Apa yang memicu penyakit Icenko-Cushing?

Penyebab penyakit Itsenko-Cushing belum diketahui. Pada wanita, penyakit Itsenko-Cushing paling sering terjadi setelah melahirkan. Pada anamnesis pasien dari kedua jenis kelamin, terdapat cedera kepala, gegar otak, cedera tengkorak, ensefalitis, araknoiditis, dan lesi SSP lainnya.

Dasar patogenetik penyakit Itsenko-Cushing adalah perubahan mekanisme kontrol sekresi ACTH. Akibat penurunan aktivitas dopamin yang bertanggung jawab atas efek penghambatan pada sekresi CRH dan ACTH serta peningkatan tonus sistem serotonergik, mekanisme pengaturan sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal dan ritme harian sekresi CRH-ACTH-kortisol terganggu; prinsip "umpan balik" dengan peningkatan kadar ACTH dan kortisol secara bersamaan berhenti bekerja; reaksi terhadap stres menghilang - peningkatan kortisol di bawah pengaruh hipoglikemia insulin.

Dalam kebanyakan kasus, adenoma hipofisis terdeteksi. Makroadenoma ditemukan pada 10% pasien, sedangkan sisanya memiliki mikroadenoma, yang tidak terdeteksi oleh radiografi konvensional sella tursika dan hanya dapat didiagnosis dengan tomografi terkomputasi selama adenomektomi diagnostik bedah (pada sejumlah kecil pasien, tumor tidak ditemukan, tetapi hiperplasia sel basofilik kelenjar hipofisis terdeteksi selama pemeriksaan histologis).

Sel tumor dari adenoma hipofisis yang diangkat pada penyakit Itsenko-Cushing memberikan reaksi imunohistokimia positif terhadap ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin, alfa-MSH, dan met-enkefalin.

Saat ini, belum terbukti secara meyakinkan apakah tumor hipofisis pada penyakit Itsenko-Cushing merupakan lesi hipofisis primer atau perkembangannya terkait dengan gangguan pada bagian atas sistem saraf pusat. Kemungkinan asal adenoma sentral ditunjukkan oleh gangguan ritme sekresi tidak hanya ACTH dan kortisol, tetapi juga hormon somatotropik dan prolaktin, resistensi terhadap kortikosteroid eksogen, dan tidak adanya stadium III dan IV dalam fase tidur lambat; terhadap hal ini - pemulihan sekresi harian ACTH dan kortisol setelah pengangkatan tumor hipofisis pada sejumlah besar pasien. Sebagian besar adenoma yang mensekresi ACTH terlokalisasi di lobus anterior kelenjar hipofisis (60%), sisanya - di bagian posterior dan tengahnya.

Patogenesis penyakit Itsenko-Cushing didasarkan pada peningkatan sekresi ACTH oleh kelenjar pituitari dan pelepasan kortisol, kortikosteron, aldosteron, androgen oleh korteks adrenal. Kortisolemia kronis jangka panjang menyebabkan perkembangan kompleks gejala hiperkortisisme - penyakit Itsenko-Cushing.

Gangguan pada hubungan hipotalamus-hipofisis-adrenal selama penyakit ini dikombinasikan dengan perubahan sekresi hormon tropik hipofisis lainnya. Sekresi hormon somatotropik berkurang secara signifikan, kadar gonadotropin dan TSH menurun, dan prolaktin meningkat.

Atrofi jaringan otot dan munculnya garis-garis merah pada kulit perut dan paha dikaitkan dengan pelanggaran metabolisme protein. Proses atrofi memengaruhi otot lurik dan terutama terlihat pada otot-otot ekstremitas atas dan bawah. Saat memeriksa jaringan otot, kerusakan parah pada mitokondria terdeteksi.

Kulit kemerahan, berbintik-bintik, menipis, dan kering yang merupakan ciri khas penyakit Cushing dikaitkan dengan polisitemia dan atrofi kulit yang disebabkan oleh peningkatan katabolisme dan penurunan sintesis kolagen, yang menyebabkan translusensi kapiler. Penipisan kulit dan penumpukan lemak yang cepat menyebabkan munculnya stretch mark (striae). Stretch mark ditemukan pada 77% pasien dan biasanya muncul lebih awal atau bersamaan dengan gejala lain dan sangat khas untuk penyakit ini. Ketidakhadiran stretch mark tidak menyingkirkan kemungkinan adanya penyakit Cushing.

Efek kelebihan kortikosteroid utama, kortisol, dalam tubuh adalah bahwa dengan terganggunya sistem enzim, proses disimilasi dan deaminasi asam amino dipercepat. Hasil dari proses ini adalah peningkatan laju pemecahan protein dan perlambatan sintesisnya. Gangguan metabolisme protein menyebabkan peningkatan ekskresi nitrogen dalam urin dan penurunan kadar albumin.

Gejala khas penyakit ini adalah kelemahan otot, yang disebabkan oleh perubahan distrofik pada otot dan hipokalemia. Alkalosis hipokalemia dikaitkan dengan efek glukokortikoid pada metabolisme elektrolit. Hormon meningkatkan retensi natrium dalam tubuh, yang menyebabkan ekskresi garam kalium. Kandungan kalium dalam plasma, eritrosit, jaringan otot, dan otot jantung berkurang secara signifikan.

Patogenesis hipertensi arteri pada penyakit Itsenko-Cushing rumit dan kurang dipahami. Peran yang tidak diragukan dimainkan oleh gangguan pada mekanisme sentral regulasi tonus vaskular. Hipersekresi glukokortikoid dengan aktivitas mineralokortikoid yang nyata, khususnya kortikosteron dan aldosteron, juga penting. Disfungsi sistem renin-angiotensin menyebabkan perkembangan hipertensi persisten. Hiperproduksi kortisol jangka panjang menyebabkan peningkatan kandungan renin, yang berpartisipasi dalam pembentukan angiotensin I dan menyebabkan peningkatan tekanan arteri. Hilangnya kalium oleh sel otot menyebabkan perubahan reaktivitas vaskular dan peningkatan tonus vaskular. Potensiasi efek katekolamin dan amina biogenik, khususnya serotonin, oleh glukokortikoid juga memainkan peran tertentu dalam patogenesis hipertensi.

Dalam patogenesis osteoporosis pada penyakit Itsenko-Cushing, efek katabolik glukokortikoid pada jaringan tulang sangat penting. Massa jaringan tulang itu sendiri, serta kandungan bahan organik dan komponennya (kolagen dan mukopolisakarida) di dalamnya, menurun, aktivitas alkali fosfatase menurun. Karena terpeliharanya massa dan terganggunya struktur matriks protein, kemampuan jaringan tulang untuk mengikat kalsium menurun. Peran penting dalam perkembangan osteoporosis adalah penurunan penyerapan kalsium di saluran pencernaan, yang dikaitkan dengan penghambatan proses hidroksilasi kalsiferol. Penghancuran komponen protein tulang dan demineralisasi sekunder menyebabkan osteoporosis. Ekskresi kalsium dalam jumlah besar oleh ginjal menyebabkan nefrokalsinosis, pembentukan batu ginjal, pielonefritis sekunder, dan gagal ginjal. Gangguan metabolisme karbohidrat pada penyakit Itsenko-Cushing disertai dengan peningkatan fungsi sel alfa, beta, dan 6 pankreas. Dalam patogenesis diabetes steroid, defisiensi insulin relatif, resistensi insulin dan peningkatan kadar hormon kontra-insular mempunyai peranan yang sangat penting.

Anatomi patologis penyakit Itsenko-Cushing

Pada penyakit Itsenko-Cushing, kerusakan sering terlokalisasi di nukleus paraventrikular dan supraoptik hipotalamus dan menyebabkan hiperplasia difus atau fokal kortikotrof dan/atau hiperfungsinya, sebagaimana dibuktikan oleh hipertrofi sel dan organelnya. Pada lebih dari 50% kasus, hal ini menyebabkan pembentukan mikroadenoma dari sel penghasil ACTH dengan sifat fungsi semi-otonom. Beberapa di antaranya adalah adenoma hipofisis primer. Pada 5-15% pasien, adenoma bersifat basofilik-seluler dan merupakan tumor soliter kecil di lobus anterior dengan granula neurosekretori spesifik berdiameter 250-700 nm, terletak di sepanjang membran sel, dan kumpulan mikrofilamen di sekitar nukleus. Mayoritas adenoma bersifat campuran-seluler (dari basofil dan kromofob), lebih jarang - seluler-kromofobik. Kromofobia tumor jelas merupakan varian basofil lobus intermediet kelenjar pituitari, yang mengkhususkan diri dalam pembentukan ACTH. Beberapa kortikotropinoma merupakan tumor lobus intermediet. Mereka sering kali multipel dan mengandung jaringan saraf. Pada jaringan lobus anterior yang mengelilingi tumor, hialinisasi basofil diamati, karakteristik kelebihan kortikosteroid dari asal mana pun. Beberapa sel jaringan paraadenomatosa mengalami perubahan degeneratif, dan stroma sering kali fibrotik. Varian ganas kortikotropinoma dengan pertumbuhan agresif mungkin terjadi.

Hiperproduksi ACTH menyebabkan peningkatan massa jaringan adrenal dan peningkatan aktivitas fungsional sel karena peningkatan jumlah mereka (hiperplasia) dan hipertrofi. Fenomena ini paling menonjol pada sindrom ACTH ektopik. Pada anak-anak, tanda-tanda peningkatan aktivitas fungsional sel adrenal mendominasi, pada orang berusia di atas 30 tahun - hiperplasia dan hipertrofi organ. Kelenjar adrenal yang diangkat pada tahap II perawatan bedah selalu lebih besar daripada yang diangkat pada tahap I. Massa kelenjar adrenal tidak bergantung pada usia pasien atau pada massa kelenjar yang sebelumnya diangkat. Secara mikroskopis, mereka ditandai dengan penebalan zona fasikular dan, pada tingkat yang lebih rendah, zona retikuler. Perubahan pada zona glomerulus bervariasi: dari atrofi hingga hiperplastik fokal. Pada 30% pasien, hiperplasia bersifat nodular difus. Nodul terbentuk terutama di zona fasikular, sering tumbuh melalui kapsul kelenjar adrenal dan membentuk pertumbuhan berbentuk jamur di permukaan. Aktivitas fungsional mereka sebanding dengan aktivitas seluruh korteks. Pada orang yang berusia di atas 40 tahun, nodul struktur pseudotubular dengan aktivitas fungsional rendah terbentuk, sel-selnya terisi penuh dengan lipid. Hiperplasia nodular difus pada 1/3 pasien juga berkembang di jaringan adrenal aksesori.

Pada bentuk pubertas-remaja, sering kali bentuk familial dari penyakit Itsenko-Cushing dengan displasia multinodular berpigmen pada korteks adrenal, yang terakhir berukuran dan bermassa normal. Mereka mudah diverifikasi dengan adanya banyak inklusi nodular berwarna cokelat tua pada permukaan potongan; secara mikroskopis, mereka dicirikan oleh adanya banyak formasi nodular yang dikelilingi oleh korteks yang mengalami atrofi dan dibentuk oleh sel-sel besar dengan inti hipertrofi, sering kali polimorfik, sitoplasma bersifat oksifilik, mengandung pigmen cokelat. Yang terakhir memiliki aktivitas fungsional yang luar biasa tinggi. Stroma nodul diinfiltrasi oleh elemen limfoid dan sel-sel lemak.

Disfungsi menstruasi dan reproduksi pada penyakit Itsenko-Cushing disebabkan oleh perubahan atrofi yang terjadi lebih awal tetapi reversibel pada endometrium dengan penipisan lapisan fungsional, penurunan jumlah kelenjar, dan degenerasi kistik pada kelenjar yang tersisa. Perubahan pada ovarium terjadi kemudian. Perubahan tersebut berkurang menjadi perubahan atrofi akibat kematian aparatus folikel, gangguan dalam pematangan folikel yang tersisa, atrofi jaringan interstisial, hilangnya sel hilus, dan pengurangan elemen jaringan ovarium.

Perubahan atrofi dengan penurunan aktivitas fungsional juga berkembang di kelenjar endokrin lainnya: testis, kelenjar paratiroid, dll.