Depresi - Pengobatan (antidepresan)

Pengobatan farmakologis depresi

Efektivitas antidepresan dalam depresi berat telah terbukti dalam sejumlah penelitian terkontrol plasebo, yang melibatkan puluhan ribu pasien. Rata-rata, antidepresan efektif pada 55-65% pasien. Selama dekade terakhir, gudang obat untuk mengobati depresi telah berkembang pesat. Kemajuan signifikan telah dicapai dalam pengembangan obat baru yang lebih aman dan lebih dapat ditoleransi.

Baca juga: 8 Hal yang Perlu Anda Ketahui Tentang Antidepresan

Pada awal abad ke-20, pengobatan utama untuk depresi berat adalah terapi "kejutan", yang melibatkan pemberian insulin, yang menyebabkan hipoglikemia, atau serum kuda. Pada tahun 1930-an, ECT diperkenalkan, yang merupakan kemajuan besar dalam bidang ini. ECT masih dianggap sebagai pengobatan yang sangat efektif dan aman untuk depresi berat. Bersama dengan metode lain, metode ini digunakan untuk depresi berat, depresi dengan gejala psikotik, episode campuran gangguan bipolar, dan ketika ada ancaman langsung terhadap nyawa karena niat bunuh diri atau penolakan untuk makan atau minum.

Pada tahun 1940-an dan 1950-an, psikostimulan (misalnya, D-amfetamin dan metilfenidat) digunakan sebagai antidepresan, tetapi penggunaannya dibatasi oleh efek samping. Psikostimulan masih digunakan sebagai adjuvan (untuk meningkatkan efek antidepresan) dan terkadang sebagai monoterapi pada pasien lanjut usia atau pasien dengan gangguan somatik, meskipun efektivitasnya belum terbukti dalam uji coba terkontrol. Terobosan besar dalam farmakoterapi depresi mayor terjadi pada pertengahan tahun 1950-an, ketika iproniazid, penghambat monoamine oksidase (MAOI) yang digunakan untuk mengobati tuberkulosis, secara tidak sengaja ditemukan memiliki sifat peningkat suasana hati. Sifat serupa ditemukan pada imipramine, yang dikembangkan sebagai alternatif klorpromazin neuroleptik. Namun, obat tersebut ternyata tidak memiliki sifat antipsikotik, tetapi dapat digunakan sebagai antidepresan. Imipramine diperkenalkan di Amerika Serikat untuk pengobatan depresi pada tahun 1988. Selama beberapa tahun berikutnya, serangkaian antidepresan trisiklik (TCA) baru muncul, yang memiliki efek farmakologis dan klinis yang serupa. TCA amina sekunder (seperti desipramine, metabolit imipramine, atau nortriptyline, metabolit amitriptyline) lebih aman daripada amina tersier, tetapi mereka masih dapat menyebabkan sejumlah efek samping yang serius. Trazodone diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1982 dan digunakan secara luas hingga inhibitor reuptake serotonin selektif pertama, fluoxetine (Prozac), muncul pada tahun 1988. Fluoxetine adalah SSRI pertama yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan depresi. Namun, lima tahun sebelumnya, SSRI lain, fluvoxamine (Luvox), telah diperkenalkan di Swiss. SSRI merevolusi pengobatan depresi berat karena menimbulkan efek samping yang jauh lebih sedikit dan lebih mudah digunakan, tidak memerlukan titrasi dosis panjang seperti TCA dan MAOI.

Pentingnya SSRI telah melampaui ranah medis, menjadi bagian integral dari budaya Amerika dan menimbulkan pertanyaan tentang penggunaannya. Obat-obatan ini telah meningkatkan kesadaran publik bahwa penyakit mental yang parah memiliki akar biologis, dan telah menghilangkan stigma diagnosis psikiatris dan kebutuhan akan perawatan oleh psikiater. Pada saat yang sama, muncul pertanyaan tentang apakah antidepresan diresepkan secara berlebihan dan apakah terapi obat menggantikan perawatan efektif lainnya untuk gangguan mental.

Pada tahun 1993, empat tahun setelah fluoxetine, sertraline (Zoloft), diikuti oleh paroxetine (Paxil), disetujui oleh FDA untuk digunakan dalam pengobatan depresi berat. FDA kemudian menyetujui penggunaan kedua obat ini untuk gangguan panik dan gangguan obsesif-kompulsif (OCD). Fluvoxamine disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat hanya untuk OCD, tetapi juga digunakan di banyak negara untuk mengobati depresi. Beberapa saat kemudian, SSRI lain, citalopram (cipramil), mulai digunakan secara luas.

Baru-baru ini, apa yang disebut antidepresan atipikal, yang berbeda dalam mekanisme kerjanya dari SSRI, telah diperkenalkan ke dalam praktik klinis. Bupropion (Wellbutrin), suatu aminoketon monosiklik, pertama kali muncul di pasaran farmasi pada tahun 1989. Akan tetapi, mekanisme kerjanya masih belum jelas hingga hari ini. Venlafaxine (Effexor), suatu penghambat reuptake ganda (dari serotonin dan norepinefrin), serupa dalam mekanisme kerjanya dengan TCA, tetapi, tidak seperti mereka, tidak memiliki sejumlah efek samping yang serius, termasuk tidak ada efek toksik pada jantung. Nefazodone (Serzone), suatu obat yang secara farmakologis terkait dengan trazodone, merupakan penghambat reuptake serotonin dan norepinefrin yang lemah dan antagonis reseptor 5-HT 2 yang kuat. Antidepresan yang paling baru disetujui adalah mirtazapine (Re-meron), suatu antagonis reseptor 5-HT2 dan 5-HT3 dan suatu agonis reseptor adrenergik alfa 2. Banyak negara (kecuali AS) menggunakan inhibitor monoamine oksidase reversibel seperti moclobemide, yang, tidak seperti inhibitor MAO ireversibel tradisional, tidak memerlukan pembatasan diet.

Memilih Antidepresan

Pada lebih dari setengah kasus, setelah episode pertama depresi berat, penyakitnya kambuh, tetapi mustahil untuk memprediksi perjalanan selanjutnya saat depresi muncul.

Ketika memilih obat yang dapat diresepkan selama bertahun-tahun, perlu dipertimbangkan efektivitasnya, efek sampingnya, kemungkinan interaksi dengan obat lain, biaya obat, dan mekanisme kerjanya. Tujuan pengobatan adalah untuk memulihkan keadaan eutimia total, dan bukan hanya untuk meringankan gejala, yang hanya dapat dianggap sebagai efek terapeutik parsial. Efek monoterapi dengan obat pertama yang dipilih mungkin tidak cukup untuk mencapai tujuan dalam jangka panjang, tetapi sebelum beralih ke terapi kombinasi, upaya harus dilakukan untuk menemukan obat yang akan memiliki efek yang diinginkan sebagai monoterapi.

Efek samping yang mungkin terjadi akibat antidepresan merupakan sumber kekhawatiran yang terus-menerus bagi pasien dan dokter. Banyak di antaranya dapat diprediksi dengan mengetahui interaksi obat dengan berbagai jenis reseptor.

Namun, terkadang efek samping memiliki efek positif. Misalnya, pada pasien dengan depresi berat dan sindrom iritasi usus besar yang komorbid, kemampuan antidepresan untuk memblokir reseptor M-kolinergik akan memiliki efek yang menguntungkan, tetapi pada pasien lanjut usia dengan demensia, efek antikolinergik obat akan memperburuk gangguan kognitif. Hipotensi ortostatik lebih berbahaya bagi wanita lanjut usia dengan osteoporosis (karena mereka dapat mematahkan pinggul jika terjatuh) daripada pasien yang lebih muda. Salah satu masalah utama yang terkait dengan penggunaan TCA jangka panjang adalah kemungkinan kenaikan berat badan, yang dapat menjadi signifikan. Pasien dengan kesulitan tidur sering tergoda untuk menggunakan antidepresan dengan efek sedatif yang kuat, tetapi harus diingat bahwa ini hanyalah salah satu manifestasi depresi, dan oleh karena itu penyakit secara keseluruhan harus diobati, bukan gejala-gejala individualnya. Jadi, bagi pasien yang menderita insomnia, pengobatan tersebut mungkin awalnya membantu, tetapi kemudian, saat depresi melemah, masalah yang terkait dengan kesulitan bangun di pagi hari akan muncul.

Interaksi obat mungkin terjadi antara antidepresan dan obat dari kelompok lain. Hal ini biasanya terjadi melalui penghambatan enzim sitokrom P450 yang melakukan degradasi metabolik obat lain, dan dengan menggantikan obat lain dari ikatan proteinnya. Interaksi obat dibahas secara lebih rinci di bawah ini.

Biaya pengobatan tidak hanya relevan bagi pasien, tetapi juga bagi dokter dan sistem perawatan kesehatan. TCA generik jauh lebih murah (per tablet) daripada antidepresan generasi baru. Namun, perlu diperhatikan bahwa biaya obat tersebut hanya 4-6% dari biaya perawatan rawat jalan, dan penggunaan obat yang lebih modern yang lebih aman dan memberikan kepatuhan pasien yang lebih tinggi terhadap pengobatan (kepatuhan) pada akhirnya mengarah pada biaya perawatan yang lebih rendah.

Terdapat beberapa tahap pengobatan untuk depresi berat. Menurut Kupfer (1991), ada beberapa tahap pengobatan, yaitu tahap akut, lanjutan, dan pemeliharaan. Tahap akut merupakan tahap awal pengobatan pada fase simptomatik penyakit. Tahap ini melibatkan diagnosis, pemberian obat, dan penyesuaian dosis. Durasi tahap ini biasanya diukur dalam hitungan minggu. Setelah perbaikan atau remisi yang signifikan tercapai, tahap lanjutan dimulai, yang berlangsung selama 4-9 bulan. Episode depresi yang berkembang pada tahap ini dianggap sebagai kekambuhan dan biasanya dinilai sebagai kelanjutan dari episode yang sama yang pengobatannya dimulai pada tahap akut. Pada akhir tahap ini, pasien berada dalam kondisi remisi setelah episode depresi selesai. Terapi pemeliharaan diberikan kepada pasien yang membutuhkan pengobatan lanjutan. Durasinya tidak terbatas, tujuannya adalah untuk mencegah timbulnya episode baru. Terapi pemeliharaan diindikasikan untuk depresi berat yang berulang, terutama pada kasus di mana pasien telah mengalami tiga atau lebih episode depresi dengan tingkat keparahan apa pun atau setidaknya dua episode berat. Jika gejala memburuk selama terapi pemeliharaan, hal itu dianggap sebagai episode depresi baru, bukan kambuhnya episode lama.

Tata nama antidepresan. Kelompok antidepresan diberi nama sesuai dengan mekanisme kerjanya (misalnya inhibitor MAO atau SSRI) atau struktur kimianya (misalnya TCA atau antidepresan heterosiklik). Efek sebagian besar antidepresan dikaitkan dengan dampak pada sistem noradrenergik, serotonergik, atau dopaminergik. Antidepresan berbeda dalam intensitas penghambatan penyerapan kembali monoamina yang berbeda.

Rasio efek antidepresan terhadap penyerapan kembali serotonin (5-HT) dan norepinefrin (NA), dinyatakan dalam bentuk logaritmik (menurut data yang diperoleh secara in vitro). Semakin panjang garis, semakin selektif obat tersebut memengaruhi penyerapan serotonin; semakin pendek garis, semakin selektif obat tersebut memengaruhi penyerapan kembali norepinefrin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antidepresan trisiklik

Selama tiga puluh tahun terakhir, khasiat antidepresan trisiklik telah berulang kali dikonfirmasi dalam uji coba terkontrol plasebo. Sebelum munculnya antidepresan generasi baru, antidepresan trisiklik merupakan obat pilihan, dan obat-obatan seperti imipramine atau amitriptyline masih dianggap sebagai "standar emas" pengobatan dalam banyak penelitian. Diasumsikan bahwa mekanisme kerja utama antidepresan trisiklik adalah penghambatan penyerapan kembali norepinefrin oleh ujung presinaptik di otak, meskipun obat-obatan dalam kelompok ini juga menghambat penyerapan kembali serotonin. Pengecualiannya adalah clomipramine (Anafranil), yang merupakan penghambat penyerapan kembali serotonin yang lebih kuat dan selektif daripada antidepresan trisiklik lainnya. Clomipramine digunakan di Amerika Serikat terutama untuk pengobatan gangguan obsesif-kompulsif, tetapi di negara-negara Eropa juga telah digunakan selama bertahun-tahun sebagai antidepresan. Antidepresan trisiklik, yang merupakan amina sekunder, menghambat penyerapan kembali norepinefrin secara lebih selektif daripada prekursor tersiernya. Diduga bahwa penghambatan penyerapan kembali norepinefrin merupakan penyebab aktivasi perilaku dan hipertensi arteri pada beberapa pasien yang mengonsumsi antidepresan trisiklik.

Antidepresan trisiklik adalah satu-satunya golongan antidepresan yang menunjukkan hubungan antara kadar obat dalam serum dan aktivitas antidepresan. Konsentrasi plasma terapeutik imipramine lebih besar dari 200 ng/mL (termasuk imipramine dan desipramine). Sebaliknya, nortriptyline memiliki jendela terapeutik 50–150 ng/mL; di atas atau di bawah kadar ini, efek antidepresannya berkurang.

Efek samping antidepresan trisiklik dapat membatasi penggunaannya pada beberapa pasien. Beberapa di antaranya dapat dikurangi dengan memulai pengobatan dengan dosis rendah dan secara bertahap meningkatkannya. Efek sedatif biasanya hilang dengan penggunaan jangka panjang, sedangkan hipotensi ortostatik biasanya tidak membaik seiring berjalannya waktu. Penghentian TCA secara tiba-tiba harus dihindari karena risiko efek rebound yang disebabkan oleh penghentian aksi antikolinergik, yang bermanifestasi sebagai insomnia dan diare. Masalah yang lebih serius adalah, dibandingkan dengan banyak antidepresan generasi baru, antidepresan trisiklik memiliki indeks terapeutik yang rendah dan efek samping yang merugikan pada jantung. Overdosis dengan dosis tunggal obat selama 7 hingga 10 hari dapat berakibat fatal. Kardiotoksisitas pada overdosis disebabkan oleh blokade saluran natrium cepat, yang merupakan ciri khas antiaritmia tipe 1a.

Pengobatan biasanya dimulai dengan amitriptilin, desipramin, atau imipramin 25-50 mg/hari atau nortriptilin 10-25 mg/hari. Jika terdapat gangguan panik komorbid, dosis terendah dari kisaran dosis yang diindikasikan harus diikuti, karena pasien tersebut sangat sensitif terhadap efek samping. Dosis ditingkatkan secara bertahap selama 7-14 hari ke dosis terapeutik yang lebih rendah. Setelah 2-3 minggu, dosis dapat ditingkatkan lebih lanjut. Pada anak-anak dan individu berusia di atas 40 tahun, EKG harus dilakukan sebelum meresepkan antidepresan trisiklik. Namun, banyak dokter melakukan EKG pada semua pasien yang dipertimbangkan untuk diberikan antidepresan trisiklik.

Informasi yang cukup banyak telah terkumpul mengenai pendekatan untuk pemberian dosis TCA dalam terapi pemeliharaan dan kemanjurannya dalam depresi berulang. Berlawanan dengan praktik penggunaan dosis yang relatif tinggi dalam fase akut pengobatan dan dosis yang lebih rendah dalam fase pemeliharaan, studi dengan TCA menunjukkan bahwa dosis yang telah terbukti efektif dalam fase akut harus dipertahankan selanjutnya dalam terapi lanjutan dan pemeliharaan. Terapi jangka panjang dengan TCA telah terbukti efektif dalam depresi berulang. Dalam satu studi, pasien dengan jumlah rata-rata episode depresi mayor 4,2, dengan dua episode terjadi dalam 4 tahun terakhir, dipilih. Semua subjek diresepkan dosis terapeutik imipramine. Pasien dengan respons yang baik terhadap pengobatan diacak. Delapan puluh persen pasien yang terus mengonsumsi imipramine pada dosis terapeutik awal setelah pengacakan tidak mengalami kekambuhan selama 3 tahun. Dalam kelompok yang sama di mana pasien mengonsumsi plasebo setelah pengacakan, 90% dari mereka mengalami kekambuhan atau episode depresi baru.

Meskipun amoxapine dan maprotiline adalah antidepresan tetrasiklik, keduanya mirip dengan TCA dalam banyak hal. Maprotiline adalah penghambat reuptake norepinefrin. Amoxapine dimetabolisme untuk membentuk neuroleptik loxapine, sehingga dapat secara bersamaan memengaruhi gangguan afektif dan psikotik. Namun, karena merupakan semacam kombinasi antidepresan dan antipsikotik dengan rasio aktivitas yang tetap, biasanya bukan obat pilihan, karena tidak mungkin untuk menyesuaikan dosis metabolit secara individual dengan aktivitas antipsikotik. Selain itu, dengan pengobatan jangka panjang dengan amoxapine, ada risiko mengembangkan tardive dyskinesia.

Clomipramine adalah antidepresan trisiklik dengan aksi farmakologis yang unik. Tidak seperti antidepresan trisiklik lainnya, clomipramine adalah penghambat reuptake serotonin yang lebih selektif (sekitar 5 kali lebih kuat daripada norepinefrin). Banyak yang menganggapnya sebagai "penghambat reuptake campuran" yang memiliki beberapa keuntungan dalam pengobatan kasus depresi yang paling parah. Namun, tidak semua orang memiliki pandangan ini. Kelompok Penelitian Antidepresan di Universitas Denmark membandingkan kemanjuran clomipramine dengan paroxetine atau citalopram dalam dua penelitian yang berbeda. Menurut hasil penelitian ini, clomipramine, penghambat reuptake campuran, lebih unggul daripada kedua SSRI. Dalam penelitian lain, yang membandingkan kemanjuran imipramine dan paroxetine, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan, meskipun dosis rata-rata imipramine (150 mg/hari) mungkin terlalu rendah. Perbandingan kemanjuran fluoxetine dan imipramine di rumah sakit tidak menemukan perbedaan.

Antidepresan trisiklik memiliki beberapa keunggulan dibandingkan antidepresan generasi baru, termasuk khasiat yang terbukti baik, penggunaan lebih dari 35 tahun, biaya per pil yang lebih rendah, dan kemampuan untuk mengonsumsi obat sekali sehari. Namun, obat ini jauh lebih rendah karena efek samping dan keamanannya yang relatif rendah. Antidepresan trisiklik masih memainkan peran penting dalam pengobatan depresi berat, meskipun obat ini bukan lagi obat lini pertama.

Inhibitor monoamine oksidase

Di Amerika Serikat, inhibitor MAO nonselektif yang terutama bersifat ireversibel saat ini digunakan, yang memblokir baik MAO-A maupun MAO-B. Di negara lain, obat yang reversibel dan lebih selektif seperti moclobemide digunakan. Karena obat-obatan ini secara selektif hanya bekerja pada satu isoform enzim, penggunaannya tidak memerlukan pembatasan diet, yang diperlukan saat menggunakan obat-obatan sebelumnya dalam kelompok ini. Inhibitor MAO saat ini diwakili di pasar farmasi AS oleh tiga obat: phenelzine (Nardil), tranylcypromine (Parnate), dan isocarboxazid (Marplan). Semuanya menghambat MAO-A, yang memetabolisme norepinefrin, serotonin, dan epinefrin, dan MAO-B, yang memetabolisme feniletilamin, feniletanolamin, tiramin, dan benzilamina. Dopamin adalah substrat untuk kedua isoform enzim, tetapi di SSP, ia dimetabolisme terutama oleh MAO-B.

Efek terapeutik inhibitor MAO sebanding dengan kemampuannya untuk menghambat aktivitas MAO trombosit. Dosis terapeutik fenelzin biasanya 45-90 mg/hari, tranylcypromine - 10-30 mg/hari, isocarboxazid - 30-50 mg/hari. Pengobatan dengan fenelzin sering dimulai dengan dosis 15 mg/hari selama 2-4 hari, kemudian ditingkatkan menjadi 30 mg/hari, dan kemudian ditambah 15 mg setiap minggu. Pengobatan dengan tranylcypromine biasanya dimulai dengan dosis 10 mg/hari selama 2-4 hari, kemudian ditingkatkan menjadi 20 mg/hari, dan setelah 7 hari dosis dapat ditingkatkan lebih lanjut. Dosis awal isocarboxazid biasanya 10 mg/hari, kemudian ditingkatkan menjadi 30-50 mg/hari.

Efek samping dari inhibitor MAO meliputi hipotensi ortostatik, rasa kantuk, insomnia, edema, takikardia, palpitasi, disfungsi seksual, dan penambahan berat badan. Penambahan berat badan dan edema lebih terasa dengan phenelzine, inhibitor MAO dari golongan hidrazin, dibandingkan dengan tranylcypromine. Untuk mengoreksi hipotensi ortostatik, dianjurkan untuk meningkatkan asupan air dan garam, memakai stoking elastis, dan meresepkan fludrohydrocortisone (florinef) atau kafein dosis kecil.

Karena potensi interaksi yang merugikan dengan makanan yang mengandung tyramine dan beberapa obat flu, inhibitor MAO bukanlah obat pilihan untuk depresi. Saat mengonsumsi inhibitor MAO, makanan yang kaya tyramine harus dihindari. Oleh karena itu, makanan yang sudah lama disimpan dan difermentasi dalam jangka waktu lama (misalnya, banyak keju, makanan yang diasapi, acar, ragi, dan banyak anggur dan bir), sebagian besar obat flu, dekstrometorfan, meperidin, dan epinefrin, yang sering digunakan dengan anestesi lokal, dikontraindikasikan. Beberapa pasien dapat menghentikan diet mereka tanpa konsekuensi serius, tetapi mereka harus diingatkan bahwa kandungan tyramine bahkan dalam sepotong keju pun dapat sangat bervariasi, dan bahwa konsekuensi yang mungkin terjadi termasuk peningkatan risiko stroke dan infark miokard. Banyak dokter meresepkan nifedipine (10 mg) atau klorpromazin (100 mg) kepada pasien terlebih dahulu, yang harus diminum pasien saat sakit kepala parah terjadi, dan kemudian segera mencari perhatian medis.

Inhibitor MAO merupakan antidepresan yang efektif. Efektivitasnya telah terbukti pada depresi berat, depresi dengan gejala atipikal, depresi pada gangguan bipolar, dan dua gangguan kecemasan - gangguan panik dan fobia sosial.

Trazodone. Trazodone adalah triazolopiridin dan berbeda dari antidepresan lain dalam sifat kimia dan mekanisme kerjanya. Tidak seperti TCA, trazodone hampir tidak memiliki sifat antikolinergik atau antiaritmia, sehingga menarik untuk pengobatan depresi. Dosis 400-600 mg/hari biasanya diperlukan untuk pengobatan depresi, tetapi saat mengonsumsi dosis ini, banyak pasien mengalami hipotensi ortostatik dan sedasi yang parah, yang membatasi penggunaan obat. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 50-150 mg/hari, kemudian ditingkatkan menjadi 400-600 mg/hari (dosis harian dibagi menjadi beberapa dosis).

Efek samping yang jarang terjadi tetapi serius adalah priapisme, yang terjadi pada rata-rata 1 dari 6.000 pria. Setiap manifestasi disfungsi ereksi, seperti ereksi yang berlangsung terlalu lama atau terjadi pada situasi yang tidak tepat, harus segera diperiksa. Saat ini, mengingat sifat sedatifnya, trazodone sering digunakan dalam kombinasi dengan SSRI untuk insomnia persisten. Untuk tujuan ini, 25-100 mg trazodone biasanya diresepkan 30-60 menit sebelum tidur.

Bupropion. Bupropion adalah senyawa dari golongan aminoketon, merupakan penghambat lemah penyerapan kembali dopamin dan norepinefrin, tetapi tidak memengaruhi penyerapan kembali serotonin. Obat ini biasanya diminum tiga kali sehari, atau dua kali sehari saat menggunakan bentuk pelepasan lambat yang baru diperkenalkan. Tidak seperti antidepresan lain, khususnya SSRI, bupropion tidak memengaruhi fungsi seksual, yang merupakan keuntungan besarnya. Selain itu, bupropion tidak memiliki efek antikolinergik, dan penambahan berat badan sangat jarang terjadi saat mengonsumsinya. Ada bukti bahwa bupropion cenderung tidak memicu transisi dari depresi menjadi mania pada pasien dengan gangguan bipolar.

Bupropion ditarik dari pasaran farmasi AS setelah beberapa kasus kejang epilepsi pada pasien bulimia yang mengonsumsi obat tersebut. Saat mengonsumsi bupropion bentuk standar dengan dosis tidak melebihi 450 mg/hari, kemungkinan terjadinya kejang adalah 0,33-0,44% (sebagai perbandingan: saat mengonsumsi TCA 100 mg/hari, kemungkinannya adalah 0,1%, dan saat mengonsumsi TCA 200 mg/hari - 0,6-0,9%). Pengobatan dengan bupropion bentuk standar dimulai dengan dosis 75-100 mg/hari, kemudian ditingkatkan menjadi 150-450 mg/hari. Untuk mengurangi risiko kejang saat menggunakan bupropion bentuk standar, dianjurkan untuk mengonsumsi lebih dari 150 mg sekaligus, sedangkan interval antar dosis harus setidaknya 4 jam. Bentuk lepas lambat biasanya diresepkan dengan dosis 150 mg dua kali sehari. Risiko kejang lebih rendah dengan bentuk ini, mungkin karena konsentrasi puncak obat yang lebih rendah. Bupropion baru-baru ini disetujui oleh FDA untuk pengobatan kecanduan nikotin dan sekarang dipasarkan dengan nama dagang Zyban.

Inhibitor reuptake selektif

Ada lima obat dalam kelompok SSRI yang saat ini digunakan: fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, dan citalopram. Semua obat efektif dalam pengobatan depresi mayor. Beberapa juga telah terbukti efektif dalam distimia, episode depresi mayor dari gangguan bipolar, gangguan disforik fase luteal akhir (sindrom pramenstruasi), gangguan panik, gangguan stres pascatrauma, gangguan obsesif-kompulsif, dan fobia sosial. Semua obat diperkirakan bekerja dengan menghambat penyerapan kembali serotonin oleh terminal presinaptik. Meskipun semua SSRI memiliki lebih banyak kesamaan daripada perbedaan dan tampaknya memiliki mekanisme kerja yang sama, mereka berbeda dalam efek samping, interaksi obat, dan farmakokinetik. Kurangnya efek dari satu antidepresan dalam kelompok ini tidak menghalangi efektivitas yang lain. Namun, banyak pedoman merekomendasikan untuk beralih ke antidepresan dari kelompok farmakologis lain jika terjadi kegagalan.

Fluoxetine. Fluoxetine adalah salah satu antidepresan yang paling banyak digunakan saat ini. Diperkenalkan pada tahun 1988 menyebabkan perubahan signifikan dalam praktik pengobatan depresi. Fluoxetine saat ini disetujui untuk digunakan pada depresi berat, gangguan obsesif-kompulsif, dan bulimia. Selain itu, menurut penelitian terkontrol, obat ini efektif untuk sejumlah gangguan afektif dan kecemasan lainnya, termasuk gangguan disforik fase luteal akhir (sindrom pramenstruasi) dan gangguan panik.

Tidak seperti TCA, yang memiliki kurva dosis-efek yang agak curam untuk depresi, fluoxetine memiliki kurva dosis-efek yang datar dalam kisaran 5 hingga 80 mg/hari. Kesulitan tertentu dalam menafsirkan hubungan ini dikaitkan dengan periode setengah eliminasi fluoxetine yang panjang dan metabolit utamanya norfluoxetine, yang juga mampu menghambat reuptake serotonin. Untuk fluoxetine, periodenya adalah 1-3 hari (pada awal pengobatan) dan 4-6 hari (dengan penggunaan jangka panjang). Periode setengah eliminasi norfluoxetine, terlepas dari durasi penggunaan, adalah 4-16 hari.

Uji coba terkontrol plasebo dan studi perbandingan dengan antidepresan lain, yang melibatkan ribuan pasien depresi, secara konsisten menunjukkan keunggulan fluoxetine. Fluoxetine tidak menimbulkan efek samping dari sistem kardiovaskular, sehingga lebih aman daripada TCA. Fluoxetine tidak memiliki efek signifikan secara klinis pada reseptor M-kolinergik, reseptor histamin H1, reseptor alfa1-adrenergik, serta reseptor serotonin 5-HT1 dan 5-HT2, yang menjelaskan spektrum efek samping yang lebih menguntungkan dibandingkan dengan TCA. Efek samping fluoxetine yang paling umum meliputi sakit kepala, mudah tersinggung, insomnia, kantuk, kecemasan, dan tremor. Akatisia (perasaan gelisah internal yang berkurang dengan aktivitas motorik) dan distonia, yang sering terjadi saat mengonsumsi neuroleptik, jarang terjadi. Efek samping dari saluran gastrointestinal umum terjadi: mual, diare, mulut kering, anoreksia, dispepsia. Setelah obat tersebut diperkenalkan dalam praktik, ternyata obat tersebut tidak menyebabkan mual sesering yang dicatat dalam studi registrasi. Selain itu, mual dapat diminimalkan jika obat diminum selama atau setelah makan dan dosis awal dikurangi pada pasien yang sangat sensitif terhadapnya. Biasanya, mual bersifat sementara.

Sebaliknya, frekuensi disfungsi seksual dalam studi registrasi lebih rendah daripada yang ditemukan dalam praktik. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa dalam studi awal pasien tidak ditanyai tentang gangguan tersebut. SSRI dapat menyebabkan keterlambatan timbulnya orgasme atau anorgasmia, penurunan libido. Berbagai tindakan telah diusulkan untuk memperbaiki efek samping ini: pengurangan dosis, penghentian penggunaan obat (untuk obat dengan waktu paruh yang relatif pendek), dan pemberian tambahan buspiron, yohimbin, amantadin, siproheptadin, atau bupropion.

Dosis awal fluoxetine yang direkomendasikan adalah 20 mg/hari, meskipun pasien yang hipersensitif terhadap efek sampingnya dapat memulai dengan dosis yang lebih rendah. Pada banyak pasien dengan depresi atau distimia, dosis 20 mg/hari mengembalikan eutimia, tetapi pasien lain memerlukan dosis yang lebih tinggi. Dosis harus dititrasi dengan sangat lambat, karena kondisi stabil setelah setiap peningkatan dosis tercapai setelah 40-80 hari. Jika efek antidepresan menurun selama terapi SSRI jangka panjang, efek tersebut sering kali dapat ditingkatkan dengan meningkatkan atau menurunkan dosis. Dosis fluoxetine yang lebih tinggi sering kali diperlukan untuk pengobatan gangguan obsesif-kompulsif daripada untuk depresi berat.

Sertraline. Merupakan SSRI kedua yang digunakan di Amerika Serikat untuk pengobatan depresi. Obat ini juga disetujui untuk pengobatan gangguan obsesif-kompulsif dan gangguan panik. Sertraline tidak dimetabolisme untuk membentuk senyawa aktif dengan efek terapeutik.

Sertraline telah terbukti efektif dalam mengatasi depresi berat dalam sejumlah uji klinis. Sebuah penelitian kecil menemukan bahwa sertraline lebih efektif daripada fluvoxamine dalam mencegah episode depresi berulang. Sebuah penelitian yang lebih besar menemukan bahwa sertraline dengan dosis rata-rata 139,6 ± 58,5 mg/hari setara dengan imipramine dengan dosis 198,8 ± 91,2 mg/hari dalam mengobati distimia.

Efek samping sertraline yang paling umum adalah gangguan gastrointestinal seperti mual, diare, dan dispepsia. Selain itu, obat ini sering menyebabkan tremor, pusing, insomnia, kantuk, berkeringat, mulut kering, dan disfungsi seksual.

Pengobatan dianjurkan untuk dimulai dengan dosis 50 mg/hari. Akan tetapi, banyak pasien lebih mentoleransi dosis awal yang lebih rendah: 25 mg/hari selama 4 hari, kemudian 50 mg/hari selama 5 hari, dan kemudian 100 mg/hari. Dalam sebuah studi dosis fleksibel yang terkontrol dan tersamar pada pasien dengan depresi, dosis efektif rata-rata melebihi 100 mg/hari, dengan banyak pasien memerlukan dosis dalam kisaran 100 hingga 200 mg/hari.

Paroxetine. Obat ini telah digunakan di Amerika Serikat untuk mengobati depresi sejak tahun 1993. Kemudian, indikasi lain didaftarkan: gangguan obsesif-kompulsif dan panik. Efektivitas paroxetine dalam depresi berat telah terbukti secara meyakinkan dalam serangkaian studi double-blind, terkontrol plasebo. Perbandingan efektivitas dosis yang berbeda dalam depresi berat menunjukkan bahwa paroxetine memiliki kurva dosis-efek yang datar - dalam kisaran dosis dari 20 hingga 50 mg / hari. Namun, pada beberapa pasien, peningkatan dosis menyebabkan peningkatan efeknya. Studi perbandingan pada pasien rawat jalan telah menunjukkan bahwa paroxetine tidak kalah efektifnya dengan imipramine, clomipramine, nefazodone dan fluoxetine. Dua studi perbandingan yang dilakukan di rumah sakit telah menunjukkan bahwa paroxetine tidak kalah efektifnya dengan imipramine dan amitriptyline. Namun, dalam studi perbandingan lain yang dilakukan di rumah sakit, paroxetine lebih rendah daripada clomipramine dalam hal kemanjuran. Dalam semua studi perbandingan, paroxetine menyebabkan lebih sedikit efek samping daripada TCA. Dalam studi selama 12 bulan, efek berkelanjutan paroxetine sebanding dengan imipramine, tetapi TCA memiliki jumlah penarikan dua kali lipat lebih banyak karena efek samping yang tidak dapat ditoleransi daripada paroxetine.

Efek samping paroxetine yang paling umum adalah mual, mulut kering, sakit kepala, asthenia, konstipasi, pusing, insomnia, diare, dan disfungsi seksual. Perlu dicatat bahwa sakit kepala juga sangat umum terjadi pada pasien yang mengonsumsi plasebo. Seperti halnya SSRI lainnya, mual selama pengobatan paroxetine dapat dikurangi dengan mengonsumsi obat tersebut selama atau setelah makan. Pada sebagian besar pasien, mual bersifat sementara. Dosis awal paroxetine yang direkomendasikan adalah 20 mg/hari. Pada pasien yang sangat sensitif terhadap efek sampingnya, lebih baik memulai pengobatan dengan dosis yang lebih rendah yaitu 10 mg/hari, dan setelah 4 hari dapat ditingkatkan menjadi 20 mg/hari. Uji klinis terkontrol telah menunjukkan bahwa dosis efektif minimum adalah 20 mg/hari. Jika diperlukan dosis yang lebih tinggi, dosis ditingkatkan dengan interval 1 minggu.

Fluvoxamine. Di Amerika Serikat, obat ini digunakan untuk mengobati gangguan obsesif-kompulsif. Namun, seperti SSRI lainnya, fluvoxamine juga efektif untuk depresi berat. Dosis terapeutik biasanya berkisar antara 100 hingga 250 mg/hari.

Venlafaxine. Menghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin. Menurut beberapa data, disfungsi sistem noradrenergik dan serotonergik penting dalam patogenesis depresi. Venlafaxine memengaruhi kedua sistem ini, tetapi tidak memiliki efek samping yang menjadi ciri khas TCA dan tidak memerlukan pembatasan dalam mengonsumsi obat lain dan diet, seperti halnya inhibitor MAO. Dalam hal ini, venlafaxine memiliki sejumlah sifat unik yang membedakannya dari antidepresan lainnya. Tidak seperti SSRI, saat mengobati depresi dengan venlafaxine, kurva dosis-efek bersifat linier, seperti halnya dengan TCA.

Uji coba rawat jalan telah menunjukkan bahwa venlafaxine sama efektifnya dengan imipramine dan trazodone. Sebuah studi klinis yang dilakukan di tempat rawat inap menunjukkan bahwa venlafaxine (dengan dosis rata-rata 200 mg/hari) lebih efektif daripada fluoxetine (dengan dosis rata-rata 40 mg/hari) setelah 4 dan 6 minggu terapi. Satu studi menunjukkan bahwa venlafaxine mungkin berguna untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan. Dalam studi ini, depresi dianggap resistan terhadap pengobatan jika:

1. tiga antidepresan berbeda, yang aksinya ditingkatkan oleh adjuvan, atau
2. ECT dan dua antidepresan berbeda dengan adjuvan. Pada minggu ke-12 terapi venlafaxine, sekitar 20% pasien menunjukkan respons lengkap (skor Hamilton Depression Rating Scale < 9) atau respons parsial (penurunan skor Hamilton Depression Rating Scale setidaknya 50%).

Spektrum efek samping venlafaxine serupa dengan SSRI, dengan yang paling umum adalah astenia, berkeringat, mual, konstipasi, anoreksia, muntah, kantuk, mulut kering, pusing, mudah tersinggung, kecemasan, tremor, gangguan akomodasi, gangguan ejakulasi/orgasme, dan penurunan potensi pada pria. Pengalaman klinis dengan obat tersebut telah menunjukkan bahwa disfungsi seksual juga dapat terjadi pada wanita. Banyak dari efek samping ini, terutama mual, dapat diminimalkan dengan memulai pengobatan dengan dosis yang lebih rendah daripada yang direkomendasikan dalam petunjuk obat. Banyak pasien mentoleransi venlafaxine dengan baik jika dosis awal adalah 18,75 mg (setengah tablet 37,5 mg) dua kali sehari. Setelah 6 hari, dosis ditingkatkan menjadi 37,5 mg dua kali sehari. Dosis efektif venlafaxine berkisar antara 75 hingga 375 mg/hari.

Bentuk pelepasan lambat venlafaxine (effexor XR) kini tersedia dalam bentuk kapsul yang mengandung 37,5 mg, 75 mg, dan 150 mg zat aktif. Pengobatan dengan obat ini dimulai dengan dosis 37,5 mg/hari, yang ditingkatkan menjadi 75 mg/hari setelah satu minggu. Kisaran dosis efektif dalam kasus ini mungkin sama dengan bentuk venlafaxine biasa, meskipun venlafaxine XR telah diuji dalam uji klinis pada dosis hingga 225 mg/hari. Bentuk pelepasan lambat menyebabkan lebih sedikit efek samping daripada bentuk venlafaxine biasa.

Nefazodone (Serzone) adalah antidepresan yang struktur kimianya mirip dengan trazodone. Nefazodone adalah penghambat reuptake serotonin dan norepinefrin yang lemah dan antagonis reseptor serotonin 5-HT 2. Selain itu, nefazodone memblokir reseptor alfa1-adrenergik, sehingga menyebabkan hipotensi ortostatik. Tampaknya, nefazodone tidak memiliki efek yang signifikan secara klinis pada reseptor alfa1- dan beta-adrenergik, reseptor M-kolinergik, reseptor 5-HT1A, reseptor dopamin, dan reseptor GABA. Nefazodon dimetabolisme untuk membentuk sejumlah senyawa aktif, termasuk hidroksinefazodon (yang memiliki sifat farmakologis serupa dengan senyawa induk), metaklorofenilpiperazin (mCPP), yang merupakan agonis reseptor 5-HT, β- dan 5-HT1C serta antagonis reseptor 5-HT2 dan 5-HT3, dan metabolit triazoldion, yang sifatnya masih kurang dipahami. Konsentrasi plasma nefazodon mencapai kondisi stabil dalam 4-5 hari, dengan nefazodon dan hidroksinefazodon terakumulasi hingga konsentrasi 2-4 kali lebih tinggi daripada yang terlihat setelah satu dosis obat. Mengonsumsi nefazodon bersama makanan memperlambat penyerapannya, sehingga menghasilkan penurunan konsentrasi plasma puncak sebesar 20%.

Di Amerika Serikat, nefazodone telah mendapat persetujuan FDA sebagai obat untuk mengobati depresi berat. Efektivitasnya dalam mengobati depresi berat telah terbukti dalam studi terkontrol plasebo. Dosis terapi rata-rata untuk mengobati depresi berat adalah 400-600 mg/hari, dibagi menjadi dua dosis. Pengobatan rawat jalan dianjurkan dimulai dengan dosis 50 mg 2 kali sehari, kemudian ditingkatkan setiap 4-7 hari.

Efek samping nefazodone yang paling umum meliputi: kantuk, mulut kering, mual, pusing, sembelit, astenia, kebingungan, dan gangguan akomodasi.

Nefazodone menghambat aktivitas sitokrom P450 3A dan dapat berinteraksi dengan obat-obatan yang merupakan substrat enzim ini. Selain itu, ia berinteraksi dengan obat-obatan yang mengikat protein plasma. Oleh karena itu, produsen tidak merekomendasikan menggabungkan nefazodone dengan terfenadine (seldan), astemizole (gismanal), cisapride (propulsid). Ketika diminum bersamaan dengan digoxin pada pria muda, nefazodone meningkatkan konsentrasi maksimum dan minimumnya masing-masing sebesar 29 dan 27%, sedangkan area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC) meningkat sebesar 15%. Triazole (halcion) dan alprazolam (xanax) harus dikombinasikan dengan nefazodone dengan hati-hati, karena mereka menghambat metabolisme benzodiazepin. Inhibitor MAO tidak dapat dikombinasikan dengan nefazodone. Ketika beralih dari inhibitor MAO ke nefazodone (atau sebaliknya), diperlukan periode washout yang cukup lama. Nefazodone tersedia dalam tablet 100 mg, 150 mg, 200 mg dan 250 mg.

Mirtazapine (Remeron) adalah antidepresan tetrasiklik dengan struktur piperazina-azepin. Efek terapeutik mirtazapine dijelaskan oleh peningkatan transmisi noradrenergik dan serotonergik di sistem saraf pusat. Dalam sebuah percobaan, mirtazapine terbukti memblokir reseptor alfa1-adrenergik, yang menyebabkan peningkatan pelepasan norepinefrin dan serotonin dari ujung saraf. Selain itu, mirtazapine adalah antagonis reseptor 5-HT2 dan 5-HT3, tetapi tidak bekerja pada reseptor 5-HT1A dan 5-HT1B. Blokade reseptor histamin H1 mungkin merupakan penyebab efek sedatif yang nyata yang terjadi saat mengonsumsi obat dalam dosis rendah. Hipotensi ortostatik jarang terjadi dan mungkin disebabkan oleh efek pemblokiran alfa-adrenergik obat yang sedang pada perifer.

Konsentrasi plasma puncak mirtazapine tercapai 2-4 jam setelah pemberian. Waktu paruhnya adalah 20-40 jam. Mirtazapine dimetabolisme melalui demetilasi dan hidroksilasi yang diikuti oleh konjugasi glukuronida. Hidroksilasi dimediasi oleh isoenzim sitokrom P450 1A2 dan 2D6, sedangkan isoenzim 3A mengkatalisis pembentukan metabolit N-desmetil dan N-oksida. Terdapat hubungan linier antara dosis dan konsentrasi obat dalam plasma pada kisaran dosis 15 hingga 80 mg/hari. Waktu paruh rata-rata mirtazapine lebih panjang pada wanita (37 jam) dibandingkan pada pria (26 jam), meskipun signifikansi klinis dari perbedaan ini belum ditentukan.

Kemanjuran mirtazapine dalam mengatasi depresi berat telah dibuktikan dalam empat studi terkontrol plasebo pada pasien rawat jalan dewasa. Dosis efektif rata-rata dalam studi ini berkisar antara 21 hingga 32 mg/hari. Efek samping mirtazapine yang paling umum meliputi rasa kantuk, peningkatan nafsu makan, penambahan berat badan, dan pusing. Lima belas persen pasien yang mengonsumsi mirtazapine mengalami peningkatan kolesterol lebih dari 20% setelah makan (dibandingkan dengan kondisi normal). Dalam studi registrasi, dua dari 2.796 pasien mengalami agranulositosis dan pasien ketiga mengalami neutropenia. Martazapine tidak boleh dikombinasikan dengan inhibitor MAO, dan diperlukan periode washout yang cukup lama saat beralih dari mirtazapine ke inhibitor MAO (atau sebaliknya). Tidak ada data mengenai interaksi mirtazapine yang signifikan secara klinis dengan sistem sitokrom P450, dan masalah ini belum dipelajari secara memadai.

Mirtazapine tersedia dalam bentuk tablet 15 mg dan 30 mg. Dosis awal biasanya 15 mg/hari, kemudian ditingkatkan setiap 7-14 hari. Jika kantuk muncul pada dosis 7,5-15 mg/hari, rasa kantuk tersebut sering kali hilang setelah dosis ditingkatkan menjadi 30-45 mg/hari. Pada orang lanjut usia, serta pada kasus penyakit hati dan ginjal, dosis mirtazapine harus dikurangi.

Farmakokinetik dan interaksi obat

Antidepresan generasi baru berbeda secara signifikan dalam durasi periode setengah eliminasi (bervariasi dari beberapa jam hingga beberapa hari) dan tingkat pengikatan dengan protein plasma.

Kemungkinan interaksi obat antara antidepresan generasi baru dan obat lain semakin menarik perhatian. Akan tetapi, masih belum ada informasi yang cukup mengenai signifikansi klinis dan frekuensi interaksi antara obat-obatan ini. Dua jenis interaksi obat sangat umum terjadi pada antidepresan: pemindahan obat lain dari ikatan protein plasma dan penghambatan sitokrom P450. Induksi enzim sitokrom P450 oleh antidepresan kurang umum terjadi. Dalam plasma, obat-obatan mengikat secara nonspesifik terutama pada albumin atau glikoprotein alfa1 asam. Ketika suatu zat dipindahkan dari ikatan protein, konsentrasi obat aktif meningkat, yang dapat menyebabkan peningkatan efek pada dosis yang sama. Bahkan ada lebih banyak data mengenai interaksi obat yang diakibatkan oleh penghambatan enzim sitokrom P450.

Interaksi obat harus dipertimbangkan ketika efek terapeutik atau efek samping terjadi pada dosis yang lebih rendah dari biasanya. Beberapa interaksi obat tidak terbukti secara klinis dan tidak disadari hingga menimbulkan komplikasi serius. Pada akhirnya, interaksi farmakokinetik menghasilkan hasil farmakodinamik.

Signifikansi klinis dari penghambatan sitokrom P450 bergantung pada sejumlah faktor. Faktor risiko untuk interaksi obat meliputi penggunaan sejumlah besar obat yang berbeda, gangguan fungsi ginjal dan hati, serta usia. Faktor risiko juga meliputi penggunaan penghambat sitokrom P450 aktif seperti quinidine dan ketoconazole. Kesadaran akan kemungkinan interaksi obat dan pemantauan yang cermat merupakan taktik optimal untuk meningkatkan hasil pengobatan dan mengurangi kemungkinan efek samping.