Obat antiaritmia

Dalam praktik anestesiologi dan resusitasi, obat antiaritmia yang memiliki efek penghentian cepat, dapat diberikan secara parenteral dan tidak memiliki banyak efek samping jangka panjang telah digunakan secara utama.

Gangguan irama jantung cukup umum terjadi dalam praktik anestesiologi jantung, dan beberapa di antaranya memiliki nilai prognostik yang penting dan dapat menyebabkan komplikasi serius. Oleh karena itu, memahami etiologi dan penanganan gangguan irama yang terjadi selama operasi sangat penting untuk keselamatan pasien. Gangguan irama jantung, yang terpenting di antaranya adalah aritmia ventrikel, dapat berkembang pada iskemia dan infark miokard, peningkatan eksitabilitas miokard karena berbagai alasan, gagal jantung, dan bahkan dengan anestesi dan manipulasi yang terlalu dangkal pada jantung. Dalam kasus terakhir, untuk menghentikan ekstrasistol ventrikel, ahli anestesi mungkin hanya perlu memperdalam anestesi dan analgesia dengan memberikan 0,1 atau 0,2 mg fentanil.

Kondisi klinis yang menjadi predisposisi perkembangan gangguan irama jantung adalah pemberian anestesi inhalasi, perubahan keseimbangan asam-basa dan elektrolit (hipokalemia, hipokalsemia, hipomagnesemia, asidosis), gangguan suhu (hipotermia), hipoksia. Dengan demikian, sebagai akibat dari transfer kalium yang intensif ke dalam sel di bawah pengaruh peningkatan kadar katekolamin plasma, hipokalemia dapat berkembang, yang pada iskemia dan infark miokard akut, serta pada gagal jantung, berkontribusi pada perkembangan gangguan irama jantung. Oleh karena itu, penting bagi ahli anestesi untuk mengidentifikasi dan mengobati penyebab yang mendasari gangguan irama.

Klasifikasi obat antiaritmia (AAD). Menurut klasifikasi yang paling banyak digunakan oleh Vaughan Williams, terdapat 4 kelas AAD. AAD diklasifikasikan tergantung pada serangkaian sifat elektrofisiologis yang menyebabkan perubahan dalam laju depolarisasi dan repolarisasi sel-sel sistem konduksi jantung.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Obat antiaritmia: perannya dalam terapi

Saat menangani gangguan ritme dalam praktik seorang ahli anestesi, sangat penting untuk terlebih dahulu menetapkan, jika mungkin, penyebab berkembangnya gangguan ritme pada pasien, dan kemudian memilih obat yang tepat, serta taktik perawatan yang optimal.

Dokter anestesi harus menyingkirkan kemungkinan ketidakadekuatan anestesi, adanya ketidakseimbangan elektrolit, terjadinya gagal jantung pada pasien, gangguan konduksi karena satu dan lain hal (iskemia, pemberian larutan kardioplegik dalam jumlah berlebihan, efek sisa kardioplegia dingin) dan baru kemudian menyusun taktik penanganan.

Selama manipulasi intrakardiak selama operasi jantung, pasien dapat mengalami ekstrasistol, sering kali politopik. Dalam kasus ini, penggunaan profilaksis larutan lidokain dalam kombinasi dengan transfusi larutan glukosa 20% dengan kalium, yang disebut campuran "polarisasi", memungkinkan, jika tidak mengecualikan perkembangannya (ini tidak mungkin), maka, dalam hal apa pun, untuk mengurangi risiko mengembangkan VF atau terjadinya fibrilasi atrium. Mekanisme efek stabilisasi glukosa dalam kasus ini terdiri dari peningkatan kandungan glikogen untuk potensi penggunaan glukosa sebagai bahan energi, meningkatkan fungsi pompa K + -Na + yang diperlukan untuk menstabilkan membran sel, mengurangi pembentukan radikal bebas, mengalihkan metabolisme dari lipolitik menjadi glikolitik, mengurangi kadar asam lemak bebas dan mengurangi disfungsi mitokondria seminimal mungkin. Sifat-sifat ini dilengkapi dengan efek inotropik positif insulin yang ditambahkan ke dalam larutan. Efek inotropik positifnya setara dengan infus dopamin dengan dosis 3-4 mcg/kg/menit.

Obat yang paling efektif untuk menghentikan takikardia supraventrikular paroksismal yang berkembang selama operasi adalah penggunaan beta-blocker esmolol kerja pendek, dan pada pasien dengan penyakit jantung iskemik selama operasi CABG, pemberian adenosin, terutama pada pasien dengan hipovolemia, karena mengurangi konsumsi oksigen miokard hingga 23%. Hanya dalam kasus ekstrem, ketika terapi obat tidak efektif, defibrilasi digunakan. Jika fibrilasi atrium atau atrial flutter berkembang selama operasi (jarang), taktik pengobatan ditentukan oleh tingkat tekanan darah. Jika tekanan darah pasien tetap stabil, keseimbangan air-elektrolit harus diperbaiki, larutan kalium atau campuran "polarisasi" harus ditransfusikan; jika ada tanda-tanda gagal jantung, digoksin harus diberikan. Jika tekanan darah turun, kardioversi harus segera dilakukan.

Adenosin efektif untuk takikardia supraventrikular paroksismal yang disebabkan oleh masuknya kembali impuls, termasuk paroksisma pada pasien dengan sindrom Wolff-Parkinson-White (WPW). Sebelumnya, adenosin dianggap sebagai obat pilihan untuk terapi darurat takikardia supraventrikular paroksismal, tetapi saat ini dalam praktik anestesiologi dalam kebanyakan kasus disarankan untuk menggunakan beta-blocker kerja pendek seperti esmolol, karena penggunaan adenosin untuk tujuan ini dalam dosis yang menghentikan gangguan ritme dapat menyebabkan hipotensi berat, yang untuk koreksinya mungkin diperlukan vasopresor. Pemberian adenosin tunggal memungkinkan penetapan asal takikardia dengan kompleks QRS lebar pada EKG (yaitu ventrikel atau supraventrikular dengan gangguan konduksi). Dalam kasus yang terakhir, blok atrioventrikular dengan adenosin mengungkapkan gelombang beta dan memungkinkan pembuatan diagnosis.

Obat yang paling efektif untuk pengobatan ekstrasistol ventrikel adalah lidokain, yang pada dasarnya telah menjadi satu-satunya obat dalam praktik anestesiologi yang digunakan secara luas untuk pengobatan ekstrasistol ventrikel yang cepat dan efektif. Efek pencegahan yang baik pada pasien dengan kecenderungan aritmia ventrikel diberikan oleh penggunaan lidokain dalam larutan preparat kalium atau campuran "polarisasi". Jika terjadi ekstrasistol ventrikel (lebih dari 5 per menit), multifokal, kelompok, perlu untuk memastikan kecukupan anestesi dan, jika perlu, memperdalam anestesi dan analgesia dengan memberikan fentanil 0,2-0,3 mg. Jika terjadi hipokalemia, perlu untuk memperbaikinya dengan mentransfusikan campuran glukosa-kalium dengan insulin atau dengan pemberian preparat kalium dan magnesium secara perlahan. Lidokain diberikan dengan dosis 1 mg/kg (biasanya 80 mg) dalam 20 ml larutan fisiologis, jika tidak ada efek, pemberian obat diulang dalam dosis yang sama. Bersamaan dengan itu, 200 mg lidokain ditambahkan ke dalam campuran glukosa-kalium atau Ringer laktat (500 ml) dan diberikan secara intravena melalui infus dengan kecepatan 20-30 mcg/kg/menit untuk mencegah terbentuknya “kekosongan terapeutik” akibat pendistribusian ulang obat secara cepat.

Lidokain merupakan obat pilihan untuk penanganan VF setelah kardioversi. Jika upaya defibrilasi tidak berhasil, pemberian lidokain intravena awal dengan dosis 80-100 mg dengan latar belakang transfusi campuran glukosa-kalium yang lebih cepat sering kali memberikan efek yang baik. Lidokain berhasil digunakan untuk mencegah terjadinya aritmia ventrikel selama operasi intrakardiak selama manipulasi pada jantung, studi diagnostik intrakardiak, dll.

Saat ini, bretylium tosylate direkomendasikan sebagai obat pilihan kedua untuk pengobatan VT dan VF ketika countershock dan lidocaine tidak efektif, dengan perkembangan VF berulang meskipun telah diberikan lidocaine. Obat ini juga dapat digunakan untuk takiaritmia ventrikel persisten. Namun, dalam kasus ini, beta-blocker, khususnya esmolol, mungkin merupakan obat pilihan. Obat antiaritmia digunakan sebagai suntikan intravena tunggal dengan dosis 5 mg/kg atau infus kontinyu dengan kecepatan 1-2 mg/70 kg/menit. Bretylium tosylate sering efektif untuk aritmia yang disebabkan oleh keracunan glikosida.

Amiodaron merupakan obat antiaritmia yang efektif untuk berbagai gangguan irama, termasuk ekstrasistol supraventrikular dan ventrikel, takikardia supraventrikular refrakter, terutama yang berhubungan dengan sindrom WPW, dan VF, fibrilasi atrium, atrial flutter. Amiodaron paling efektif untuk aritmia kronis. Pada fibrilasi atrium, obat ini memperlambat irama ventrikel dan dapat mengembalikan irama sinus. Obat ini digunakan untuk mempertahankan irama sinus setelah kardioversi pada fibrilasi atrium atau flutter. Obat ini harus selalu digunakan dengan hati-hati, karena penggunaan jangka pendek pun dapat menyebabkan keracunan serius. Dalam anestesiologi, obat ini praktis tidak digunakan terutama karena waktu yang dibutuhkan untuk mencapai efeknya lama dan efek sampingnya yang bertahan lama. Obat ini paling sering digunakan pada periode pascaoperasi pada pasien bedah jantung.

Propafenon digunakan untuk menghentikan ekstrasistol ventrikel, VT paroksismal, fibrilasi atrium, untuk mencegah kekambuhan, takikardia resiprokal atrioventrikular, takikardia supraventrikular berulang (sindrom WPW). Obat ini belum ditemukan aplikasinya dalam praktik anestesiologi karena tersedianya obat lain yang lebih efektif dan bekerja cepat.

Nibentan digunakan untuk pencegahan dan pengobatan takikardia dan fibrilasi ventrikel persisten, pengobatan aritmia supraventrikular dan ventrikel, pengobatan takiaritmia ventrikel persisten, dan pengobatan atrial flutter dan fibrilasi akut atau persisten. Obat ini kurang efektif dalam mengobati ekstrasistol atrium. Obat ini terutama digunakan dalam resusitasi dan perawatan intensif.

Indikasi utama penggunaan ibutilide adalah atrial flutter atau fibrilasi yang berkembang secara akut, yang memastikan pemulihan ritme sinus pada 80-90% pasien. Sifat utama yang membatasi penggunaannya adalah efek aritmogenik yang relatif sering (aritmia ventrikel tipe "pirouette" berkembang pada 5%) dan, sehubungan dengan ini, kebutuhan untuk memantau EKG selama 4 jam setelah pemberian obat.

Ibutilide digunakan untuk mengobati dan mencegah gangguan irama supraventrikular, nodal, dan ventrikel, terutama pada kasus yang tidak merespons terapi lidokain. Untuk tujuan ini, obat diberikan secara intravena perlahan dengan dosis 100 mg (sekitar 1,5 mg/kg) dengan interval 5 menit hingga efeknya tercapai atau dosis total 1 g, di bawah pemantauan tekanan darah dan EKG yang konstan. Obat ini juga digunakan untuk mengobati atrial flutter dan fibrilasi atrium paroksismal. Jika terjadi hipotensi atau pelebaran kompleks QRS sebesar 50% atau lebih, obat dihentikan. Jika perlu, vasopresor digunakan untuk mengoreksi hipotensi. Untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik yang efektif dalam plasma (4-8 mcg/ml), obat diberikan secara tetes demi tetes dengan kecepatan 20-80 mcg/kg/menit. Namun, karena efek inotropik negatif yang nyata dan reaksi hipersensitivitas yang sering diamati pada pasien terhadap obat ini, serta tersedianya obat yang lebih mudah dikontrol dan kurang beracun dalam praktik anestesi, obat ini relatif jarang digunakan.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Mekanisme dan tempat kerja yang tepat dari banyak obat antiaritmia belum sepenuhnya dijelaskan. Namun, sebagian besar obat bekerja dengan cara yang sama. Obat antiaritmia mengikat saluran dan gerbang yang mengendalikan aliran ion melintasi membran sel jantung. Akibatnya, kecepatan dan durasi fase potensial aksi berubah, dan sifat elektrofisiologi dasar jaringan jantung berubah sesuai dengan itu: kecepatan konduksi, refrakter, dan automatisitas.

Selama fase 0, depolarisasi cepat membran sel terjadi karena masuknya ion natrium secara cepat melalui saluran yang secara selektif melewatkan ion-ion ini.

• Fase 1 ditandai dengan periode awal yang singkat dari repolarisasi cepat, terutama karena pelepasan ion kalium dari sel.
• Fase 2 mencerminkan periode repolarisasi lambat, yang terjadi terutama karena aliran lambat ion kalsium dari ruang ekstraseluler ke dalam sel melalui saluran kalsium.
• Fase 3 adalah periode ke-2 repolarisasi cepat, saat ion kalium keluar dari sel.
• Fase 4 mencirikan keadaan repolarisasi lengkap, di mana ion kalium masuk kembali ke dalam sel dan ion natrium serta kalsium meninggalkannya. Selama fase ini, isi sel, yang dikeluarkan secara otomatis, secara bertahap menjadi kurang negatif hingga potensi (ambang batas) tercapai yang memungkinkan terjadinya depolarisasi cepat (fase 0), dan seluruh siklus diulang. Sel-sel yang tidak otomatis bergantung pada aliran potensial aksi dari sel-sel lain untuk memulai depolarisasi.

Karakteristik utama AAS kelas I adalah kemampuannya untuk memblokir saluran natrium cepat. Namun, banyak di antaranya juga memiliki efek pemblokiran pada saluran kalium, meskipun lebih lemah daripada obat antiaritmia kelas III. Menurut tingkat keparahan efek pemblokiran natrium dan kalium, obat kelas I dibagi menjadi 3 subkelas: IA, IB, dan 1C.

Antiaritmia Kelas IA, dengan memblokir saluran natrium cepat, memperlambat fase 0 potensial aksi dan memperlambat kecepatan konduksi impuls secara moderat. Karena blokade saluran kalium, potensial aksi dan refrakteritas diperpanjang. Efek elektrofisiologis ini terwujud dalam jaringan atrium dan ventrikel, oleh karena itu antiaritmia kelas IA memiliki potensi efektivitas dalam takiaritmia atrium dan ventrikel. Obat antiaritmia mampu menekan automatisitas nodus sinus, yang lebih sering terwujud dalam patologinya.

Antiaritmia Kelas IB memiliki efek yang relatif kecil pada saluran natrium cepat pada denyut jantung normal dan, oleh karena itu, pada kecepatan konduksi. Efek utamanya adalah untuk mengurangi durasi potensial aksi dan, sebagai hasilnya, untuk memperpendek periode refrakter. Namun, pada denyut jantung yang tinggi, serta pada adanya iskemia, hipokalemia, atau asidosis, beberapa antiaritmia, seperti lidokain, dapat secara signifikan memperlambat depolarisasi dan kecepatan konduksi. Antiaritmia Kelas IB memiliki sedikit efek pada atrium (dengan pengecualian fenitoin) dan oleh karena itu hanya berguna untuk pengobatan aritmia ventrikel. Antiaritmia menekan automatisitas nodus sinus. Dengan demikian, lidokain mampu menekan automatisitas normal dan abnormal, yang dapat menyebabkan asistol ketika diberikan dengan latar belakang ritme lepas ventrikel.

Obat Kelas 1C ditandai dengan efek yang jelas pada saluran natrium cepat, karena obat ini memiliki kinetika pengikatan yang lambat, yang menentukan perlambatan yang signifikan dalam kecepatan konduksi bahkan pada denyut jantung normal. Efek obat ini pada repolarisasi tidak signifikan. Obat antiaritmia Kelas 1C memiliki efek yang sebanding pada jaringan atrium dan ventrikel dan berguna dalam takiaritmia atrium dan ventrikel. Obat antiaritmia menekan automatisitas nodus sinus. Tidak seperti obat antiaritmia kelas 1C lainnya, propafenon berkontribusi terhadap sedikit peningkatan periode refrakter di semua jaringan jantung. Selain itu, propafenon memiliki sifat beta-blocking dan calcium-blocking yang cukup jelas.

Obat Kelas II meliputi beta-blocker, yang tindakan antiaritmia utamanya adalah menekan efek aritmogenik dari katekolamin.

Mekanisme umum efek antiaritmia obat kelas III adalah memperpanjang potensial aksi dengan memblokir saluran kalium yang memediasi repolarisasi, sehingga meningkatkan periode refrakter jaringan jantung. Semua perwakilan kelas obat ini memiliki sifat elektrofisiologis tambahan yang berkontribusi pada efektivitas dan toksisitasnya. Obat ini ditandai dengan ketergantungan frekuensi terbalik, yaitu pada denyut jantung yang lambat, perpanjangan potensial aksi paling menonjol, dan dengan peningkatan denyut jantung, efeknya berkurang. Namun, efek ini diekspresikan dengan lemah dalam amiodaron. Tidak seperti obat antiaritmia kelas III lainnya, amiodaron mampu memblokir saluran natrium secara moderat, menyebabkan blokade non-kompetitif reseptor beta-adrenergik, dan juga sampai batas tertentu menyebabkan blokade saluran kalsium.

Bretilium tosylate berdasarkan sifat farmakodinamiknya termasuk dalam simpatolitik perifer. Obat antiaritmia memiliki efek bifasik, merangsang pelepasan norepinefrin dari ujung saraf presinaptik, yang menjelaskan perkembangan hipertensi dan takikardia segera setelah pemberiannya. Pada fase ke-2, obat antiaritmia mencegah pelepasan mediator ke celah sinaptik, yang menyebabkan blokade adrenergik perifer dan simpatektomi kimiawi jantung. Fase kerja ke-3 terdiri dari pemblokiran reabsorpsi katekolamin. Karena alasan ini, sebelumnya digunakan sebagai agen antihipertensi, tetapi toleransi cepat berkembang terhadapnya, dan saat ini obat tersebut tidak digunakan untuk mengobati hipertensi. Bretilium tosylate menurunkan ambang fibrilasi (mengurangi daya pelepasan yang diperlukan untuk defibrilasi) dan mencegah kekambuhan fibrilasi ventrikel (VF) dan takikardia ventrikel (VT) pada pasien dengan patologi jantung yang parah.

Sotalol memiliki sifat beta-blocker non-kardioselektif dan antiaritmia kelas III karena memperpanjang potensial aksi jantung di atrium dan ventrikel. Sotalol menyebabkan peningkatan interval QT yang bergantung pada dosis.

Nibentan menyebabkan peningkatan durasi potensial aksi hingga 2-3 kali lebih jelas dibandingkan dengan sotalol. Pada saat yang sama, ia tidak memiliki efek signifikan pada kekuatan kontraksi otot papiler. Nibentan mengurangi frekuensi ekstrasistol ventrikel, meningkatkan ambang batas untuk pengembangan VF. Dalam hal ini, ia 5-10 kali lebih efektif daripada sotalol. Obat antiaritmia tidak mempengaruhi otomatisme nodus sinus, konduksi intra-atrium, AV dan intraventrikular. Ia memiliki efek antiaritmia yang jelas pada pasien dengan atrial flutter atau fibrilasi. Efektivitasnya pada pasien dengan atrial flutter atau fibrilasi persisten masing-masing adalah 90 dan 83%. Ia memiliki efek yang kurang jelas dalam menghentikan ekstrasistol atrium.

Ibutilide adalah obat Kelas III yang baru dan unik karena memperpanjang potensial aksi terutama dengan menghalangi arus masuk natrium daripada arus keluar kalium. Seperti sotalol, ibutilide menyebabkan perpanjangan interval QT yang bergantung pada dosis. Ibutilide sedikit memperlambat ritme sinus dan memperlambat konduksi AV.

AAS Kelas VI meliputi verapamil dan diltiazem. Obat antiaritmia ini menghambat saluran kalsium lambat yang bertanggung jawab atas depolarisasi dua struktur utama: nodus SA dan AV. Verapamil dan diltiazem menekan automatisitas, memperlambat konduksi, dan meningkatkan refrakteritas pada nodus SA dan AV. Sebagai aturan, efek penghambat saluran kalsium pada miokardium atrium dan ventrikel minimal atau tidak ada. Namun, saluran kalsium lambat terlibat dalam perkembangan depolarisasi lanjut dan lanjut. Obat antiaritmia Kelas VI mampu menekan depolarisasi lanjut dan aritmia yang ditimbulkannya. Dalam kasus yang jarang terjadi, verapamil dan diltiazem digunakan untuk mengobati aritmia ventrikel.

Mekanisme kerja antiaritmia adenosin, obat yang tidak termasuk dalam klasifikasi Vaughan Williams, dikaitkan dengan peningkatan konduktivitas kalium dan penekanan masuknya Ca2+ yang diinduksi cAMP ke dalam sel. Akibatnya, hiperpolarisasi yang nyata dan penekanan potensial aksi yang bergantung pada kalsium berkembang. Dengan pemberian tunggal, adenosin menyebabkan penghambatan langsung konduktivitas pada nodus AV dan meningkatkan refrakteritasnya, yang memiliki efek yang tidak signifikan pada nodus SA.

Efek aritmogenik. Obat antiaritmia, selain efek antiaritmia, dapat menyebabkan efek aritmogenik, yaitu dapat memicu aritmia itu sendiri. Sifat AAS ini terkait langsung dengan mekanisme kerja utamanya, yaitu perubahan kecepatan konduksi dan durasi periode refrakter. Dengan demikian, perubahan kecepatan konduksi atau refrakteritas di berbagai bagian loop masuk kembali dapat menghilangkan hubungan kritis di mana aritmia resiprokal dimulai dan dipertahankan. Paling sering, obat antiaritmia kelas 1C menyebabkan perburukan aritmia resiprokal, karena obat tersebut secara signifikan memperlambat kecepatan konduksi. Sifat ini diekspresikan pada tingkat yang sedikit lebih rendah pada obat kelas IA, dan bahkan lebih sedikit pada obat kelas IB dan III. Jenis aritmia ini lebih sering diamati pada pasien dengan penyakit jantung.

Torsades de pointes (pirouettes) adalah jenis lain dari aksi aritmogenik AAS. Jenis aritmia ini memanifestasikan dirinya sebagai VT polimorfik yang disebabkan oleh perpanjangan interval QT atau kelainan repolarisasi lainnya. Penyebab aritmia ini dianggap sebagai perkembangan depolarisasi pasca-awal, yang mungkin terjadi akibat penggunaan kelas AAS IA dan III. Dosis toksik digoksin juga dapat menyebabkan VT polimorfik, tetapi karena pembentukan depolarisasi pasca-akhir. Penyakit jantung tidak diperlukan agar jenis aritmia ini terwujud. Mereka berkembang jika beberapa faktor, seperti obat antiaritmia, memperpanjang potensial aksi. Torsades de pointes (pirouettes) paling sering terjadi dalam 3-4 hari pertama pengobatan, yang memerlukan pemantauan EKG.

Efek hemodinamik. Sebagian besar AAS memengaruhi parameter hemodinamik, yang, tergantung pada tingkat keparahannya, membatasi kemungkinan penggunaannya, yang bertindak sebagai efek samping. Lidokain memiliki efek paling kecil pada tekanan darah dan kontraktilitas miokardium. Pengenalan lidokain dengan dosis 1 mg/kg hanya disertai dengan penurunan jangka pendek (pada menit ke-1-3) dalam SOS dan MOS, kerja LV sebesar 15, 19 dan 21% dari tingkat awal. Beberapa penurunan HR (5 ± 2) hanya diamati pada menit ke-3. Sudah pada menit ke-5, indikator di atas tidak berbeda dari yang awal.

Obat antiaritmia golongan IA memiliki efek hipotensi yang nyata, terutama bila diberikan secara intravena, dan bretylium tosylate, pada tingkat yang lebih rendah, hal ini merupakan karakteristik obat golongan lain. Adenosin melebarkan arteri koroner dan perifer, menyebabkan penurunan tekanan darah, tetapi efek ini hanya berlangsung sebentar.

Disopiramid memiliki efek inotropik negatif yang paling menonjol, oleh karena itu tidak direkomendasikan untuk pasien dengan gagal jantung. Prokainamid memiliki efek yang jauh lebih lemah pada kontraktilitas miokardium. Propafenon memiliki efek sedang. Amiodaron menyebabkan dilatasi pembuluh darah perifer, mungkin karena efek penghambatan alfa-adrenergik dan blokade saluran kalsium. Bila diberikan secara intravena (5-10 mg/kg), amiodarone menyebabkan penurunan kontraktilitas miokardium, yang diekspresikan dalam penurunan fraksi ejeksi LV, turunan pertama dari laju peningkatan tekanan di aorta (dP/dUDK), tekanan aorta rata-rata, LVED, OPS, dan SV.

Farmakokinetik

Procainamide mudah diserap di lambung, efeknya terlihat dalam waktu satu jam. Ketika diberikan secara intravena, obat mulai bekerja hampir seketika. Kadar terapeutik obat dalam plasma biasanya 4 hingga 10 μg/ml. Kurang dari 20% obat berikatan dengan protein plasma. T1/2-nya adalah 3 jam. Obat dimetabolisme di hati melalui asetilasi. Metabolit utama N-acetylprocainamide memiliki efek antiaritmia (memperpanjang repolarisasi), memiliki efek toksik dan diekskresikan oleh ginjal. T1/2 N-acetylprocainamide adalah 6-8 jam. Pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal atau dengan suplai darah yang berkurang ke organ-organ ini (misalnya, dengan gagal jantung), ekskresi procainamide dan metabolitnya dari tubuh melambat secara signifikan, yang memerlukan penurunan dosis obat yang digunakan. Intoksikasi berkembang ketika konsentrasi obat dalam plasma lebih dari 12 μg/ml.

Efek antiaritmia lidokain sebagian besar ditentukan oleh konsentrasinya dalam miokardium iskemik, sedangkan kandungannya dalam darah vena atau arteri dan di area miokardium yang sehat tidak signifikan. Penurunan konsentrasi lidokain dalam plasma darah setelah pemberian intravena, seperti halnya pemberian banyak obat lain, memiliki sifat dua fase. Segera setelah pemberian intravena, obat tersebut terutama berada dalam plasma darah dan kemudian ditransfer ke jaringan. Periode di mana obat bergerak ke jaringan disebut fase redistribusi, durasinya untuk lidokain adalah 30 menit. Setelah selesainya periode ini, terjadi penurunan perlahan dalam kandungan obat, yang disebut fase ekuilibrasi, atau eliminasi, di mana kadar obat dalam plasma darah dan jaringan berada dalam keadaan ekuilibrasi. Dengan demikian, efek obat akan optimal jika kandungannya dalam sel miokard mendekati konsentrasinya dalam plasma darah. Dengan demikian, setelah pemberian dosis lidokain, efek antiaritmianya muncul pada periode awal fase distribusi dan berhenti ketika kandungannya turun di bawah minimum efektif. Oleh karena itu, untuk mencapai efek yang dapat dipertahankan selama fase keseimbangan, dosis awal yang besar harus diberikan atau dosis kecil obat yang berulang harus diberikan. T1/2 lidokain adalah 100 menit. Sekitar 70% obat berikatan dengan protein plasma, 70-90% lidokain yang diberikan dimetabolisme di hati untuk membentuk monoetil-glisin-xilidida dan glisin-xilidida, yang memiliki efek antiaritmia. Sekitar 10% lidokain diekskresikan dalam urin tidak berubah. Produk metabolisme juga diekskresikan oleh ginjal. Efek toksik lidokain setelah pemberian intravena disebabkan oleh akumulasi monoetil-glisin-xilidida dalam tubuh. Oleh karena itu, pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal (pasien dengan gagal ginjal kronis), serta pada pasien dengan gagal jantung, orang lanjut usia, dosis obat intravena harus sekitar 1/2 dari dosis pada orang sehat. Konsentrasi terapeutik lidokain dalam plasma berkisar antara 1,5 hingga 5 μg/ml, tanda-tanda klinis keracunan muncul ketika kandungannya dalam plasma di atas 9 μg/ml.

Propafenon hampir seluruhnya (85-97%) terikat pada protein darah dan jaringan. Volume distribusinya adalah 3-4 l/kg. Obat ini dimetabolisme di hati dengan partisipasi sistem sitokrom P450 dengan pembentukan produk pembelahan aktif: 5-hidroksipropafenon, N-depropilpropafenon. Sebagian besar orang memiliki jenis metabolisme (oksidasi) obat ini yang cepat. T1/2 bagi mereka adalah 2-10 jam (rata-rata 5,5 jam). Pada sekitar 7% pasien, oksidasi terjadi pada tingkat yang lambat. T1/2 pada orang-orang tersebut adalah 10-32 jam (rata-rata 17,2 jam). Oleh karena itu, ketika dosis yang setara diberikan, konsentrasi obat dalam plasma lebih tinggi pada mereka daripada pada orang lain. 15-35% metabolit diekskresikan oleh ginjal, sebagian besar obat diekskresikan dengan empedu dalam bentuk glukuronida dan sulfat.

Kekhasan farmakokinetik amiodarone adalah T1/2 yang panjang, yaitu dari 14 hingga 107 hari. Konsentrasi efektif dalam plasma sekitar 1-2 μg/ml, sedangkan konsentrasi di jantung sekitar 30 kali lebih tinggi. Volume distribusi yang besar (1,3-70 l/kg) menunjukkan bahwa sejumlah kecil obat tetap berada dalam darah, yang memerlukan pemberian dosis awal. Karena kelarutan amiodarone yang tinggi dalam lemak, ia terakumulasi secara signifikan di jaringan adiposa dan jaringan tubuh lainnya. Pencapaian lambat konsentrasi terapeutik obat yang efektif dalam darah bahkan dengan pemberian intravena (5 mg/kg selama 30 menit) membatasi penggunaan efektifnya selama operasi. Bahkan dengan dosis awal yang besar, diperlukan waktu 15-30 hari untuk menjenuhkan depot jaringan dengan amiodarone. Jika terjadi efek samping, efek samping tersebut bertahan lama bahkan setelah obat dihentikan. Amiodaron hampir seluruhnya dimetabolisme di hati dan dikeluarkan dari tubuh melalui empedu dan usus.

Bretylium tosylate hanya diberikan secara intravena, karena obat ini tidak diserap dengan baik di usus. Obat antiaritmia diserap secara aktif oleh jaringan. Beberapa jam setelah pemberian, konsentrasi bretylium tosylate di miokardium dapat 10 kali lebih tinggi daripada kadarnya dalam serum. Konsentrasi maksimum dalam darah tercapai setelah 1 jam, dan efek maksimum setelah 6-9 jam. Obat ini diekskresikan oleh ginjal sebanyak 80% tanpa perubahan. T1/2 adalah 9 jam. Durasi kerja bretylium tosylate setelah pemberian tunggal berkisar antara 6 hingga 24 jam.

T1/2 nibentan setelah pemberian intravena adalah 4 jam, klirensnya 4,6 ml/menit, dan waktu sirkulasi dalam tubuh adalah 5,7 jam. Pada pasien dengan takikardia supraventrikular, T1/2 dari dasar vaskular setelah pemberian obat dengan dosis 0,25 mg/kg adalah sekitar 2 jam, klirensnya 0,9 l/menit, dan volume distribusinya adalah 125 l/kg. Nibentan dimetabolisme di hati untuk membentuk dua metabolit, salah satunya memiliki efek antiaritmia yang signifikan mirip dengan nibentan. Obat tersebut diekskresikan bersama empedu dan melalui usus.

Karena penyerapannya rendah saat diminum secara oral, ibutilide digunakan secara intravena secara eksklusif. Sekitar 40% obat dalam plasma darah berikatan dengan protein plasma. Volume distribusi yang kecil (11 l/kg) menunjukkan penyimpanannya yang dominan di pembuluh darah. T1/2 sekitar 6 jam (dari 2 hingga 12 jam). Klirens plasma obat mendekati laju aliran darah hepatik (sekitar 29 ml/menit/kg berat badan). Obat ini dimetabolisme terutama di hati melalui oksidasi omega diikuti oleh oksidasi beta rantai samping heptil ibutilide. Dari 8 metabolit, hanya metabolit omega-hidroksi ibutilide yang memiliki aktivitas antiaritmia. 82% produk metabolisme obat diekskresikan terutama oleh ginjal (7% tidak berubah) dan sekitar 19% melalui feses.

Adenosin setelah pemberian intravena ditangkap oleh eritrosit dan sel endotel vaskular, di mana ia dengan cepat dimetabolisme oleh adenosin deaminase untuk membentuk metabolit inosin dan adenosin monofosfat yang tidak aktif secara elektrofisiologis. Karena metabolisme obat tidak terkait dengan hati, adanya gagal hati tidak memengaruhi T1/2 adenosin, yang kira-kira 10 detik. Adenosin diekskresikan oleh ginjal sebagai senyawa yang tidak aktif.

Klasifikasi obat antiaritmia

• Kelas I - penghambat saluran natrium cepat:
  • 1a (kuinidin, prokainamid, disopiramid, primalium butartrat);
  • 1b (lidokain, bumekain, meksiletin, fenitoin);
  • 1c (propafenon, etacizin, lappakonitin, morisizin);
• kelas II - penghambat reseptor beta-adrenergik (propranolol, esmolol, dll.);
• kelas III - penghambat saluran kalium (amiodaron, bretylium tosilat, sotalol, ibutilide, nibentan);
• kelas IV - penghambat saluran kalsium (verapamil, diltiazem).

Obat-obatan lain yang tidak dapat diklasifikasikan ke dalam kelompok klasifikasi Vaughan Williams karena sifat elektrofisiologisnya juga digunakan dalam praktik sebagai agen antiaritmia. Obat-obatan ini meliputi glikosida jantung, garam magnesium dan kalium, adenosin, dan beberapa lainnya.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikasi

Kontraindikasi umum untuk hampir semua obat antiaritmia adalah adanya blok AV dengan derajat yang bervariasi, bradikardia, kelemahan nodus sinus, pemanjangan interval QT lebih dari 440 msec, hipokalemia, hipomagnesemia, gagal jantung, dan syok kardiogenik.

Penggunaan obat-obatan dikontraindikasikan jika terjadi peningkatan sensitivitas individu terhadap obat-obatan tersebut. Procainamide, propafenone, amiodarone, dan adenosine tidak diresepkan untuk asma bronkial dan PPOK.

Procainamide dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan fungsi hati dan ginjal, lupus eritematosus sistemik, dan miastenia. Lidokain tidak diindikasikan jika pasien memiliki riwayat kejang epileptiform. Propafenon tidak boleh digunakan pada pasien dengan miastenia, gangguan elektrolit berat, dan gangguan fungsi hati dan ginjal.

Bretylium tosylate dikontraindikasikan pada pasien dengan keluaran jantung tetap, hipertensi pulmonal, stenosis katup aorta, kecelakaan serebrovaskular akut, dan gagal ginjal berat.

[ 17 ], [ 18 ]

Toleransi dan efek samping

Efek samping yang paling sedikit ditemukan saat menggunakan lidokain. Saat digunakan dalam dosis terapeutik, obat antiaritmia biasanya dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Keracunan lidokain (mengantuk dan disorientasi, diikuti oleh perkembangan kedutan otot, halusinasi pendengaran dan kejang pada kasus yang parah) praktis tidak ditemukan dalam praktik anestesiologi jantung dan terutama ditemukan saat menggunakan lidokain untuk anestesi regional. Efek samping adenosin tidak signifikan karena durasi kerjanya yang singkat. Efek samping yang serius sangat jarang terjadi.

Sebagian besar efek samping obat antiaritmia terkait dengan tindakan elektrofisiologis utamanya. Karena perpanjangan konduksi AV, banyak obat antiaritmia dapat menyebabkan bradikardia. Kemungkinan perkembangannya meningkat dengan peningkatan dosis. Jadi, adenosin, dengan peningkatan dosis, dapat menyebabkan bradikardia yang parah, yang cepat berlalu setelah penghentian infus obat atau pemberian atropin intravena. Bradikardia jarang terjadi dengan pemberian nibentan. Lidokain dan bretilium tosilat tidak menyebabkan perkembangan bradikardia, karena tidak memperpanjang konduksi AV.

Banyak obat antiaritmia yang dicirikan oleh efek aritmogenik, baik sebagian atau seluruhnya, yang dapat bermanifestasi dalam perkembangan aritmia ventrikel yang berbahaya, seperti torsades de pointes. Aritmia ini paling sering berkembang saat meresepkan obat yang memperpanjang interval QT: obat golongan IA dan III. Meskipun amiodaron, seperti obat golongan III lainnya, menyebabkan blokade saluran kalium dan, karenanya, memperpanjang interval QT, perkembangan VT jarang diamati dengan pemberiannya secara intravena. Oleh karena itu, sedikit perpanjangan QT bukanlah indikasi untuk menghentikan pemberiannya. Lidokain, seperti obat antiaritmia lainnya yang menyebabkan blokade saluran natrium, memperlambat eksitasi ventrikel, dan oleh karena itu pada pasien dengan blok AV, yang hanya bergantung pada ritme idioventrikular, asistol dapat berkembang saat menggunakan lidokain. Situasi serupa dapat diamati dengan penggunaan lidokain profilaksis setelah pelepasan klem aorta untuk memulihkan ritme sinus setelah defibrilasi tunggal. Propafenon memiliki efek depresan pada nodus sinus dan dapat menyebabkan kelemahan nodus sinus, dan dengan pemberian cepat - henti jantung. Dalam kasus yang jarang terjadi, disosiasi AV mungkin terjadi. Penggunaan adenosin dalam dosis besar dapat menyebabkan depresi aktivitas nodus sinus dan automatisme ventrikel, yang dapat menyebabkan hilangnya siklus jantung sementara.

Semua obat antiaritmia mampu mengurangi tekanan darah pada tingkat yang lebih besar atau lebih kecil. Efek ini paling menonjol pada bretylium tosylate, yang merupakan agen simpatolitik berdasarkan mekanisme kerjanya. Bretylium tosylate terakumulasi di ujung saraf adrenergik perifer. Awalnya, efek simpatomimetik mendominasi karena pelepasan norepinefrin. Selanjutnya, bretylium tosylate memblokir pelepasan norepinefrin, yang dikaitkan dengan blokade adrenergik neuron. Hal ini dapat bermanifestasi dalam perkembangan hipotensi berat.

Obat antiaritmia Kelas I dan amiodarone dapat memperburuk atau bahkan menyebabkan gagal jantung, terutama dengan latar belakang berkurangnya kontraktilitas ventrikel kiri akibat efek inotropik negatif obat ini. Lidokain memiliki efek inotropik negatif yang nyata hanya pada konsentrasi obat yang tinggi dalam plasma darah.

Obat antiaritmia Kelas IA menimbulkan sejumlah efek samping akibat aksi antikolinergik, yang bermanifestasi sebagai mulut kering, gangguan akomodasi, kesulitan buang air kecil, terutama pada pasien lanjut usia dengan hipertrofi prostat. Aksi antikolinergik kurang terasa dengan pemberian prokainamid.

Propafenon, amiodaron, dan adenosin dapat menyebabkan bronkospasme. Akan tetapi, tindakan ini didasarkan pada mekanisme yang berbeda. Tindakan bronkospastik propafenon dan amiodaron disebabkan oleh kemampuan mereka untuk memblokir reseptor beta-adrenergik pada bronkus. Adenosin dapat memicu (jarang) perkembangan bronkospasme terutama pada orang yang menderita asma bronkial. Interaksi adenosin pada pasien ini dengan reseptor adenosin subtipe A2b menyebabkan pelepasan histamin, yang kemudian menyebabkan bronkospasme melalui stimulasi reseptor H1.

Efek samping lain dari adenosin meliputi kemampuan untuk menurunkan resistensi pembuluh darah paru, meningkatkan pirau intrapulmonal, dan menurunkan saturasi oksigen arteri (SaO2) dengan menekan vasokonstriksi hipoksia paru yang mirip dengan NH dan NNH, meskipun pada tingkat yang jauh lebih rendah. Adenosin dapat menyebabkan vasokonstriksi ginjal, yang disertai dengan penurunan aliran darah ginjal, laju filtrasi glomerulus, dan diuresis.

Penggunaan propafenon, serta prokainamid, dapat dikaitkan dengan timbulnya reaksi alergi.

Lidokain, yang memiliki sifat anestesi lokal, dapat menimbulkan efek samping dari susunan saraf pusat (kejang, pingsan, henti napas) hanya bila dosis toksik diberikan.

Interaksi

Obat antiaritmia memiliki rentang interaksi obat yang cukup luas baik yang bersifat farmakodinamik maupun farmakokinetik.

Procainamide meningkatkan aksi agen antiaritmia, antikolinergik, dan sitostatik, serta relaksan otot. Obat ini mengurangi aktivitas agen antimiastenia. Tidak ada interaksi procainamide dengan warfarin dan digoxin yang telah diketahui.

Pemberian lidokain bersama beta-bloker meningkatkan kemungkinan terjadinya hipotensi dan bradikardia. Propranolol dan simetidin meningkatkan konsentrasi lidokain dalam plasma, menggantikannya dari ikatan proteinnya dan memperlambat inaktivasinya di hati. Lidokain memperkuat aksi anestesi intravena, hipnotik dan sedatif, serta pelemas otot.

Simetidin menghambat sistem P450 dan dapat memperlambat metabolisme propafenon. Propafenon meningkatkan konsentrasi digoksin dan warfarin serta meningkatkan efeknya, yang harus diperhatikan pada pasien yang telah menerima glikosida dalam jangka waktu lama. Propafenon mengurangi ekskresi metoprolol dan propranolol, sehingga dosisnya harus dikurangi saat menggunakan propafenon. Penggunaan gabungan dengan anestesi lokal meningkatkan kemungkinan kerusakan SSP.

Penggunaan amiodarone pada pasien yang menerima digoksin secara bersamaan mendorong perpindahan digoksin dari ikatan protein dan meningkatkan konsentrasi plasmanya. Amiodarone pada pasien yang menerima warfarin, teofilin, quinidine, procainamide mengurangi klirensnya. Akibatnya, efek obat-obatan ini meningkat. Penggunaan amiodarone dan beta-blocker secara bersamaan meningkatkan risiko hipotensi dan bradikardia.

Penggunaan bretylium tosylate dengan obat antiaritmia lain terkadang mengurangi efektivitasnya. Bretylium tosylate meningkatkan toksisitas glikosida jantung, meningkatkan efek presor katekolamin intravena (norepinefrin, dobutamin). Bretylium tosylate dapat memperkuat efek hipotensi dari vasodilator yang digunakan secara bersamaan.

Dipiridamol meningkatkan efek adenosin dengan menghalangi penyerapannya oleh sel dan memperlambat metabolismenya. Efek adenosin juga ditingkatkan oleh karbamazepin. Sebaliknya, metilxantin (kafein, aminofilin) adalah antagonis dan melemahkan efeknya.

Perhatian

Semua obat antiaritmia harus diberikan di bawah pemantauan EKG terus-menerus dan pencatatan tekanan darah langsung, yang memungkinkan pengamatan tepat waktu terhadap kemungkinan efek samping atau overdosis obat.

Untuk mengoreksi kemungkinan hipotensi, ahli anestesi harus selalu memiliki vasopresor. Setelah infus ibutilide berakhir, perlu untuk memantau EKG setidaknya selama 4 jam hingga interval QT normal dipulihkan. Jika terjadi efek aritmogenik AAS, pasien diberikan preparat kalium dan magnesium secara intravena; kardioversi atau defibrilasi dilakukan; jika ritme melambat, atropin dan stimulan beta-adrenergik diresepkan.

Meskipun lidokain dalam dosis terapeutik tidak menyebabkan penurunan kontraktilitas miokardium yang signifikan, namun harus diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan hipovolemia (risiko hipotensi berat), serta pada pasien dengan gagal jantung berat dengan penurunan kontraktilitas miokardium. Sebelum menggunakan propafenon, keseimbangan elektrolit pasien harus ditentukan (terutama kadar kalium dalam darah). Jika terjadi ekspansi kompleks lebih dari 50%, obat harus dihentikan.

Obat antiaritmia Kelas I harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan kerusakan hati dan ginjal, yang lebih mungkin mengalami efek samping dan efek toksik.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]