Terapi Gen PSAT1: Terobosan dalam Regenerasi Miokard setelah Infark Akut

Para ilmuwan dari RIKEN (Jepang), Universitas Kyoto, dan Universitas Stanford mengungkap protokol regenerasi jantung yang kuat dalam Theranostics: pengiriman tunggal RNA yang dimodifikasi PSAT1 (modRNA) atau vektor AAV dengan gen Phosphoserine Aminotransferase 1 (PSAT1) ke area jantung yang mengalami infark mengaktifkan sintesis serin endogen, yang mengarah pada proliferasi kardiomiosit, neovaskularisasi, dan peningkatan signifikan dalam fungsi ventrikel kiri.

Mengapa PSAT1?

Setelah infark, kardiomiosit dewasa hampir sepenuhnya kehilangan kemampuan membelah, dan area parut terisi jaringan ikat, yang menyebabkan penurunan fungsi pompa. PSAT1 mengkatalisis langkah pembatas laju pertama jalur sintesis serin (SSP) dari zat antara glikolitik 3-fosfogliserat. Serin merupakan substrat kunci untuk metabolisme satu karbon, sintesis nukleotida, dan perlindungan yang dimediasi glutation terhadap stres oksidatif.

Model tikus praklinis

1. Induksi infark: oklusi arteri koroner desendens anterior kiri (LAD) pada tikus C57BL/6.

2. Pemberian terapi: pemberian tunggal ke zona peri-infark

   • PSAT1-modRNA (cepat membusuk, tidak ada integrasi genom)

   • AAV9-PSAT1 (ekspresi jangka panjang)

3. Verifikasi ekspresi: Tingkat puncak PSAT1 diamati pada 24–48 jam (modRNA) atau 7–14 hari (AAV9) dengan western blot dan imunofluoresensi.

4. Hasil setelah 4-6 minggu:

   • Proliferasi kardiomiosit: Sel Ki67⁺/cTnT⁺ meningkat 2,5 kali lipat di zona perbatasan jaringan parut (p<0,001).

   • Fungsi LV: fraksi ejeksi (EF) meningkat dari 35% menjadi 50–52% (kontrol – 38%).

   • Ukuran jaringan parut: area jaringan ikat berkurang hingga 40% (trikrom Masson, p<0,001).

   • Vaskularisasi baru: kepadatan kapiler CD31⁺ meningkat sebesar 60% di area perawatan.

Konfirmasi dalam model babi

1. Model babi mini: oklusi LAD akut pada babi mini Yucatan.
2. AAV9-PSAT1: pemberian dosis tunggal ke miokardium selama revaskularisasi (mirip dengan pemasangan stent).
3. Hasil setelah 8 minggu:

• EF meningkat sebesar 12% (dari 30% menjadi 42%).
• Bekas luka telah berkurang 25%.
• Keamanan: Tidak terdeteksi aritmia, peradangan di luar target, atau respons imun terhadap vektor.

Bagian mekanis

• Metabolomik menunjukkan:

  • Peningkatan serin dan glutathione dalam kardiomiosit sebesar 45%.

  • Pengurangan ROS sebesar 35%, yang melindungi sel dari apoptosis.

• Zona perbatasan scRNA-seq:

  • Peningkatan ekspresi Ccnd1, Mki67, Aurkb (penanda proliferatif).

  • Aktivasi Vegfa, Angpt2 (angiogenesis).

• Penghapusan CRISPR pada PSAT1 dalam kardiomiosit menghilangkan semua efek terapeutik, yang mengonfirmasi spesifisitas.

Pernyataan penulis

"PSAT1 membuka peluang bagi kardiomiosit untuk membelah, memulihkan fungsi jantung yang hilang setelah serangan jantung," ujar Dr. Tsuji Masahiro.
"Model babi menunjukkan penerapan klinis: AAV9-PSAT1 dapat diberikan bersamaan dengan revaskularisasi tanpa menambah kerumitan prosedur secara signifikan," tambah Prof. Li Chen dari Stanford.

Prospek untuk penerjemahan klinis

1. Fase I: Evaluasi keamanan dan dosis PSAT1-modRNA pada pasien dengan STEMI akut dalam 24–72 jam pertama setelah revaskularisasi.
2. Fase II/III: Perbandingan AAV9-PSAT1 dengan kontrol untuk perbaikan EF, pengurangan jaringan parut, dan readmisi.
3. Biomarker respons: kadar serin/glutathione plasma, CM-MRI volume infark, penanda apoptosis dalam biopsi.

Kesimpulan

Studi ini menunjukkan pendekatan metabolisme gen yang baru untuk regenerasi jantung: aktivasi sementara sintesis serin melalui PSAT1 memungkinkan kardiomiosit dewasa untuk kembali ke siklus sel, memperluas jaringan kapiler, dan memulihkan fungsi setelah infark. Terapi gen dan modRNA yang menargetkan PSAT1 menjanjikan perubahan paradigma pengobatan infark miokard akut dengan mengurangi jaringan parut dan menurunkan risiko gagal jantung.