Terobosan dalam penelitian penuaan: memblokir IL-11 memperpanjang usia dan meningkatkan kesehatan

Sebuah studi terkini yang diterbitkan dalam jurnal Nature menggunakan model tikus dan berbagai pendekatan farmakologis dan genetik untuk meneliti apakah perilaku pensinyalan pro-inflamasi yang melibatkan interleukin (IL)-11, yang mengaktifkan molekul pensinyalan seperti kinase yang diatur sinyal ekstraseluler (ERK) dan mTORC1, dikaitkan dengan kesehatan yang buruk dan umur yang lebih pendek.

Penelitian menunjukkan bahwa ciri-ciri penuaan seperti peradangan, penuaan sel, dan disfungsi mitokondria dikaitkan dengan gangguan pada jalur yang melibatkan molekul pensinyalan seperti ERK, mTORC1, AMP-activated protein kinase (AMPK), dan serine/threonine kinase 11 (STK11). Kesehatan metabolik pada organisme yang menua dikaitkan dengan sumbu AMPK-mTORC1, dan menghambat mTOR pada tikus telah terbukti memperpanjang umur mereka.

Studi pada model hewan seperti lalat buah, ragi, dan cacing telah menyelidiki perpanjangan rentang hidup. Akan tetapi, temuan dari studi ini tidak dapat langsung diterapkan pada peningkatan kesehatan, karena perpanjangan rentang hidup tidak sama dengan peningkatan kesehatan. Oleh karena itu, penting untuk meneliti efek dari berbagai intervensi pada rentang hidup dan kesehatan secara terpisah. Tikus merupakan model yang cocok dalam hal ini, karena mereka menunjukkan patologi penuaan yang mirip dengan yang terjadi pada manusia.

Peradangan steril kronis merupakan ciri khas sistem imun yang tidak berfungsi dan salah satu ciri utama penuaan. Intervensi yang menargetkan sitokin pro-inflamasi dapat berdampak positif pada harapan hidup dan kualitas hidup.

Para peneliti berhipotesis bahwa IL-11, sitokin pro-fibrotik dan pro-inflamasi yang termasuk dalam keluarga sitokin IL-6, mungkin terlibat dalam patologi yang terkait dengan penuaan dan umur yang lebih pendek. Mereka mendasarkan hipotesis ini pada peran IL-11 dalam mengaktifkan jalur ERK-mTORC1 dan JAK-STAT3.

Untuk penelitian ini, para peneliti menggunakan model tikus dan kultur hepatosit manusia. Hepatosit primer manusia dikultur dan distimulasi dengan IL-11 selama berbagai periode waktu. Supernatan dari sel-sel ini digunakan untuk pengujian menggunakan panel inflamasi yang terdiri dari 92 protein.

Fibroblas jantung manusia yang diobati dengan imunoglobulin G (IgG) atau X209, antibodi penetral yang menargetkan subunit alfa reseptor IL11 (IL11RA), juga digunakan untuk fenotipe throughput tinggi.

Tiga galur tikus digunakan untuk percobaan: tikus dengan gen reseptor interleukin 11 (IL11RA1) yang dihapus, tikus dengan gen IL11 yang dihapus, dan tikus dengan gen EGFP yang disisipkan ke dalam gen IL11. Tikus-tikus ini mengalami berbagai perawatan seperti penghapusan IL-11 dan pemberian antibodi anti-IL-11, dan digunakan untuk mengevaluasi parameter metabolik, sifat fisiologis, dan rentang hidup.

Penelitian tersebut menemukan bahwa ekspresi IL-11 meningkat dalam berbagai jenis sel dan jaringan pada tikus yang menua, dan bahwa penghapusan gen yang mengkode IL-11 atau subunit alfa-1 dari reseptor IL-11 melindungi tikus dari penurunan metabolisme, kelemahan, dan multimorbiditas seiring bertambahnya usia.

Selain itu, pemberian antibodi anti-IL-11 pada tikus berusia 75 minggu atau lebih selama 25 minggu meningkatkan fungsi otot, meningkatkan metabolisme, menurunkan kadar biomarker penuaan, dan mengurangi kelemahan. Penghapusan gen IL11 meningkatkan harapan hidup tikus rata-rata 24,9%, dan pengobatan tikus berusia 75 minggu dengan antibodi anti-IL-11 meningkatkan harapan hidup rata-rata tikus jantan dan betina masing-masing sebesar 22,5% dan 25%.

Juga diamati bahwa penghambatan IL-11 secara signifikan mengurangi kejadian kanker dan tumor terkait usia.

Hasilnya menyoroti peran merugikan sitokin pro-inflamasi IL-11 dalam rentang hidup dan kualitas hidup mamalia. Studi tersebut menemukan bahwa antibodi anti-IL-11 meningkatkan parameter metabolisme dan fungsi otot serta mengurangi kejadian kanker pada tikus. Temuan ini menunjukkan bahwa penargetan terapeutik IL-11 mungkin berharga dalam terapi kanker dan pengobatan penyakit paru-paru fibrotik.