Penelitian ini menekankan perlunya terapi spesifik jenis sel untuk HIV

Para peneliti di University of Illinois telah menunjukkan pentingnya menargetkan jenis sel tertentu dalam mengobati HIV. Studi mereka, yang dipublikasikan dalam jurnal Proceedings of the National Academy of Sciences, merupakan salah satu yang pertama kali meneliti efek diferensial atau khusus jenis sel dari modulasi latensi HIV pada sel myeloid, jenis sel imun yang diproduksi di sumsum tulang.

Salah satu kendala utama untuk menghilangkan infeksi HIV adalah mengelola latensi, atau periode saat sel yang terinfeksi tidak aktif dan tidak dapat memproduksi virus. Sel HIV laten terkumpul di dalam tubuh di tempat yang dikenal sebagai reservoir. Reservoir laten bermasalah karena dapat mulai memproduksi virus kapan saja.

Pemberantasan penyakit secara menyeluruh akan memerlukan pembuangan semua sel laten dari tubuh atau resistensi permanen terhadap rangsangan aktivasi. Namun, reaktivasi dapat dipicu oleh berbagai faktor, termasuk sinyal yang mengarahkan diferensiasi sel myeloid.

Pengaturan latensi HIV pada makrofag yang berasal dari monosit (MDM) dapat menimbulkan risiko penyebaran virus. Diferensiasi monosit menjadi makrofag dapat memicu reaktivasi HIV, yang berpotensi meningkatkan penyebaran virus dalam jaringan (kiri atas). Kandidat klinis, Auranofin, mengurangi DNA virus dalam darah dan meningkatkan latensi HIV dalam sel T dan monosit, tetapi menyebabkan reaktivasi HIV dalam MDM (kiri bawah). Dalam MDM, kami berhipotesis bahwa penghambatan TrxR oleh Auranofin menyebabkan akumulasi spesies oksigen reaktif (ROS), yang menginduksi aktivasi NF-κB dan aktivasi promotor HIV LTR (kanan). Penghambatan TrxR berpotensi mengurangi reduksi substrat, yang memungkinkan protein Tat tetap teroksidasi secara istimewa, di mana ia dapat mengikat TAR dan memulai transkripsi HIV. Sumber: Prosiding National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Selama bertahun-tahun, penelitian penyembuhan HIV berpusat pada dua pendekatan yang dikenal sebagai "shock and kill" dan "block and lock." Pendekatan pertama bekerja dalam kombinasi dengan terapi antiretroviral untuk mengaktifkan sel yang terinfeksi laten dan membunuhnya melalui apoptosis, atau kematian sel terprogram, sementara pendekatan kedua memaksa sel yang terinfeksi ke dalam kondisi laten yang dalam sehingga mereka tidak dapat mengaktifkan kembali dirinya sendiri.

Penelitian seputar teknik ini secara tradisional difokuskan pada jenis sel darah putih yang disebut sel T, yang merupakan target utama infeksi HIV. Akan tetapi, reservoir laten tidak hanya terdiri dari sel T; faktanya, reservoir ini mengandung lusinan jenis sel yang berbeda, masing-masing dengan pola ekspresi gen HIV yang unik.

"Ada keragaman sel yang sangat besar, bahkan dalam satu garis keturunan," kata Collin Kieffer, asisten profesor mikrobiologi dan penulis makalah tersebut. "Variabilitas respons dalam reservoir ini meningkat dengan setiap jenis sel baru."

Alexandra Blanco, seorang mahasiswa pascasarjana di lab Kieffer, ingin mempelajari jenis sel yang terlewatkan dalam penelitian HIV tradisional. Dengan berfokus pada sel myeloid, ia menciptakan perpustakaan klon yang berisi 70 populasi monosit yang terinfeksi laten. Blanco kemudian menganalisis populasi klon dan responsnya terhadap aktivasi. Responsnya sangat bervariasi, menyoroti keragaman yang besar dalam satu jenis sel.

Pengamatan ini memunculkan pertanyaan baru: apakah jenis sel yang berbeda benar-benar memiliki respons yang berbeda terhadap pengobatan latensi HIV? Memang, temuan mereka menunjukkan bahwa beberapa terapi latensi HIV dapat meningkatkan latensi pada sel T dan monosit, sementara terapi tersebut dapat membalikkan latensi pada makrofag.

"Tidak semua sel dalam tubuh itu sama," kata Kieffer. "Jadi masuk akal jika tidak semua sel yang terinfeksi akan merespons virus dengan cara yang sama."

Makalah mereka menyoroti perlunya pengobatan HIV di masa depan untuk mempertimbangkan semua jenis sel dan bagaimana setiap sel dapat merespons terapi potensial.

Temuan mereka didasarkan pada penelitian Roy Dar, mantan profesor bioteknologi Illinois yang laboratoriumnya mempelajari heterogenitas dalam ekspresi gen HIV.

"Ia memulainya, dan kami mengambil alih serta mengembangkannya hingga seperti sekarang," kata Kieffer. "Jadi, kolaborasi ini benar-benar memicu hasil ini. Ini berubah menjadi arah baru bagi lab kami, dan kami sangat gembira karenanya."

Temuan tambahan dan tak terduga dari analisis Blanco mengungkap perubahan dalam ukuran dan bentuk sel sebagai respons terhadap infeksi, yang menunjukkan bahwa HIV dapat mengubah morfologi sel. Sasaran Blanco berikutnya adalah mengidentifikasi mekanisme biologis yang mendasari perubahan fenotipik ini.

Kieffer dan anggota labnya juga berharap dapat mereproduksi hasil mereka, yang sebagian besar dilakukan dalam garis sel, dalam sel primer. Mereproduksi hasil dalam model yang lebih mirip manusia akan meningkatkan relevansi klinis penelitian ini, jelas Kieffer.

"Kami ingin melakukan pemeriksaan yang lebih besar pada sel T, monosit, dan makrofag untuk mengidentifikasi obat potensial yang mungkin bekerja pada semua jenis sel ini," kata Blanco. "Kami mungkin menemukan lebih banyak molekul yang tidak berperilaku sesuai jenis sel tertentu."