Turunan dari senyawa thalidomide menyebabkan kematian sel kanker yang resisten

Sebuah studi yang dilakukan oleh Universitas Goethe di Frankfurt menunjukkan kemungkinan bahwa turunan thalidomide berpotensi digunakan untuk mengobati kanker. Thalidomide dijual sebagai pil tidur pada tahun 1950-an. Obat ini kemudian dikenal dapat menyebabkan cacat lahir yang parah pada tahap awal kehamilan.

Molekul ini juga diketahui menandai protein dalam sel untuk dihancurkan. Sebagai bagian dari penelitian terkini, para ilmuwan menciptakan turunan thalidomide. Mereka mampu menunjukkan bahwa zat ini memengaruhi penghancuran protein yang bertanggung jawab atas kelangsungan hidup sel kanker.

Mungkin tidak ada molekul lain yang memiliki masa lalu yang penuh gejolak seperti thalidomide. Zat ini merupakan bahan utama dalam obat yang disetujui di banyak negara pada tahun 1950-an sebagai obat penenang dan obat tidur. Namun, segera menjadi jelas bahwa wanita hamil yang mengonsumsi thalidomide sering melahirkan bayi dengan kelainan bentuk yang serius.

Namun, dalam beberapa dekade terakhir, dunia kedokteran sekali lagi menaruh harapan besar padanya. Berbagai penelitian telah menunjukkan, antara lain, bahwa obat ini menghambat pertumbuhan pembuluh darah dan karenanya berpotensi cocok untuk memotong tumor dari media nutrisinya. Obat ini juga terbukti sangat efektif dalam pengobatan multiple myeloma, tumor ganas di sumsum tulang.

"Kami kini tahu bahwa thalidomide dapat disebut sebagai 'lem molekuler'," jelas Dr. Xinglai Cheng dari Institut Kimia Farmasi di Universitas Goethe Frankfurt. "Ini berarti bahwa zat ini mampu menangkap dua protein dan menyatukannya."

Hal ini sangat menarik karena salah satu protein ini merupakan sejenis "mesin pelabelan": ia menempelkan label "SAMPAH" yang jelas pada protein lain.

Turunan talidomida C5, C6, dan C7 mengubah CRBN, "mesin pelabelan," sehingga dapat mengikat BCL-2. Dengan cara ini, molekul BCL-2 ditandai untuk degradasi—suatu strategi baru yang mungkin untuk melawan kanker. Penulis: Dr. Xinglai Cheng.

Sistem pembuangan limbah sel mengenali tanda ini: Sistem ini mengambil molekul protein yang ditandai dan mencabik-cabiknya. "Mekanisme ini menjelaskan berbagai efek thalidomide," kata Cheng. "Tergantung pada protein mana yang ditandai, zat ini dapat menyebabkan kelainan bentuk selama perkembangan embrio atau menghancurkan sel-sel ganas."

Mekanisme ini membuka kemungkinan besar bagi pengobatan, karena sel kanker bergantung pada protein tertentu untuk bertahan hidup. Jika sel kanker dapat ditargetkan dan dihancurkan secara sistematis, mungkin penyakitnya dapat disembuhkan. Masalahnya adalah lem molekuler itu cukup unik.

Salah satu mitra pengikatnya adalah mesin pelabel sel, atau, dalam istilah ilmiah, ligase E3 yang disebut CRBN. Hanya sedikit dari ribuan protein dalam tubuh yang dapat menjadi mitra kedua—yang mana yang bergantung pada lemnya.

"Jadi kami menciptakan serangkaian turunan thalidomide," kata Cheng. "Kami kemudian menguji apakah mereka memiliki sifat perekat dan, jika demikian, protein mana yang efektif untuk mereka." Untuk melakukan ini, para peneliti menambahkan turunan mereka ke semua protein dalam garis sel yang dikultur. Mereka kemudian mengamati protein mana yang kemudian terdegradasi dengan adanya CRBN.

"Dalam proses ini, kami mengidentifikasi tiga turunan yang dapat menandai protein seluler yang sangat penting untuk degradasi, BCL-2," jelas Cheng. "BCL-2 mencegah sel mengaktifkan program penghancuran diri, jadi jika tidak ada, sel akan mati."

Itulah sebabnya BCL-2 telah lama menjadi fokus penelitian kanker. Bahkan ada obat leukemia yang disebut venetoclax yang mengurangi efektivitas BCL-2 dan dengan demikian menyebabkan sel yang bermutasi menghancurkan dirinya sendiri.

"Namun, pada banyak sel kanker, BCL-2 sendiri bermutasi. Akibatnya, venetoclax tidak lagi menghambat protein tersebut," kata Cheng. "Kami mampu menunjukkan bahwa turunan kami juga menandai bentuk mutasi ini untuk degradasi. Selain itu, mitra kami di Max Planck Institute for Biophysics mensimulasikan interaksi turunan thalidomide dengan BCL-2 di komputer. Hal ini menunjukkan bahwa turunan tersebut mengikat ke tempat yang sama sekali berbeda dari venetoclax - hasil yang kemudian dapat kami konfirmasikan secara eksperimental."

Para peneliti juga menguji senyawa mereka pada lalat buah yang memiliki sel kanker. Tingkat kelangsungan hidup lalat yang diobati dengan cara ini jauh lebih tinggi. Namun, Cheng memperingatkan agar tidak terlalu berharap, karena hasil ini masih merupakan penelitian dasar. "Meskipun mereka menunjukkan bahwa molekul thalidomide yang dimodifikasi memiliki potensi terapeutik yang besar, kami belum dapat mengatakan apakah mereka akan membuktikannya dalam praktik pada suatu saat nanti."

Hasil penelitian ini dipublikasikan dalam jurnal Cell Reports Physical Science.