Sel punca dan eksosomnya: pendekatan terobosan untuk mengobati penyakit terkait usia

Para ilmuwan dari Tohoku Medical Megabank Organization di Universitas Tohoku (Jepang) telah menyusun tinjauan terlengkap hingga saat ini tentang penggunaan sel punca mesenkimal (MSC) dan eksosomnya (MSC-Exos) untuk mengoreksi gangguan fisiologis terkait usia dan mengobati penyakit terkait usia. Penelitian ini dipublikasikan di jurnal Stem Cell Research & Therapy dan mencakup data dari lebih dari 150 publikasi selama lima tahun terakhir.

Mengapa MSC dan eksosomnya

Sel punca mesenkimal yang diperoleh dari jaringan adiposa, sumsum tulang, darah tali pusat atau plasenta mampu:

• Bedakan menjadi berbagai jaringan (tulang, lemak, tulang rawan).
• Mengeluarkan berbagai faktor trofik (VEGF, HGF, IGF-1) yang mengatur proliferasi, angiogenesis, dan respons imun.
• Bermigrasi ke daerah yang rusak melalui kemotaksis SDF-1/CXCR4.

Eksosomnya (30–150 nm) membawa protein, lipid, dan microRNA, mereplikasi efek utama MSC tanpa risiko tumorigenesis, trombosis, atau komplikasi imun.

Bidang aplikasi utama

1. Kegagalan ovarium prematur (POF)

• Model praklinis: tikus dan mencit yang mengalami POF akibat kemoterapi atau radiasi.
• Mekanisme MSC:
  • Stimulasi proliferasi sel granulosa melalui jalur PI3K/AKT dan Wnt/β-catenin.
  • Pengurangan apoptosis oosit dengan penekanan PTEN/FOXO3a.
• Hasil: pemulihan kadar estrogen, pengurangan atrofi folikel dan normalisasi siklus menstruasi pada model.
• Eksosom: mengirimkan miR-21, miR-146a dan miR-29, yang menekan sinyal pro-inflamasi (TGF-β1/Smad3) dan melindungi sel folikel.

2. Penyakit Alzheimer (AD)

• Model: Tikus transgenik APPSwe/PS1dE9 dan suntikan β-amiloid.

• Aksi MSC:

  • Sekresi neurotrofin (BDNF, GDNF) dan aktivasi jalur PI3K/AKT, yang melindungi neuron dari apoptosis.

  • Peningkatan aktivitas mikroglia fenotipe M2, mempercepat fagositosis β-amiloid.

• Eksosom:

  • Memberikan prekursor mitokondria dan let-7, meningkatkan metabolisme energi saraf.

  • Kurangi τ-fosforilasi melalui modulasi SIRT1/AMPK.

• Efek: peningkatan memori dan pembelajaran dalam tugas labirin serta pengurangan endapan β-amiloid hingga 40–60%.

3. Aterosklerosis

• Praklinis: Tikus ApoE–/– dan LDLR–/– dengan diet tinggi lemak.
• MSC dan eksosom:
  • Mengurangi ekspresi VCAM-1, ICAM-1 dan MCP-1 melalui penekanan NF-κB.
  • Merangsang angiogenesis pada anggota tubuh yang iskemik karena VEGF dan Ang-1.
• Hasil: pengurangan volume plak aterosklerotik hingga 30%, perbaikan aliran darah dan pengurangan peradangan sistemik.

4. Osteoporosis

• Model: tikus yang diovariektomi dan tikus tua.
• MSC: mengaktifkan sinyal Runx2, OPG/RANKL dan Wnt untuk meningkatkan pembentukan matriks tulang.
• Eksosom: diperkaya dengan miR-196a, miR-21, miR-29b, meningkatkan proliferasi osteoblas dan menurunkan aktivitas osteoklas.
• Hasil: peningkatan massa dan kekuatan tulang sebesar 25–35% dibandingkan dengan kontrol.

Manfaat dan Tantangan

Keuntungan eksosom

• Tidak ada risiko teratoma dan penolakan imun.
• Standarisasi pembiakan dan penyimpanan yang mudah.
• Kemampuan untuk melewati penghalang darah-otak.

Tugas utama

1. Penargetan: modifikasi permukaan eksosom dengan peptida ligan (motif RGD) atau antibodi untuk pengiriman ke jaringan tertentu.
2. Farmakokinetik: studi waktu sirkulasi dan distribusi organ menggunakan metode in vivo (MRI, fluoresensi).
3. Skalabilitas: Mengembangkan protokol GMP untuk produksi eksosom dengan kualitas dan potensi yang konsisten.
4. Keamanan: Studi toksikologi jangka panjang pada hewan besar untuk mengevaluasi akumulasi dan efek material yang terakumulasi.

Prospek untuk penerjemahan klinis

Para penulis memperkirakan bahwa uji klinis MSC-Exos untuk gangguan terkait usia akan dimulai dalam 3–5 tahun ke depan:

• POF: uji coba fase I/II awal untuk mengevaluasi pemulihan kesuburan pada wanita dengan POF akibat kemoterapi.
• AD: Studi fase II tentang fungsi kognitif pada pasien tahap awal.
• Osteoporosis dan iskemia anggota tubuh: penilaian kekuatan tulang dan penyembuhan ulkus.

Dalam diskusi tersebut, penulis menyoroti beberapa poin utama:

• Keunggulan eksosom dibandingkan sel:
  "Eksosom MSC menggabungkan potensi terapeutik MSC itu sendiri dengan keamanan dan standardisasi yang lebih baik," ujar Dr. Katsuki Yamanaka. "Eksosom tidak membelah atau membentuk tumor, sehingga lebih mudah diprediksi dalam penggunaan klinis."

• Kebutuhan penargetan dan pra-pengondisian:
  "Untuk memaksimalkan efikasi dan meminimalkan efek samping, kita perlu menyesuaikan permukaan eksosom dengan jaringan tertentu dan memanaskan MSC terlebih dahulu dalam kondisi stres ringan agar eksosom membawa sinyal perlindungan yang lebih baik," ujar rekan penulis Prof. Hiroto Nakamura.

• Potensi dalam pendekatan kombinasi:
  “Menggabungkan eksosom MSC dengan obat molekul kecil atau protokol latihan penetrasi dapat memberikan efek sinergis pada penyakit terkait usia,” tambah Dr. Ayako Sato.

• Perspektif penerapan klinis:
  "Kami berada di ambang peluncuran uji coba fase I pertama eksosom untuk mengatasi kegagalan ovarium prematur dan osteoporosis," ungkap penulis utama Dr. Takeshi Iwakura.

Komentar-komentar ini menyoroti bahwa meskipun hasil praklinisnya menggembirakan, keberhasilan aplikasi klinis eksosom MSC bergantung pada penanganan tantangan pengiriman yang ditargetkan, standarisasi manufaktur, dan konfirmasi keamanan dalam uji coba berskala besar.

Menurut penulis, kolaborasi multidisiplin antara ahli biologi sel, ahli bioteknologi, dan dokter akan memungkinkan pengenalan eksosom MSC yang cepat dan aman ke dalam protokol terapi untuk memerangi efek penuaan.