Adrenostimulan dan adrenomimetik

Semua adrenostimulan memiliki kemiripan struktural dengan adrenalin alami. Beberapa di antaranya mungkin memiliki sifat inotropik positif yang nyata (kardiotonik), yang lain - efek vasokonstriktor atau efek vasokonstriktor yang dominan (fenilefrin, norepinefrin, metoksamine, dan efedrin) dan disatukan dengan nama vasopresor.

[ 1 ]

Stimulan adrenergik dan adrenomimetik: tempat dalam terapi

Dalam praktik anestesiologi dan perawatan intensif, metode pemberian kardiotonik dan vasopresor yang dominan adalah intravena. Selain itu, adrenomimetik dapat diberikan secara bolus dan digunakan melalui infus. Dalam anestesiologi klinis, adrenomimetik dengan aksi inotropik dan kronotropik positif yang dominan digunakan terutama untuk sindrom berikut:

• sindrom CO rendah yang disebabkan oleh kegagalan ventrikel kiri atau kanan (LV atau RV) (epinefrin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• sindrom hipotensi (fenilefrin, norepinefrin, metoxamine);
• bradikardia, dengan gangguan konduksi (isoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• sindrom bronkospastik (epinefrin, efedrin, isoproterenol);
• reaksi anafilaktoid disertai gangguan hemodinamik (epinefrin);
• kondisi yang disertai dengan penurunan diuresis (dopamin, dopexamine, fenoldopam).

Situasi klinis di mana vasopresor harus digunakan meliputi:

• penurunan TPS yang disebabkan oleh overdosis vasodilator atau endotoxemia (syok endotoksik);
• penggunaan penghambat fosfodiesterase untuk mempertahankan tekanan perfusi yang diperlukan;
• pengobatan gagal ventrikel kanan yang berhubungan dengan hipotensi arteri;
• syok anafilaksis;
• pirau intrakardiak dari kanan ke kiri;
• koreksi hemodinamik darurat dengan latar belakang hipovolemia;
• pemeliharaan tekanan perfusi yang diperlukan dalam pengobatan pasien dengan disfungsi miokard yang refrakter terhadap terapi inotropik dan volume.

Ada banyak protokol yang mengatur penggunaan kardiotonik atau vasopresor dalam situasi klinis tertentu.

Indikasi paling umum untuk penggunaan obat-obatan golongan ini tercantum di atas, tetapi perlu ditekankan bahwa setiap obat memiliki indikasi masing-masing. Dengan demikian, epinefrin adalah obat pilihan jika terjadi henti jantung akut - dalam hal ini, selain infus intravena, obat diberikan secara intrakardiak. Epinefrin tidak tergantikan dalam syok anafilaksis, edema alergi pada laring, meredakan serangan akut asma bronkial, reaksi alergi yang berkembang saat mengonsumsi obat. Namun, indikasi utama penggunaannya adalah gagal jantung akut. Agonis adrenergik bekerja pada semua adrenoreseptor dalam derajat yang berbeda-beda. Epinefrin sering digunakan setelah operasi jantung dengan CPB untuk memperbaiki disfungsi miokard yang disebabkan oleh reperfusi dan sindrom pasca-iskemik. Agonis adrenergik disarankan untuk digunakan dalam kasus sindrom curah jantung rendah dengan latar belakang resistensi paru yang rendah. Epinefrin adalah obat pilihan dalam pengobatan gagal LV yang parah. Perlu ditekankan bahwa dalam kasus ini perlu menggunakan dosis yang terkadang beberapa kali melebihi 100 ng/kg/menit. Dalam situasi klinis seperti itu, untuk mengurangi efek vasopresor epinefrin yang berlebihan, epinefrin harus dikombinasikan dengan vasodilator (misalnya, nitrogliserin 25-100 ng/kg/menit). Pada dosis 10-40 ng/kg/menit, epinefrin memberikan efek hemodinamik yang sama dengan dopamin pada dosis 2,5-5 mcg/kg/menit, tetapi menyebabkan lebih sedikit takikardia. Untuk menghindari aritmia, takikardia, dan iskemia miokard - efek yang berkembang saat menggunakan dosis tinggi, epinefrin dapat dikombinasikan dengan beta-blocker (misalnya, esmolol dengan dosis 20-50 mg).

Dopamin merupakan obat pilihan ketika kombinasi aksi inotropik dan vasokonstriktor dibutuhkan. Salah satu efek samping negatif dopamin yang signifikan ketika menggunakan dosis tinggi obat tersebut adalah takikardia, takiaritmia, dan peningkatan kebutuhan oksigen miokardium. Dopamin sering digunakan dalam kombinasi dengan vasodilator (natrium nitroprusida atau nitrogliserin), terutama ketika menggunakan obat tersebut dalam dosis tinggi. Dopamin merupakan obat pilihan ketika terjadi kombinasi kegagalan ventrikel kiri dan penurunan diuresis.

Dobutamin digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan nitrogliserin pada hipertensi paru, karena pada dosis hingga 5 mcg/kg/menit dobutamin mengurangi resistensi pembuluh darah paru. Sifat dobutamin ini digunakan untuk mengurangi afterload RV dalam pengobatan gagal ventrikel kanan.

Isoproterenol merupakan obat pilihan dalam pengobatan disfungsi miokardium yang berhubungan dengan bradikardia dan resistensi vaskular yang tinggi. Selain itu, obat ini harus digunakan dalam pengobatan sindrom CO rendah pada pasien dengan penyakit paru obstruktif, khususnya pada pasien dengan asma bronkial. Kualitas negatif isoproterenol adalah kemampuannya untuk mengurangi aliran darah koroner, sehingga penggunaan obat harus dibatasi pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Isoproterenol digunakan pada hipertensi paru, karena merupakan salah satu dari sedikit agen yang menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah dari lingkaran kecil sirkulasi darah. Dalam hal ini, obat ini banyak digunakan dalam pengobatan kegagalan RV yang disebabkan oleh hipertensi paru. Isoproterenol meningkatkan automatisitas dan konduktivitas otot jantung, sehingga digunakan pada bradiaritmia, kelemahan nodus sinus, dan blok AV. Kehadiran efek kronotropik dan bathmotropik positif dari isoproterenol yang dikombinasikan dengan kemampuan melebarkan pembuluh sirkulasi paru menjadikannya obat pilihan untuk memulihkan ritme dan menciptakan kondisi yang paling menguntungkan bagi fungsi ventrikel kanan setelah transplantasi jantung.

Dibandingkan dengan dopamin dan dobutamin, dopexamine memiliki sifat inotropik yang kurang menonjol. Sebaliknya, dopexamine memiliki sifat diuretik yang lebih menonjol, sehingga sering digunakan untuk merangsang diuresis pada syok septik. Selain itu, dalam situasi ini, dopexamine juga digunakan untuk mengurangi endotoxemia.

Fenilefrin merupakan vasopresor yang paling umum digunakan. Obat ini digunakan untuk mengatasi kolaps dan hipotensi yang berhubungan dengan penurunan tonus vaskular. Selain itu, dalam kombinasi dengan kardiotonik, obat ini digunakan dalam pengobatan sindrom CO rendah untuk memastikan tekanan perfusi yang diperlukan. Untuk tujuan yang sama, obat ini digunakan dalam kasus syok anafilaksis dalam kombinasi dengan epinefrin dan pemberian volume. Obat ini ditandai dengan onset kerja yang cepat (1-2 menit), durasi kerja setelah pemberian bolus adalah 5 menit, terapi biasanya dimulai dengan dosis 50-100 mcg, kemudian dialihkan ke infus obat dengan dosis 0,1-0,5 mcg/kg/menit. Pada syok anafilaksis dan septik, dosis fenilefrin untuk koreksi insufisiensi vaskular dapat mencapai 1,5-3 mcg/kg/menit.

Selain situasi yang berhubungan dengan hipotensi itu sendiri, norepinefrin diresepkan kepada pasien dengan disfungsi miokard yang refrakter terhadap terapi inotropik dan volume untuk mempertahankan tekanan perfusi yang dibutuhkan. Norepinefrin banyak digunakan untuk mempertahankan tekanan darah saat menggunakan inhibitor fosfodiesterase untuk memperbaiki disfungsi miokard yang disebabkan oleh kegagalan RV. Selain itu, agonis adrenergik digunakan dalam reaksi anafilaktoid, ketika terjadi penurunan tajam dalam resistensi sistemik. Dari semua vasopresor, norepinefrin mulai bekerja paling cepat - efeknya terlihat setelah 30 detik, durasi kerja setelah pemberian bolus adalah 2 menit, terapi biasanya dimulai dengan infus obat dengan dosis 0,05-0,15 mcg / kg / menit.

Efedrin dapat digunakan dalam situasi klinis di mana terjadi penurunan resistensi sistemik pada pasien dengan penyakit paru obstruktif, karena dengan menstimulasi reseptor beta2, efedrin menyebabkan bronkodilatasi. Selain itu, dalam praktik anestesiologi, efedrin digunakan untuk meningkatkan tekanan darah, terutama selama anestesi spinal. Efedrin telah banyak digunakan untuk miastenia, narkolepsi, keracunan obat-obatan dan pil tidur. Efek obat terlihat setelah 1 menit dan berlangsung selama 5 hingga 10 menit setelah pemberian bolus. Terapi biasanya dimulai dengan dosis 2,5-5 mg.

Methoxamine digunakan dalam situasi di mana hipotensi harus segera dihilangkan, karena merupakan vasokonstriktor yang sangat kuat. Obat ini ditandai dengan onset kerja yang cepat (1-2 menit), durasi kerja setelah pemberian bolus adalah 5-8 menit, terapi biasanya dimulai dengan dosis 0,2-0,5 mg.

Hiperstimulasi reseptor alfa vaskular dapat menyebabkan hipertensi berat, yang dapat menyebabkan stroke hemoragik. Kombinasi takikardia dan hipertensi sangat berbahaya, karena dapat memicu serangan angina pada pasien dengan penyakit jantung koroner, dan dispnea serta edema paru pada pasien dengan cadangan fungsional miokardium yang berkurang.

Dengan merangsang reseptor alfa, agonis adrenergik meningkatkan tekanan intraokular, sehingga tidak dapat digunakan untuk glaukoma.

Penggunaan obat perangsang alfa1 dosis tinggi dalam jangka waktu lama, serta dosis rendah obat ini pada pasien dengan penyakit pembuluh darah perifer, dapat menyebabkan vasokonstriksi dan gangguan peredaran darah perifer. Manifestasi pertama dari vasokonstriksi berlebihan dapat berupa piloereksi ("merinding").

Saat menggunakan agen adrenergik, stimulasi reseptor beta2 menghambat pelepasan insulin dari sel pankreas, yang dapat menyebabkan hiperglikemia. Stimulasi reseptor alfa dapat disertai dengan peningkatan tonus sfingter kandung kemih dan retensi urin.

Pemberian agen adrenergik ekstravaskular dapat mengakibatkan nekrosis kulit dan deskuamasi.

[ 2 ], [ 3 ]

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Mekanisme kerja sebagian besar efek farmakologis obat dalam kelompok ini didasarkan, seperti namanya, pada stimulasi berbagai reseptor adrenergik. Efek inotropik positif obat ini disebabkan oleh efeknya pada reseptor beta-adrenergik jantung, vasokonstriksi merupakan hasil stimulasi reseptor alfa1-adrenergik pembuluh darah, dan vasodilatasi disebabkan oleh aktivasi reseptor alfa2 dan beta2-adrenergik. Beberapa stimulan adrenergik dari kelompok ini (dopamin dan dopeksamin) merangsang reseptor dopamin selain reseptor adrenergik, yang menyebabkan vasodilatasi tambahan dan sedikit peningkatan kontraktilitas jantung. Obat baru fenoldopam adalah stimulan reseptor DA1 selektif. Obat ini memiliki efek selektif yang kuat pada pembuluh ginjal, yang menyebabkan peningkatan PC. Fenoldopam memiliki efek inotropik positif yang sangat lemah dalam kombinasi dengan vasodilatasi.

Adrenomimetik memiliki efek yang nyata pada otot polos organ dalam. Dengan menstimulasi beta2-adrenoreseptor bronkus, mereka merelaksasikan otot polos bronkus dan menghilangkan bronkospasme. Tonus dan motilitas saluran gastrointestinal dan uterus menurun di bawah pengaruh adrenomimetik (akibat eksitasi alfa- dan beta-adrenoreseptor), sfingter menjadi kencang (stimulasi alfa-adrenoreseptor). Adrenomimetik memiliki efek menguntungkan pada LUT, terutama dengan latar belakang kelelahan otot, yang dikaitkan dengan peningkatan pelepasan ACh dari ujung presinaptik, serta dengan efek langsung adrenomimetik pada otot.

Adrenomimetik memiliki efek signifikan pada metabolisme. Adrenomimetik merangsang glikogenolisis (terjadi hiperglikemia, kandungan asam laktat dan ion kalium dalam darah meningkat) dan lipolisis (peningkatan kandungan asam lemak bebas dalam plasma darah). Efek glikogenolitik adrenomimetik tampaknya terkait dengan efek stimulasi pada reseptor beta2 sel otot, hati, dan aktivasi enzim membran adenilat siklase. Yang terakhir ini menyebabkan akumulasi cAMP, yang mengkatalisis konversi glikogen menjadi glukosa-1-fosfat. Sifat adrenomimetik ini, khususnya epinefrin, digunakan dalam pengobatan koma hipoglikemik atau overdosis insulin.

Bila adrenomimetik memengaruhi sistem saraf pusat, efek eksitatori lebih dominan - kecemasan, tremor, stimulasi pusat muntah, dll. dapat terjadi. Secara umum, adrenomimetik merangsang metabolisme, meningkatkan konsumsi oksigen.

Tingkat keparahan efek stimulan adrenergik ditentukan oleh faktor-faktor berikut:

• konsentrasi obat dalam plasma;
• sensitivitas reseptor dan kemampuannya untuk mengikat agonis;
• kondisi untuk pengangkutan ion kalsium ke dalam sel.

Afinitas obat tertentu terhadap jenis reseptor tertentu sangatlah penting. Afinitas inilah yang pada akhirnya menentukan aksi obat.

Tingkat keparahan dan sifat efek dari banyak stimulan adrenergik sangat bergantung pada dosis yang digunakan, karena sensitivitas reseptor adrenergik terhadap obat yang berbeda tidak sama.

Misalnya, dalam dosis kecil (30-60 ng/kg/menit) epinefrin bekerja terutama pada reseptor beta, dalam dosis besar (90 ng/kg/menit dan lebih tinggi) stimulasi alfa mendominasi. Dalam dosis 10-40 ng/kg/menit epinefrin memberikan efek hemodinamik yang sama seperti dopamin dalam dosis 2,5-5 mcg/kg/menit, sambil menyebabkan lebih sedikit takikardia. Dalam dosis besar (60-240 ng/kg/menit) adrenomimetik dapat menyebabkan aritmia, takikardia, peningkatan kebutuhan oksigen miokard dan, sebagai akibatnya, iskemia miokard.

Dopamin, seperti epinefrin, adalah kardiotonik. Perlu dicatat bahwa dopamin kira-kira 2 kali kurang kuat daripada epinefrin dalam efeknya pada reseptor alfa, tetapi efeknya sebanding dalam efek inotropiknya. Dalam dosis kecil (2,5 μg/kg/menit), dopamin terutama merangsang reseptor dopaminergik, dan dalam dosis 5 μg/kg/menit, ia mengaktifkan reseptor beta1 dan alfa, dengan efek inotropik positifnya yang mendominasi. Dalam dosis 7,5 μg/kg/menit dan lebih tinggi, stimulasi alfa mendominasi, disertai dengan vasokonstriksi. Dalam dosis besar (lebih dari 10-5 μg/kg/menit), dopamin menyebabkan takikardia yang cukup jelas, yang membatasi penggunaannya, terutama pada pasien dengan penyakit jantung koroner. Telah ditetapkan bahwa dopamin menyebabkan takikardia yang lebih jelas dibandingkan dengan epinefrin dalam dosis yang mengarah ke efek inotropik yang sama.

Dobutamin, tidak seperti epinefrin dan idopamin, adalah inodilator. Pada dosis hingga 5 mcg/kg/menit, obat ini terutama memiliki efek inotropik dan vasodilatasi, merangsang beta1 dan beta2-adrenoreseptor dan hampir tidak memiliki efek pada a-adrenoreseptor. Pada dosis lebih dari 5-7 mcg/kg/menit, obat ini mulai bekerja pada reseptor a dan dengan demikian meningkatkan afterload. Dalam hal efek inotropik, dobutamin tidak kalah dengan epinefrin dan melebihi dopamin. Keuntungan utama dobutamin dibandingkan dopamin dan epinefrin adalah bahwa dobutamin meningkatkan konsumsi oksigen miokardium pada tingkat yang lebih rendah dan meningkatkan pengiriman oksigen ke miokardium pada tingkat yang lebih besar. Hal ini terutama penting bila digunakan pada pasien dengan penyakit jantung koroner.

Isoproterenol harus diperingkatkan pertama dalam hal efek inotropik positifnya. Untuk mencapai efek inotropik saja, isoproterenol digunakan dalam dosis 25-50 ng/kg/menit. Dalam dosis tinggi, obat ini memiliki efek kronotropik positif yang kuat dan, karena efek ini, meningkatkan kinerja jantung lebih jauh.

Dopexamine adalah katekolamin sintetis, yang secara struktural mirip dengan dopamin dan dobutamin. Kesamaan strukturalnya dengan obat-obatan yang disebutkan di atas tercermin dalam sifat farmakologisnya - obat ini merupakan kombinasi efek dopamin dan dobutamin. Dibandingkan dengan dopamin dan dobutamin, dopexamine memiliki sifat inotropik yang kurang menonjol. Dosis dopexamine yang optimal, yang di dalamnya efek klinisnya diekspresikan secara maksimal, berkisar antara 1 hingga 4 mcg/kg/menit.

Adrenomimetik, yang memiliki efek stimulasi beta dalam spektrum aksinya, dapat memperpendek konduksi atrioventrikular (AV) dan dengan demikian berkontribusi pada perkembangan takiaritmia. Adrenomimetik dengan efek dominan pada reseptor alfa-adrenergik mampu meningkatkan tonus vaskular dan dapat digunakan sebagai vasopresor.

Farmakokinetik

Bioavailabilitas adrenomimetik sangat bergantung pada rute pemberian. Setelah pemberian oral, obat tidak efektif karena cepat terkonjugasi dan teroksidasi di mukosa gastrointestinal. Dengan pemberian subkutan dan intramuskular, obat diserap lebih lengkap, tetapi laju penyerapannya ditentukan oleh ada atau tidaknya efek vasokonstriktor, yang menunda proses ini. Saat memasuki aliran darah sistemik, adrenomimetik secara lemah (10-25%) mengikat glikoprotein asam alfa-1 dari plasma darah. Dalam dosis terapeutik, adrenomimetik praktis tidak menembus BBB dan tidak memiliki efek sentral.

Dalam sirkulasi sistemik, sebagian besar adrenomimetik dimetabolisme oleh enzim spesifik MAO dan katekol ortometiltransferase (COMT), yang terdapat dalam jumlah yang bervariasi di hati, ginjal, paru-paru, dan plasma darah. Pengecualiannya adalah isoproterenol, yang bukan merupakan substrat untuk MAO. Beberapa obat dikonjugasikan dengan asam sulfat dan glukuronat (dopamin, dopeksamin, dobutamin). Aktivitas tinggi COMT dan MAO dalam kaitannya dengan adrenomimetik menentukan durasi kerja obat yang pendek dalam kelompok ini melalui rute pemberian apa pun. Metabolit adrenomimetik tidak memiliki aktivitas farmakologis kecuali metabolit epinefrin. Metabolitnya memiliki aktivitas beta-adrenolitik, yang dapat menjelaskan perkembangan cepat takifilaksis terhadap epinefrin. Mekanisme takifilaksis kedua, yang baru-baru ini ditetapkan, adalah pemblokiran kerja obat oleh protein beta-arrestin. Proses ini dimulai dengan pengikatan adrenomimetik ke reseptor yang sesuai. Adrenomimetik muncul tidak berubah dalam urin hanya dalam jumlah kecil.

Toleransi dan efek samping

Spektrum efek samping obat adrenergik disebabkan oleh stimulasi berlebihan pada reseptor adrenergik yang bersangkutan.

Adrenomimetik tidak boleh diresepkan pada kasus hipertensi arteri berat (misalnya, feokromositoma), aterosklerosis berat, takiaritmia, tirotoksikosis. Adrenomimetik dengan aksi vasokonstriktor dominan tidak boleh digunakan pada kasus:

• Kegagalan LV dengan latar belakang resistensi vaskular sistemik yang tinggi;
• Kegagalan RV dengan latar belakang peningkatan resistensi paru;
• hipoperfusi ginjal.

Bila diobati dengan inhibitor MAO, dosis adrenomimetik harus dikurangi beberapa kali atau tidak digunakan sama sekali. Tidak dianjurkan untuk menggabungkan obat ini dengan beberapa anestesi umum (halotan, siklopropana). Adrenomimetik tidak boleh digunakan sebagai terapi awal untuk syok hipovolemik. Jika digunakan, maka hanya dalam dosis kecil dengan latar belakang terapi volume intensif. Salah satu kontraindikasi adalah adanya hambatan untuk mengisi atau mengosongkan ventrikel: tamponade jantung, perikarditis konstriktif, kardiomiopati obstruktif hipertrofik, stenosis aorta.

Interaksi

Anestesi inhalasi terhalogenasi meningkatkan sensitivitas miokardium terhadap katekolamin, yang dapat menyebabkan aritmia jantung yang mengancam jiwa.

Antidepresan trisiklik meningkatkan efek hipertensi dobutamin, epinefrin, norepinefrin, dan mengurangi efek hipertensi dopamin dan efedrin; efek fenilefrin dapat ditingkatkan atau dilemahkan.

Inhibitor MAO sangat meningkatkan efek dopamin, epinefrin, norepinefrin, dan efedrin, sehingga penggunaan bersamaan harus dihindari.

Penggunaan agen adrenergik dalam kebidanan dengan latar belakang penggunaan oksitosin dapat menyebabkan hipertensi berat.

Bretylium dan guanethidine memperkuat aksi dobutamin, epinefrin, norepinefrin dan dapat memicu perkembangan aritmia jantung atau hipertensi.

Berbahaya untuk menggabungkan adrenomimetik (khususnya epinefrin) dengan CG karena meningkatnya risiko timbulnya keracunan.

Tidak dianjurkan untuk menggunakan adrenomimetik dengan agen hipoglikemik, karena efek agen hipoglikemik akan melemah.