikenal karena efek halusinogennya melalui reseptor serotonin 5-HT2A, meskipun obat ini juga mengaktifkan 5-HT1A, target terapi yang terbukti untuk pengobatan depresi dan kecemasan.

Bekerja sama erat dengan rekan penulis Dalibor Sames, Ph.D., seorang profesor di Departemen Kimia di Universitas Columbia, tim tersebut mensintesis dan menguji turunan 5-MeO-DMT dalam pengujian pensinyalan sel dan dengan mikroskopi kriogenik-elektron untuk mengidentifikasi komponen kimia yang paling mungkin menyebabkan aktivasi preferensial 5-HT1A daripada 5-HT2A.

Pendekatan ini menghasilkan penemuan bahwa senyawa yang disebut 4-F,5-MeO-PyrT adalah yang paling selektif untuk 5-HT1A dalam rangkaian tersebut. Lyonna Parise, Ph.D., seorang instruktur di laboratorium Scott Russo, Ph.D., direktur Center for Affective Neuroscience dan Icahn Center for Brain and Body Research di Mount Sinai, kemudian menguji senyawa utama ini pada model tikus yang mengalami depresi dan menunjukkan bahwa 4-F,5-MeO-PyrT memiliki efek antidepresan yang secara efektif dimodulasi melalui 5-HT1A.

"Kami mampu menyempurnakan platform 5-MeO-DMT/serotonin untuk menghasilkan aktivitas maksimum pada antarmuka 5-HT1A dan aktivitas minimal pada 5-HT2A," jelas penulis senior Daniel Wacker, Ph.D., profesor madya ilmu farmakologi dan ilmu saraf di Icahn School of Medicine di Mount Sinai.

"Temuan kami menunjukkan bahwa reseptor selain 5-HT2A tidak hanya memodulasi efek perilaku psikedelik, tetapi juga dapat berkontribusi secara signifikan terhadap potensi terapeutiknya. Bahkan, kami sangat terkejut dengan kekuatan kontribusi ini terhadap 5-MeO-DMT, yang saat ini sedang diuji dalam beberapa uji klinis untuk pengobatan depresi. Kami yakin bahwa penelitian kami akan menghasilkan pemahaman yang lebih baik tentang farmakologi kompleks psikedelik, yang melibatkan banyak jenis reseptor."

Ilmuwan Mount Sinai telah mengambil foto terperinci reseptor serotonin dan target obat 5-HT1A yang tervalidasi secara klinis menggunakan mikroskopi krio-elektron untuk menunjukkan bagaimana psikedelik LSD dan 5-MeO-DMT, serta turunan selektif 5-HT1A 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT), berikatan. Tim tersebut juga menemukan bahwa 4-F, 5-MeO-DMT memberikan efek antidepresan pada model tikus melalui 5-HT1A, yang berpotensi berkontribusi pada efek terapeutik psikedelik yang terlihat dalam uji klinis. Penulis: Audre Warren, PhD, farmakologi, dan Daniel Wacker, profesor madya ilmu farmasi dan ilmu saraf.

Para peneliti berharap bahwa temuan terobosan mereka akan segera mengarah pada pengembangan obat-obatan berbasis psikedelik baru yang tidak memiliki sifat halusinogen seperti obat-obatan saat ini. Yang memicu antisipasi adalah penemuan bahwa senyawa utama mereka, analog 5-HT1A yang paling selektif, 5-MeO-DMT, menunjukkan efek antidepresan tanpa halusinasi yang terkait dengan 5-HT2A.

Sasaran langsung lainnya bagi para ilmuwan adalah mempelajari efek 5-MeO-DMT dalam model praklinis depresi (mengingat keterbatasan penelitian yang melibatkan obat-obatan psikedelik, penelitian dengan turunan 5-MeO-DMT terbatas pada model hewan).

"Kami telah menunjukkan bahwa zat psikedelik memiliki efek fisiologis kompleks yang melibatkan banyak jenis reseptor berbeda," tegas penulis pertama Warren, "dan kini siap untuk mengembangkan penemuan ini guna mengembangkan terapi yang lebih baik untuk berbagai gangguan kejiwaan."