Teknologi molekuler baru menargetkan tumor dan 'membungkam' dua onkogen yang sulit diobati

Para peneliti di Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina, telah mengembangkan molekul "dua-dalam-satu" yang dapat secara bersamaan menonaktifkan dua gen kanker yang sangat sulit ditargetkan, KRAS dan MYC, dan langsung menyalurkan obat ke tumor yang mengekspresikan gen-gen tersebut. Kemajuan ini sangat menjanjikan untuk mengobati kanker yang sebelumnya sulit diobati.

Teknologi baru ini melibatkan komposisi unik molekul interferensi RNA terbalik (RNAi) yang telah menunjukkan kemampuan luar biasa untuk membungkam KRAS yang bermutasi dan MYC yang diekspresikan secara berlebihan. Interferensi RNA adalah proses seluler di mana RNA pengganggu kecil (siRNA) secara selektif mematikan, atau "membungkam", gen yang bermutasi. Pembungkaman ini menghasilkan peningkatan penghambatan viabilitas sel kanker hingga 40 kali lipat dibandingkan dengan penggunaan siRNA individual.

Hasil laboratorium dipublikasikan dalam Journal of Clinical Investigation.

"Menargetkan dua onkogen secara bersamaan sama saja dengan menyerang dua titik lemah kanker sekaligus, yang memiliki potensi sangat besar," ujar Chad W. Pecot, MD, penulis korespondensi makalah ini dan profesor kedokteran di Fakultas Kedokteran UNC. "Molekul invers kami merupakan bukti konsep untuk pembungkaman ganda KRAS dan MYC pada kanker dan merupakan strategi molekuler inovatif untuk menargetkan bersama tidak hanya kedua gen ini, tetapi juga dua gen pilihan Anda, yang sangat menjanjikan."

KRAS dan MYC yang bermutasi dapat bersama-sama mendorong dan mempertahankan perkembangan tumor agresif melalui berbagai mekanisme, termasuk stimulasi peradangan, aktivasi jalur kelangsungan hidup sel kanker, dan penekanan kematian sel.

Mutasi KRAS terdapat pada hampir 25% dari semua keganasan manusia dan umum terjadi pada beberapa kanker yang paling umum. MYC juga dianggap sebagai onkogen kunci dan disfungsional pada sekitar 50–70% kanker. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa inaktivasi MYC secara signifikan menekan perkembangan tumor, menjadikannya target terapi yang sangat menarik.

"MYC tampaknya hampir sama pentingnya dengan KRAS, namun belum ada obat yang berhasil menargetkan MYC," kata Pecot, salah satu pemimpin Program Terapi Kanker Lineberger dan direktur RNA Discovery Center di UNC. "Studi kami adalah salah satu yang pertama yang mengkarakterisasi secara mendalam implikasi terapeutik dari penargetan kedua gen secara bersamaan. Kami juga menciptakan molekul 'dua-dalam-satu' pertama yang dapat membungkam KRAS dan MYC."

Karena sebagian besar kanker bergantung pada beberapa mutasi genetik, atau pemicu, untuk bertahan hidup, teknologi ini sangat berharga untuk menargetkan dua pemicu utama secara bersamaan. Teknologi ini memiliki potensi khusus ketika kedua target, seperti MYC dan KRAS, sangat penting bagi kemampuan sel kanker untuk bertahan hidup tetapi secara historis sulit ditargetkan dengan obat-obatan. Pecot mencatat bahwa fitur desain yang unik memungkinkan untuk mempertimbangkan penonaktifan tiga target secara bersamaan. "Kemungkinannya tak terbatas," ujarnya.

Penemuan ini didasarkan pada hasil terkait dari laboratorium Pecot, yang diterbitkan pada bulan Juni di Cancer Cell, yang menjelaskan mekanisme penargetan obat terhadap varian spesifik KRAS, yang dikenal sebagai KRAS G12V. Kini, Pecot dan rekan-rekannya telah mengembangkan molekul RNAi yang dapat menekan semua mutasi KRAS yang ditemukan pada kanker.

Meskipun pendekatan yang lebih luas ini kurang spesifik dibandingkan metode sebelumnya yang menargetkan KRAS G12V, pendekatan ini berpotensi untuk mengobati kelompok pasien yang jauh lebih besar, termasuk mereka yang memiliki mutasi KRAS paling umum yang ditemukan pada kanker paru-paru, usus besar, dan pankreas. Secara keseluruhan, kanker-kanker ini akan menyumbang hampir setengah juta kasus baru di AS tahun ini, menurut American Cancer Society.

"Secara keseluruhan, ini adalah contoh hebat lainnya dari terapi RNA yang sedang dikembangkan di UNC melalui RNA Discovery Center," ujar Pecot. "Kemajuan ini dapat membawa harapan nyata bagi pasien kanker terkait KRAS."