Antihypoxants

Antihipoksan adalah obat yang dapat mencegah, mengurangi atau menghilangkan manifestasi hipoksia dengan mempertahankan metabolisme energi dalam mode yang cukup untuk mempertahankan struktur dan aktivitas fungsional sel setidaknya pada tingkat minimum yang diizinkan.

Salah satu proses patologis universal pada tingkat sel dalam semua kondisi kritis adalah sindrom hipoksia. Dalam kondisi klinis, hipoksia "murni" jarang terjadi, paling sering mempersulit perjalanan penyakit yang mendasarinya (syok, kehilangan banyak darah, gagal napas dari berbagai asal, gagal jantung, keadaan koma, reaksi kolaptoid, hipoksia janin selama kehamilan, persalinan, anemia, intervensi bedah, dll.).

Istilah "hipoksia" mengacu pada kondisi di mana pasokan O2 atau penggunaan O2 dalam sel tidak mencukupi untuk mempertahankan produksi energi yang optimal.

Kekurangan energi, yang mendasari segala bentuk hipoksia, menyebabkan perubahan metabolik dan struktural yang seragam secara kualitatif di berbagai organ dan jaringan. Perubahan ireversibel dan kematian sel selama hipoksia disebabkan oleh terganggunya banyak jalur metabolisme di sitoplasma dan mitokondria, terjadinya asidosis, aktivasi oksidasi radikal bebas, kerusakan membran biologis, yang memengaruhi lapisan lipid dan protein membran, termasuk enzim. Pada saat yang sama, produksi energi yang tidak mencukupi di mitokondria selama hipoksia menyebabkan perkembangan berbagai perubahan yang tidak menguntungkan, yang pada gilirannya mengganggu fungsi mitokondria dan menyebabkan kekurangan energi yang lebih besar, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kerusakan ireversibel dan kematian sel.

Pelanggaran homeostasis energi seluler sebagai mata rantai utama dalam pembentukan sindrom hipoksia menimbulkan tantangan bagi farmakologi untuk mengembangkan agen yang menormalkan metabolisme energi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Apa itu antihipoksan?

Antihipoksan pertama yang sangat efektif diciptakan pada tahun 60-an. Obat pertama jenis ini adalah gutimin (guanylthiourea). Ketika memodifikasi molekul gutimin, pentingnya keberadaan sulfur dalam komposisinya ditunjukkan, karena menggantinya dengan O2 atau selenium sepenuhnya menghilangkan efek perlindungan gutimin selama hipoksia. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut dilakukan di sepanjang jalur pembuatan senyawa yang mengandung sulfur dan mengarah pada sintesis antihipoksan amtizole (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazole) yang bahkan lebih aktif.

Pemberian amtizol dalam 15-20 menit pertama setelah kehilangan banyak darah menyebabkan percobaan penurunan besarnya hutang oksigen dan aktivasi mekanisme kompensasi protektif yang cukup efektif, yang berkontribusi pada toleransi yang lebih baik terhadap kehilangan darah dengan latar belakang penurunan kritis dalam volume darah yang bersirkulasi.

Penggunaan amtizol dalam kondisi klinis memungkinkan kami untuk menarik kesimpulan serupa tentang pentingnya pemberian dini untuk meningkatkan efektivitas terapi transfusi pada kehilangan darah masif dan mencegah gangguan parah pada organ vital. Pada pasien tersebut, setelah penggunaan amtizol, aktivitas motorik meningkat lebih awal, dispnea dan takikardia menurun, dan aliran darah kembali normal. Perlu dicatat bahwa tidak ada pasien yang mengalami komplikasi purulen setelah operasi. Hal ini disebabkan oleh kemampuan amtizol untuk membatasi pembentukan imunodepresi pascatrauma dan mengurangi risiko komplikasi infeksi akibat cedera mekanis yang parah.

Amtizol dan gutimin menyebabkan efek perlindungan yang nyata terhadap hipoksia pernapasan. Amtizol mengurangi pasokan oksigen ke jaringan dan karenanya memperbaiki kondisi pasien yang dioperasi, meningkatkan aktivitas motorik mereka pada tahap awal periode pascaoperasi.

Gutimin menunjukkan efek nefroprotektif yang jelas pada iskemia ginjal dalam percobaan dan studi klinis.

Dengan demikian, materi eksperimental dan klinis akan memberikan dasar untuk kesimpulan umum berikut.

1. Persiapan seperti gutimin dan amtizol memiliki efek perlindungan nyata dalam kondisi kekurangan oksigen dari berbagai asal, yang menciptakan dasar untuk keberhasilan penerapan jenis terapi lainnya, yang efektivitasnya meningkat dengan latar belakang penggunaan antihipoksan, yang seringkali sangat penting untuk melestarikan kehidupan pasien dalam situasi kritis.
2. Antihipoksan bekerja pada tingkat sel, bukan pada tingkat sistemik. Hal ini ditunjukkan dengan kemampuannya mempertahankan fungsi dan struktur berbagai organ dalam kondisi hipoksia regional, yang hanya memengaruhi organ-organ tertentu.
3. Penggunaan klinis antihipoksan memerlukan studi menyeluruh tentang mekanisme tindakan perlindungannya untuk memperjelas dan memperluas indikasi penggunaan, pengembangan obat baru yang lebih aktif, dan kemungkinan kombinasi.

Mekanisme kerja gutimin dan amtizol rumit dan belum sepenuhnya dipahami. Sejumlah faktor penting dalam penerapan tindakan antihipoksia obat-obatan ini:

1. Penurunan kebutuhan oksigen tubuh (organ), yang tampaknya didasarkan pada penggunaan oksigen yang ekonomis. Hal ini mungkin merupakan konsekuensi dari penekanan jenis oksidasi non-fosforilasi; khususnya, telah ditetapkan bahwa gutimin dan amtizol mampu menekan proses oksidasi mikrosomal di hati. Antihipoksan ini juga menghambat reaksi oksidasi radikal bebas di berbagai organ dan jaringan. Penghematan O2 juga dapat terjadi sebagai akibat dari penurunan total kontrol pernapasan di semua sel.
2. Pemeliharaan glikolisis dalam kondisi pembatasan diri yang cepat selama hipoksia karena akumulasi kelebihan laktat, perkembangan asidosis dan penipisan cadangan NAD.
3. Pemeliharaan struktur dan fungsi mitokondria selama hipoksia.
4. Perlindungan membran biologis.

Semua antihipoksan memengaruhi proses oksidasi radikal bebas dan sistem antioksidan endogen pada tingkat yang lebih besar atau lebih kecil. Efek ini terdiri dari aksi antioksidan langsung atau tidak langsung. Aksi tidak langsung melekat pada semua antihipoksan, sementara aksi langsung mungkin tidak ada. Efek antioksidan sekunder tidak langsung mengikuti aksi utama antihipoksan - mempertahankan potensi energi sel yang cukup tinggi dengan defisiensi O2, yang pada gilirannya mencegah pergeseran metabolisme negatif, yang pada akhirnya mengarah pada aktivasi proses oksidasi radikal bebas dan penghambatan sistem antioksidan. Amtizol memiliki efek antioksidan tidak langsung dan langsung, sementara gutimin memiliki efek langsung yang jauh lebih lemah.

Kontribusi tertentu terhadap efek antioksidan juga dibuat oleh kemampuan gutimin dan amtizol untuk menghambat lipolisis dan dengan demikian mengurangi jumlah asam lemak bebas yang dapat mengalami peroksidasi.

Efek antioksidan keseluruhan dari antihipoksan ini diwujudkan dengan penurunan akumulasi hidroperoksida lipid, konjugat diena, dan dialdehida malonik dalam jaringan; penurunan kandungan glutathione tereduksi dan aktivitas superoksida dismutase dan katalase juga dihambat.

Dengan demikian, hasil studi eksperimental dan klinis menunjukkan prospek pengembangan antihipoksan. Saat ini, bentuk sediaan amtizol baru telah dibuat dalam bentuk sediaan beku-kering dalam vial. Sejauh ini, hanya beberapa sediaan yang digunakan dalam praktik medis dengan aksi antihipoksia yang dikenal di seluruh dunia. Misalnya, trimetazidine (preduktal oleh Servier) digambarkan sebagai satu-satunya antihipoksan yang secara konsisten menunjukkan sifat protektif dalam semua bentuk penyakit jantung iskemik, tidak kalah atau lebih unggul dalam aktivitasnya dibandingkan agen antihipoksia lini pertama yang paling efektif (nitrat, ß-blocker, dan antagonis kalsium).

Antihipoksan lain yang terkenal adalah pembawa elektron alami dalam rantai pernapasan, sitokrom c. Sitokrom c eksogen mampu berinteraksi dengan mitokondria yang kekurangan sitokrom c dan merangsang aktivitas fungsionalnya. Kemampuan sitokrom c untuk menembus membran biologis yang rusak dan merangsang proses produksi energi dalam sel merupakan fakta yang sudah mapan.

Penting untuk dicatat bahwa dalam kondisi fisiologis normal, membran biologis kurang permeabel terhadap sitokrom c eksogen.

Komponen alami lain dari rantai pernapasan mitokondria, ubiquinone (ubinone), juga mulai digunakan dalam praktik medis.

Antihipoksan olifen, polikuinon sintetis, juga mulai diperkenalkan dalam praktik. Olifen efektif dalam kondisi patologis dengan sindrom hipoksia, tetapi studi perbandingan olifen dan amtizol telah menunjukkan aktivitas terapeutik dan keamanan amtizol yang lebih baik. Antihipoksan mexidol, suksinat dari antioksidan emoksipin, telah dibuat.

Beberapa perwakilan dari kelompok senyawa yang disebut sebagai senyawa pemberi energi memiliki aktivitas antihipoksia yang nyata, terutama kreatin fosfat, yang menyediakan resintesis anaerobik ATP selama hipoksia. Sediaan kreatin fosfat (neoton) dalam dosis tinggi (sekitar 10-15 g per 1 infus) telah terbukti bermanfaat dalam infark miokard, gangguan irama jantung kritis, dan stroke iskemik.

ATP dan senyawa terfosforilasi lainnya (fruktosa-1,6-difosfat, glukosa-1-fosfat) menunjukkan aktivitas antihipoksia yang rendah karena defosforilasi yang hampir lengkap dalam darah dan masuk ke dalam sel dalam bentuk yang terdevaluasi secara energetik.

Aktivitas antihipoksia tentu berkontribusi terhadap efek terapeutik piracetam (nootropil), yang digunakan sebagai agen terapi metabolik tanpa toksisitas sama sekali.

Jumlah antihipoksan baru yang diusulkan untuk penelitian meningkat pesat. N. Yu. Semigolovsky (1998) melakukan studi perbandingan efektivitas 12 antihipoksan domestik dan asing dalam kombinasi dengan terapi intensif untuk infark miokard.

Efek antihipoksia obat

Proses jaringan yang mengonsumsi oksigen dianggap sebagai target aksi antihipoksan. Penulis menunjukkan bahwa metode modern pencegahan dan pengobatan hipoksia primer dan sekunder didasarkan pada penggunaan antihipoksan yang merangsang pengangkutan oksigen ke jaringan dan mengkompensasi perubahan metabolisme negatif yang terjadi selama kekurangan oksigen. Pendekatan yang menjanjikan didasarkan pada penggunaan obat farmakologis yang dapat mengubah intensitas metabolisme oksidatif, yang membuka kemungkinan untuk mengendalikan proses penggunaan oksigen oleh jaringan. Antihipoksan - benzopamin dan azamopin tidak memiliki efek depresi pada sistem fosforilasi mitokondria. Kehadiran efek penghambatan zat yang diteliti pada proses LPO dari berbagai sifat memungkinkan kita untuk mengasumsikan pengaruh senyawa golongan ini pada mata rantai umum dalam rantai pembentukan radikal. Mungkin juga efek antioksidan dikaitkan dengan reaksi langsung zat yang diteliti dengan radikal bebas. Dalam konsep perlindungan farmakologis membran selama hipoksia dan iskemia, penghambatan proses LPO tidak diragukan lagi memainkan peran positif. Pertama-tama, menjaga cadangan antioksidan dalam sel mencegah disintegrasi struktur membran. Hasilnya, aktivitas fungsional aparatus mitokondria dipertahankan, yang merupakan salah satu kondisi terpenting untuk menjaga kelangsungan hidup sel dan jaringan di bawah pengaruh deenergi yang keras. Pelestarian organisasi membran akan menciptakan kondisi yang menguntungkan bagi aliran difusi oksigen ke arah cairan interstisial - sitoplasma sel - mitokondria, yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi O2 yang optimal di zona interaksinya dengan sigokrom. Penggunaan antihipoksan benzomopin dan gutimin meningkatkan kelangsungan hidup hewan setelah kematian klinis masing-masing sebesar 50% dan 30%. Obat-obatan tersebut memberikan hemodinamik yang lebih stabil pada periode pasca-resusitasi, berkontribusi pada penurunan kandungan asam laktat dalam darah. Gutimin memiliki efek positif pada tingkat awal dan dinamika parameter yang dipelajari dalam periode pemulihan, tetapi kurang menonjol dibandingkan benzomopin. Hasilnya menunjukkan bahwa benzomopin dan gutimin memiliki efek perlindungan preventif dalam kematian akibat kehilangan darah dan berkontribusi pada peningkatan kelangsungan hidup hewan setelah 8 menit kematian klinis. Ketika mempelajari aktivitas teratogenik dan embriotoksik dari antihipoksan sintetis - benzomopin - dosis 208,9 mg / kg berat badan dari hari ke-1 hingga ke-17 kehamilan sebagian mematikan bagi wanita hamil. Keterlambatan perkembangan embrio jelas terkait dengan efek toksik umum pada ibu dari dosis tinggi antihipoksan. Jadi, benzomopin, ketika diberikan secara oral kepada tikus hamil dengan dosis 209,0 mg / kg dalam periode dari hari ke-1 hingga ke-17 atau dari hari ke-7 hingga ke-15 kehamilan,tidak menimbulkan efek teratogenik, tetapi memiliki potensi efek embriotoksik yang lemah.

Efek antihipoksia dari agonis reseptor benzodiazepin telah dibuktikan dalam penelitian. Penggunaan benzodiazepin secara klinis selanjutnya telah mengonfirmasi efisiensinya yang tinggi sebagai antihipoksan, meskipun mekanisme efek ini belum dijelaskan. Percobaan telah menunjukkan adanya reseptor untuk benzodiazepin eksogen di otak dan beberapa organ perifer. Dalam percobaan pada tikus, diazepam secara jelas menunda perkembangan gangguan irama pernapasan, munculnya kejang hipoksia, dan meningkatkan harapan hidup hewan (pada dosis 3; 5; 10 mg/kg - harapan hidup pada kelompok utama adalah 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 dan 65 ± 8,2 menit, pada kontrol 20 ± 1,2 menit). Dipercayai bahwa efek antihipoksia benzodiazepin berkaitan dengan sistem reseptor benzodiazepin, terlepas dari kendali GABAergik, setidaknya reseptor jenis GABA.

Sejumlah penelitian modern telah secara meyakinkan menunjukkan efektivitas tinggi antihipoksan dalam perawatan kerusakan otak hipoksia-iskemik pada sejumlah komplikasi kehamilan (bentuk gestosis yang parah, insufisiensi fetoplasenta, dll.), serta dalam praktik neurologis.

Regulator yang mempunyai efek antihipoksia yang nyata meliputi zat-zat seperti:

• penghambat fosfolipase (mekaprin, klorokuin, batametason, ATP, indometasin);
• penghambat siklooksigenase (yang mengubah asam arakidonat menjadi produk antara) - ketoprofen;
• penghambat sintesis tromboksan - imidazol;
• aktivator sintesis prostaglandin PC12-cinnarizine.

Koreksi gangguan hipoksia harus dilakukan secara komprehensif dengan penggunaan antihipoksan, yang berpengaruh pada berbagai mata rantai dalam proses patologis, terutama pada tahap awal fosforilasi oksidatif, yang sebagian besar mengalami kekurangan substrat berenergi tinggi seperti ATP.

Justru pemeliharaan konsentrasi ATP pada tingkat saraf dalam kondisi hipoksialah yang menjadi sangat penting.

Proses yang melibatkan ATP dapat dibagi menjadi tiga tahap berturut-turut:

1. depolarisasi membran, disertai dengan inaktivasi Na, K-ATPase dan peningkatan lokal dalam kandungan ATP;
2. sekresi mediator, dimana terjadi aktivasi ATPase dan peningkatan konsumsi ATP;
3. Pengeluaran ATP, aktivasi kompensasi sistem resintesisnya, yang diperlukan untuk repolarisasi membran, pembuangan Ca dari terminal neuron, dan proses pemulihan dalam sinapsis.

Dengan demikian, kandungan ATP yang cukup di dalam struktur saraf tidak hanya menjamin perkembangan yang memadai di semua tahapan fosforilasi oksidatif, menjamin keseimbangan energi sel dan berfungsinya reseptor secara memadai, tetapi juga pada akhirnya memungkinkan pemeliharaan aktivitas integratif dan neurotropik otak, yang merupakan tugas yang sangat penting dalam kondisi kritis apa pun.

Dalam kondisi kritis apa pun, efek hipoksia, iskemia, gangguan mikrosirkulasi, dan endotoksemia memengaruhi semua aspek pendukung kehidupan tubuh. Setiap fungsi fisiologis tubuh atau proses patologis merupakan hasil dari proses integratif, yang selama itu regulasi saraf memegang peranan penting. Homeostasis dipertahankan oleh pusat kortikal dan vegetatif yang lebih tinggi, formasi retikuler batang otak, talamus, nukleus spesifik dan non-spesifik hipotalamus, dan neurohipofisis.

Struktur saraf ini mengendalikan aktivitas “unit kerja” utama tubuh, seperti sistem pernapasan, sirkulasi, pencernaan, dll., melalui aparatus reseptor-sinaptik.

Proses homeostatis pada bagian sistem saraf pusat, yang pemeliharaannya sangat penting dalam kondisi patologis, mencakup reaksi adaptif yang terkoordinasi.

Peran adaptif-trofik sistem saraf diwujudkan melalui perubahan aktivitas neuron, proses neurokimia, dan pergeseran metabolisme. Sistem saraf simpatik mengubah kesiapan fungsional organ dan jaringan dalam kondisi patologis.

Pada jaringan saraf itu sendiri, dalam kondisi patologis, proses dapat terjadi yang sampai batas tertentu mirip dengan perubahan trofik adaptif di perifer. Proses tersebut terjadi melalui sistem monaminergik otak, yang berasal dari sel-sel batang otak.

Dalam banyak hal, fungsi pusat vegetatiflah yang menentukan jalannya proses patologis dalam kondisi kritis pada periode pasca-resusitasi. Mempertahankan metabolisme otak yang memadai memungkinkan pelestarian efek adaptif-trofik sistem saraf dan mencegah perkembangan dan progresi sindrom kegagalan banyak organ.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin dan Instenon

Sehubungan dengan hal tersebut di atas, dalam rangkaian antihipoksan yang secara aktif memengaruhi kandungan nukleotida siklik dalam sel, dan karenanya metabolisme otak, aktivitas integratif sistem saraf, terdapat obat multikomponen "Actovegin" dan "Instenon".

Kemungkinan koreksi farmakologis hipoksia menggunakan actovegin telah dipelajari sejak lama, tetapi karena sejumlah alasan penggunaannya sebagai antihipoksan langsung dalam pengobatan kondisi terminal dan kritis jelas tidak mencukupi.

Actovegin adalah hemoderivatif deproteinisasi dari serum darah anak sapi muda, mengandung kompleks oligopeptida molekul rendah dan turunan asam amino.

Actovegin merangsang proses energi metabolisme fungsional dan anabolisme pada tingkat sel tanpa mempedulikan kondisi tubuh, terutama dalam kondisi hipoksia dan iskemia akibat peningkatan akumulasi glukosa dan oksigen. Peningkatan pengangkutan glukosa dan oksigen ke dalam sel dan peningkatan penggunaan intraseluler mempercepat metabolisme ATP. Dalam kondisi penggunaan Actovegin, jalur oksidasi anaerobik yang paling umum untuk hipoksia, yang menyebabkan pembentukan hanya dua molekul ATP, digantikan oleh jalur aerobik, yang selama itu 36 molekul ATP terbentuk. Dengan demikian, penggunaan Actovegin memungkinkan peningkatan efisiensi fosforilasi oksidatif sebanyak 18 kali lipat dan peningkatan hasil ATP, yang memastikan kandungannya yang memadai.

Semua mekanisme aksi antihipoksia yang dipertimbangkan dari substrat fosforilasi oksidatif, dan terutama ATP, diwujudkan dalam kondisi penggunaan actovegin, terutama dalam dosis tinggi.

Penggunaan actovegin dosis tinggi (hingga 4 g zat kering per hari secara intravena melalui infus) memungkinkan perbaikan kondisi pasien, pengurangan durasi ventilasi mekanis, pengurangan kejadian sindrom kegagalan organ ganda setelah kondisi kritis, pengurangan mortalitas, dan pengurangan lama tinggal di unit perawatan intensif.

Dalam kondisi hipoksia dan iskemia, terutama otak, penggunaan gabungan actovegin dan instenon (aktivator multikomponen neurometabolisme), yang memiliki sifat sebagai stimulator kompleks limbik-retikuler karena aktivasi oksidasi anaerobik dan siklus pentosa, sangat efektif. Stimulasi oksidasi anaerobik akan menyediakan substrat energi untuk sintesis dan pertukaran neurotransmiter dan pemulihan transmisi sinaptik, yang depresinya merupakan mekanisme patogenetik utama gangguan kesadaran dan defisit neurologis pada hipoksia dan iskemia.

Dengan penggunaan gabungan actovegin dan instenon, adalah mungkin untuk mencapai aktivasi kesadaran pada pasien yang menderita hipoksia akut yang parah, yang menunjukkan pelestarian mekanisme trofik integratif dan regulasi dari sistem saraf pusat.

Hal ini dibuktikan pula dengan menurunnya kejadian gangguan serebral dan sindrom kegagalan organ ganda pada terapi antihipoksia kompleks.

Probukol

Probucol saat ini merupakan salah satu dari sedikit antihipoksan domestik yang terjangkau dan murah yang menyebabkan penurunan kolesterol serum (SC) yang sedang, dan dalam beberapa kasus signifikan. Probucol menyebabkan penurunan kadar lipoprotein densitas tinggi (HDL) karena transpor CS terbalik. Perubahan transpor terbalik selama terapi probucol dinilai terutama oleh aktivitas transfer ester kolesterol (CHET) dari HDL ke lipoprotein densitas sangat rendah dan lipoprotein densitas rendah (masing-masing VLDL dan LDL). Ada juga faktor lain - apoptosisin E. Telah ditunjukkan bahwa ketika menggunakan probucol selama tiga bulan, kadar kolesterol menurun sebesar 14,3%, dan setelah 6 bulan - sebesar 19,7%. Menurut MG Tvorogova et al. (1998), ketika menggunakan probucol, efektivitas efek penurun lipid terutama bergantung pada karakteristik gangguan metabolisme lipoprotein pada pasien, dan tidak ditentukan oleh konsentrasi probucol dalam darah; Peningkatan dosis probucol dalam kebanyakan kasus tidak berkontribusi pada penurunan kadar kolesterol lebih lanjut. Probucol telah terbukti memiliki sifat antioksidan yang nyata, meningkatkan stabilitas membran eritrosit (menurunkan LPO), dan juga memiliki efek penurun lipid sedang, yang secara bertahap menghilang setelah pengobatan. Saat menggunakan probucol, beberapa pasien mengalami penurunan nafsu makan dan kembung.

Penggunaan antioksidan koenzim Q10, yang memengaruhi oksidasi lipoprotein dalam plasma darah dan ketahanan antiperoksida plasma pada pasien dengan penyakit jantung koroner, cukup menjanjikan. Sejumlah penelitian modern telah menunjukkan bahwa mengonsumsi vitamin E dan C dalam dosis besar menghasilkan indikator klinis yang lebih baik, penurunan risiko terkena penyakit jantung koroner, dan tingkat kematian akibat penyakit ini.

Penting untuk dicatat bahwa studi tentang dinamika indeks LPO dan AOS terhadap latar belakang pengobatan penyakit jantung koroner dengan berbagai obat antiangina menunjukkan bahwa hasil pengobatan secara langsung bergantung pada tingkat LPO: semakin tinggi kandungan produk LPO dan semakin rendah aktivitas AOS, semakin sedikit efek terapi. Namun, antioksidan belum tersebar luas dalam terapi sehari-hari dan pencegahan sejumlah penyakit.

Melatonin

Penting untuk dicatat bahwa sifat antioksidan melatonin tidak dimediasi melalui reseptornya. Dalam studi eksperimental menggunakan metode penentuan keberadaan salah satu radikal bebas OH yang paling aktif dalam medium yang diteliti, ditemukan bahwa melatonin memiliki aktivitas yang jauh lebih menonjol dalam hal inaktivasi OH daripada AO intraseluler yang kuat seperti glutathione dan manitol. Selain itu, secara in vitro ditunjukkan bahwa melatonin memiliki aktivitas antioksidan yang lebih kuat terhadap radikal peroksil ROO daripada antioksidan yang terkenal - vitamin E. Selain itu, peran prioritas melatonin sebagai pelindung DNA ditunjukkan dalam karya Starak (1996), dan sebuah fenomena terungkap yang menunjukkan peran utama melatonin (endogen) dalam mekanisme perlindungan AO.

Peran melatonin dalam melindungi makromolekul dari stres oksidatif tidak terbatas pada DNA nuklir. Efek melatonin dalam melindungi protein sebanding dengan glutathione (salah satu antioksidan endogen yang paling kuat).

Akibatnya, melatonin memiliki sifat protektif terhadap kerusakan radikal bebas pada protein. Tentu saja, penelitian yang menunjukkan peran melatonin dalam mengganggu LPO sangat menarik. Sampai saat ini, vitamin E (a-tokoferol) dianggap sebagai salah satu antioksidan lipid yang paling kuat. Eksperimen in vitro dan in vivo yang membandingkan efektivitas vitamin E dan melatonin menunjukkan bahwa melatonin 2 kali lebih aktif dalam hal inaktivasi radikal ROO daripada vitamin E. Efektivitas antioksidan melatonin yang begitu tinggi tidak dapat dijelaskan hanya dengan kemampuan melatonin untuk mengganggu proses peroksidasi lipid dengan menonaktifkan ROO, tetapi juga mencakup inaktivasi radikal OH, yang merupakan salah satu inisiator proses LPO. Selain aktivitas antioksidan melatonin yang tinggi itu sendiri, percobaan in vitro mengungkapkan bahwa metabolitnya 6-hidroksimelatonin, yang terbentuk selama metabolisme melatonin di hati, memiliki efek yang jauh lebih nyata pada LPO. Oleh karena itu, mekanisme perlindungan tubuh terhadap kerusakan radikal bebas tidak hanya mencakup efek melatonin, tetapi juga setidaknya satu metabolitnya.

Untuk praktik kebidanan, penting juga untuk dicatat bahwa salah satu faktor yang menyebabkan efek toksik bakteri pada tubuh manusia adalah stimulasi proses peroksidasi lipid oleh lipopolisakarida bakteri.

Dalam percobaan pada hewan, melatonin terbukti sangat efektif dalam melindungi terhadap stres oksidatif yang disebabkan oleh lipopolisakarida bakteri.

Penulis studi menekankan bahwa efek AO melatonin tidak terbatas pada satu jenis sel atau jaringan saja, tetapi bersifat organisme.

Selain fakta bahwa melatonin sendiri memiliki sifat AO, ia mampu merangsang glutathione peroksidase, yang terlibat dalam konversi glutathione tereduksi menjadi bentuk teroksidasi. Selama reaksi ini, molekul H2O2, yang aktif dalam hal menghasilkan radikal OH yang sangat beracun, diubah menjadi molekul air, dan ion oksigen melekat pada glutathione, membentuk glutathione teroksidasi. Telah ditunjukkan juga bahwa melatonin dapat menonaktifkan enzim (sintetik oksida nitrat), yang mengaktifkan proses produksi oksida nitrat.

Efek melatonin yang disebutkan di atas memungkinkan kita menganggapnya sebagai salah satu antioksidan endogen yang paling kuat.

Efek antihipoksia obat antiinflamasi nonsteroid

Dalam karya Nikolov dkk. (1983) dalam percobaan pada tikus, efek indometasin, asam asetilsalisilat, ibuprofen dan lainnya pada waktu bertahan hidup hewan dalam hipoksia anoksik dan hipobarik dipelajari. Indometasin digunakan dalam dosis 1-10 mg/kg berat badan secara oral, dan antihipoksan yang tersisa dalam dosis dari 25 hingga 200 mg/kg. Ditemukan bahwa indometasin meningkatkan waktu bertahan hidup dari 9 hingga 120%, asam asetilsalisilat dari 3 hingga 98% dan ibuprofen dari 3 hingga 163%. Zat-zat yang dipelajari paling efektif dalam hipoksia hipobarik. Penulis menganggap pencarian antihipoksan di antara penghambat siklooksigenase cukup menjanjikan. Ketika mempelajari aksi antihipoksia indometasin, voltaren, dan ibuprofen, AI Bersznyakova dan VM Kuznetsova (1988) menemukan bahwa zat-zat ini dalam dosis 5 mg/kg; 25 mg/kg, dan 62 mg/kg, masing-masing, memiliki sifat antihipoksia terlepas dari jenis kekurangan oksigen. Mekanisme aksi antihipoksia indometasin dan voltaren dikaitkan dengan peningkatan pengiriman oksigen ke jaringan dalam kondisi kekurangannya, tidak terwujudnya produk asidosis metabolik, penurunan kandungan asam laktat, dan peningkatan sintesis hemoglobin. Voltaren juga mampu meningkatkan jumlah eritrosit.

Efek protektif dan restoratif antihipoksan dalam penghambatan pascahipoksia pelepasan dopamin juga telah dibuktikan. Percobaan menunjukkan bahwa antihipoksan berkontribusi pada peningkatan daya ingat, dan penggunaan gutimin dalam kompleks terapi resusitasi memfasilitasi dan mempercepat jalannya pemulihan fungsi tubuh setelah kondisi terminal yang cukup parah.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Sifat antihipoksia endorfin, enkefalin dan analognya

Telah ditunjukkan bahwa antagonis opiat dan opioid spesifik nalokson memperpendek rentang hidup hewan yang terpapar hipoksia hipoksia. Telah disarankan bahwa zat mirip morfin endogen (khususnya, enkefalin dan endorfin) dapat memainkan peran protektif dalam hipoksia akut, mewujudkan efek antihipoksia melalui reseptor opioid. Eksperimen pada tikus jantan telah menunjukkan bahwa leuenxphalin dan endorfin adalah antihipoksan endogen. Cara yang paling mungkin untuk melindungi tubuh dari hipoksia akut oleh peptida opioid dan morfin dikaitkan dengan kemampuannya untuk mengurangi kebutuhan oksigen jaringan. Selain itu, komponen antistres dalam spektrum aktivitas farmakologis opioid endogen dan eksogen memiliki kepentingan tertentu. Oleh karena itu, mobilisasi peptida opioid endogen ke stimulus hipoksia yang kuat secara biologis tepat dan memiliki sifat protektif. Antagonis analgesik narkotik (nalokson, nalorfin, dll.) memblokir reseptor opioid dan dengan demikian mencegah efek perlindungan opioid endogen dan eksogen dalam kaitannya dengan hipoksia hipoksia akut.

Telah ditunjukkan bahwa dosis tinggi asam askorbat (500 mg/kg) dapat mengurangi efek akumulasi tembaga berlebih di hipotalamus dan kandungan katekolamin.

Tindakan antihipoksia katekolamin, adenosin dan analognya

Secara umum diakui bahwa pengaturan metabolisme energi yang memadai sangat menentukan daya tahan tubuh terhadap kondisi ekstrem, dan tindakan farmakologis yang ditargetkan pada mata rantai utama proses adaptif alami menjanjikan pengembangan zat pelindung yang efektif. Stimulasi metabolisme oksidatif (efek kalorigenik) yang diamati selama reaksi stres, yang indikator integralnya adalah intensitas konsumsi oksigen oleh tubuh, terutama dikaitkan dengan aktivasi sistem simpatoadrenal dan mobilisasi katekolamin. Adenosin, yang bertindak sebagai neuromodulator dan "metabolit respons" sel, telah terbukti memiliki signifikansi adaptif yang penting. Seperti yang ditunjukkan dalam karya IA Olkhovsky (1989), berbagai agonis adrenergik - adenosin dan analognya menyebabkan penurunan konsumsi oksigen oleh tubuh yang bergantung pada dosis. Efek antikalorigenik klonidin (klonidin) dan adenosin meningkatkan daya tahan tubuh terhadap bentuk hipoksia akut hipobarik, hemik, hiperkapnia, dan sitotoksik; Obat klonidin meningkatkan daya tahan pasien terhadap stres bedah. Efektivitas antihipoksia senyawa ini disebabkan oleh mekanisme yang relatif independen: aksi metabolik dan hipotermia. Efek ini dimediasi oleh reseptor a2-adrenergik dan A-adenosin, masing-masing. Stimulator reseptor ini berbeda dari gutimin dengan nilai dosis efektif yang lebih rendah dan indeks perlindungan yang lebih tinggi.

Penurunan kebutuhan oksigen dan perkembangan hipotermia menunjukkan kemungkinan peningkatan daya tahan hewan terhadap hipoksia akut. Efek antihipoksia klonidida (klonidina) memungkinkan penulis untuk mengusulkan penggunaan senyawa ini dalam intervensi bedah. Pada pasien yang menerima klonidin, parameter hemodinamik utama dipertahankan lebih stabil, dan parameter mikrosirkulasi ditingkatkan secara signifikan.

Dengan demikian, zat-zat yang mampu menstimulasi (reseptor a2-adrenergik dan reseptor A-, bila diberikan secara parenteral, akan meningkatkan daya tahan tubuh terhadap hipoksia akut dari berbagai genesis, serta terhadap situasi ekstrem lainnya, termasuk perkembangan kondisi hipoksia. Mungkin, penurunan metabolisme oksidatif di bawah pengaruh analog zat pengatur tumbuh endogen dapat mencerminkan reproduksi reaksi adaptif hipobiotik alami tubuh, yang berguna dalam kondisi tindakan berlebihan dari faktor-faktor yang merusak.

Dengan demikian, dalam meningkatkan toleransi tubuh terhadap hipoksia akut di bawah pengaruh reseptor a2-adrenoreseptor dan reseptor A, kaitan utamanya adalah perubahan metabolik yang menyebabkan penghematan konsumsi oksigen dan penurunan produksi panas. Hal ini disertai dengan perkembangan hipotermia, yang memperkuat keadaan berkurangnya kebutuhan oksigen. Mungkin, perubahan metabolik yang berguna dalam kondisi hipoksia dikaitkan dengan perubahan yang dimediasi reseptor dalam kumpulan cAMP jaringan dan reorganisasi regulasi proses oksidatif berikutnya. Spesifisitas reseptor dari efek perlindungan memungkinkan penulis untuk menggunakan pendekatan reseptor baru untuk mencari zat pelindung berdasarkan penyaringan agonis reseptor a2-adrenoreseptor dan reseptor A.

Sesuai dengan asal mula gangguan bioenergi, untuk meningkatkan metabolisme dan, akibatnya, meningkatkan daya tahan tubuh terhadap hipoksia, berikut ini digunakan:

• optimalisasi reaksi perlindungan dan adaptif tubuh (ini dicapai, misalnya, berkat agen jantung dan vasoaktif selama syok dan tingkat penipisan atmosfer sedang);
• pengurangan kebutuhan oksigen tubuh dan pengeluaran energi (sebagian besar obat yang digunakan dalam kasus ini - anestesi umum, neuroleptik, relaksan sentral - hanya meningkatkan resistensi pasif, mengurangi kinerja tubuh). Resistensi aktif terhadap hipoksia hanya dapat terjadi jika obat antihipoksan memastikan penghematan proses oksidatif dalam jaringan dengan peningkatan simultan dalam penggabungan fosforilasi oksidatif dan produksi energi selama glikolisis, penghambatan oksidasi non-fosforilasi;
• peningkatan pertukaran metabolit (energi) antarorgan. Hal ini dapat dicapai, misalnya, dengan mengaktifkan glukoneogenesis di hati dan ginjal. Dengan cara ini, penyediaan jaringan ini dengan substrat energi utama dan paling bermanfaat selama hipoksia - glukosa - dipertahankan, jumlah laktat, piruvat, dan produk metabolisme lainnya yang menyebabkan asidosis dan keracunan berkurang, dan autoinhibisi glikolisis berkurang;
• stabilisasi struktur dan sifat membran sel dan organel subseluler (kemampuan mitokondria untuk memanfaatkan oksigen dan melakukan fosforilasi oksidatif dipertahankan, fenomena perpecahan berkurang, dan kontrol pernapasan dipulihkan).

Stabilisasi membran mempertahankan kemampuan sel untuk memanfaatkan energi makroerg - faktor terpenting dalam mempertahankan transpor elektron aktif (K/Na-ATPase) membran, dan kontraksi protein otot (ATPase miosin, mempertahankan transisi konformasi aktomiosin). Mekanisme yang disebutkan di atas terwujud sampai batas tertentu dalam tindakan protektif antihipoksan.

Menurut data penelitian, di bawah pengaruh gutimin, konsumsi oksigen berkurang 25-30% dan suhu tubuh berkurang 1,5-2 °C tanpa memengaruhi aktivitas saraf yang lebih tinggi dan daya tahan fisik. Obat dengan dosis 100 mg/kg berat badan mengurangi separuh persentase kematian pada tikus setelah ligasi bilateral arteri karotis, dan memastikan dalam 60% kasus pemulihan pernapasan pada kelinci yang mengalami anoksia serebral selama 15 menit. Pada periode pasca-hipoksia, hewan menunjukkan permintaan oksigen yang lebih rendah, penurunan kandungan asam lemak bebas dalam serum darah, dan laktasidemia. Mekanisme kerja gutimin dan analognya kompleks baik pada tingkat seluler maupun sistemik. Sejumlah poin penting dalam penerapan efek antihipoksia antihipoksan:

• pengurangan kebutuhan oksigen tubuh (organ), yang tampaknya didasarkan pada penghematan penggunaan oksigen dengan mendistribusikan kembali alirannya ke organ-organ yang bekerja secara intensif;
• aktivasi glikolisis aerobik dan anaerobik “di bawah” tingkat regulasinya oleh fosforilase dan cAMP;
• percepatan signifikan pemanfaatan laktat;
• penghambatan lipolisis pada jaringan adiposa, yang secara ekonomi tidak menguntungkan dalam kondisi hipoksia, yang menyebabkan penurunan kandungan asam lemak non-esterifikasi dalam darah, mengurangi bagiannya dalam metabolisme energi dan efek merusak pada struktur membran;
• efek stabilisasi dan antioksidan langsung pada membran sel, mitokondria, dan lisosom, yang disertai dengan pelestarian peran penghalang mereka, serta fungsi yang terkait dengan pembentukan dan penggunaan makroerg.

Antihipoksan dan tata cara penggunaannya

Agen antihipoksia, prosedur penggunaannya pada pasien dalam periode akut infark miokard.

Antihipoksan	Formulir rilis	Perkenalan	Dosis mg/kg per hari.	Jumlah penggunaan per hari.
Obat Amtizol	Ampul, 1,5% 5 ml	Intravena, tetes	2-4 (sampai 15)	1-2
Olifen	Ampul, 7% 2 ml	Intravena, tetes	2-4	1-2
Riboksin	Ampul, 2% 10 ml	Intravena, tetes, jet	3-6	1-2
Sitokrom C	Cairan, 4 ml (10 mg)	Intravena, tetes, intramuskular	0,15-0,6	1-2
Midronat	Ampul, 10% 5 ml	Intravena, jet	5-10	1
Obat Pirocetam	Ampul, 20% 5 ml	Intravena, tetes	10-15 (sampai 150)	1-2
	Tab., 200mg	Secara lisan	5-10	3
Natrium oksibutirat	Ampul, 20% 2 ml	Secara intramuskular	10-15	2-3
Aspisol	Ampul, 1 g	Intravena, jet	10-15	1
Solkoseril	Ampul, 2ml	Secara intramuskular	50-300	3
Aktovegin	Cairan, 10% 250 ml	Intravena, tetes	0.30	1
Ubikuinon (Koenzim Q-10)	Tablet, 10mg	Secara lisan	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250mg	Secara lisan	5-7	2
Trimetazidin	Tab., 20mg	Secara lisan	0,8-1,2	3

Menurut N. Yu. Semigolovskiy (1998), antihipoksan merupakan cara efektif untuk koreksi metabolik pada pasien dengan infark miokard akut. Penggunaannya sebagai tambahan pada cara tradisional terapi intensif disertai dengan perbaikan perjalanan klinis, penurunan frekuensi komplikasi dan mortalitas, serta normalisasi parameter laboratorium.

Sifat protektif yang paling menonjol pada pasien dalam periode akut infark miokard dimiliki oleh amtizol, piracetam, litium oksibutirat, dan ubikuinon, yang agak kurang aktif adalah sitokrom C, riboksin, mildronat, dan olifen, solcoseryl yang tidak aktif, bemitil, trimetazidine, dan aspisol. Kemampuan protektif oksigenasi hiperbarik, yang diterapkan sesuai dengan metode standar, sangat tidak signifikan.

Data klinis ini dikonfirmasi dalam karya eksperimental NA Sysolyatin, VV Artamonov (1998) saat mempelajari efek natrium oksibutirat dan emoksipin pada status fungsional miokardium yang rusak akibat adrenalin dalam sebuah eksperimen. Pemberian natrium oksibutirat dan emoksipin memiliki efek yang menguntungkan pada sifat jalannya proses patologis yang diinduksi katekolamin di miokardium. Yang paling efektif adalah pemberian antihipoksan 30 menit setelah pemodelan cedera: natrium oksibutirat dengan dosis 200 mg/kg, dan emoksipin dengan dosis 4 mg/kg.

Natrium oksibutarat dan emoksipin memiliki aktivitas antihipoksan dan antioksidan, yang disertai dengan efek kardioprotektif yang dicatat oleh metode diagnostik enzim dan elektrokardiografi.

Masalah oksidasi radikal bebas dalam tubuh manusia telah menarik perhatian banyak peneliti. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa kegagalan sistem antioksidan dan peningkatan oksidasi radikal bebas dianggap sebagai mata rantai penting dalam perkembangan berbagai penyakit. Intensitas proses oksidasi radikal bebas ditentukan oleh aktivitas sistem yang menghasilkan radikal bebas, di satu sisi, dan perlindungan non-enzimatik, di sisi lain. Kecukupan perlindungan dipastikan oleh koordinasi tindakan semua mata rantai dalam rantai kompleks ini. Di antara faktor-faktor yang melindungi organ dan jaringan dari peroksidasi berlebihan, hanya antioksidan yang memiliki kemampuan untuk bereaksi langsung dengan radikal peroksida, dan pengaruhnya terhadap laju keseluruhan oksidasi radikal bebas secara signifikan melebihi efektivitas faktor-faktor lain, yang menentukan peran khusus antioksidan dalam mengatur proses oksidasi radikal bebas.

Salah satu bioantioksidan terpenting dengan aktivitas antiradikal yang sangat tinggi adalah vitamin E. Saat ini, istilah "vitamin E" menyatukan sekelompok besar tokoferol alami dan sintetis, yang hanya larut dalam lemak dan pelarut organik dan memiliki berbagai tingkat aktivitas biologis. Vitamin E berperan dalam aktivitas vital sebagian besar organ, sistem, dan jaringan tubuh, yang sebagian besar disebabkan oleh perannya sebagai pengatur oksidasi radikal bebas yang paling penting.

Perlu dicatat bahwa saat ini kebutuhan untuk pengenalan apa yang disebut kompleks antioksidan vitamin (E, A, C) telah dibuktikan untuk meningkatkan perlindungan antioksidan sel normal dalam sejumlah proses patologis.

Selenium, oligoelemen penting, juga berperan penting dalam proses oksidasi radikal bebas. Kekurangan selenium dalam makanan menyebabkan sejumlah penyakit, terutama kardiovaskular, dan mengurangi sifat pelindung tubuh. Vitamin antioksidan meningkatkan penyerapan selenium dalam usus dan membantu memperkuat proses perlindungan antioksidan.

Penting untuk menggunakan berbagai suplemen makanan. Yang terbaru, yang paling efektif adalah minyak ikan, minyak evening primrose, biji blackcurrant, kerang Selandia Baru, ginseng, bawang putih, madu. Vitamin dan mikroelemen menempati tempat khusus, di antaranya khususnya vitamin E, A, dan C serta mikroelemen selenium, yang karena kemampuannya memengaruhi proses oksidasi radikal bebas dalam jaringan.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]