Kardiomiopati dilatasi

Kardiomiopati dilatasi merupakan disfungsi miokardium yang menyebabkan gagal jantung, di mana dilatasi ventrikel dan disfungsi sistolik mendominasi.

Gejala kardiomiopati dilatasi meliputi sesak napas, kelelahan, dan edema perifer. Diagnosis didasarkan pada temuan klinis, rontgen dada, dan ekokardiografi. Pengobatan kardiomiopati dilatasi ditujukan untuk menghilangkan penyebabnya, dan transplantasi jantung mungkin diperlukan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi kardiomiopati dilatasi

Insiden kardiomiopati dilatasi adalah 5-7,5 kasus per 100.000 penduduk per tahun. Pada pria, kejadiannya 2-3 kali lebih sering, terutama pada usia 30-50 tahun). Penyakit ini juga menyebabkan gagal jantung kronis pada 30% kasus. Di antara semua jenis kardiomiopati, DCM mencakup 60%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Penyebab kardiomiopati dilatasi

Kardiomiopati dilatasi (DCM) memiliki banyak penyebab yang diketahui dan mungkin juga tidak diketahui. Penyebab yang paling umum adalah penyakit arteri koroner difus (CAD) dengan miopati iskemik yang meluas. Lebih dari 20 virus dapat menyebabkan kardiomiopati dilatasi. Di daerah beriklim sedang, virus coxsackie grup B adalah yang paling umum. Di Amerika Tengah dan Selatan, penyebab yang paling umum adalah penyakit Chagas yang disebabkan oleh Trypanosoma cruzi. Kardiomiopati dilatasi menjadi semakin umum di antara pasien dengan AIDS. Penyebab lainnya termasuk toksoplasmosis, tirotoksikosis, dan beri-beri. Banyak zat beracun, terutama alkohol, berbagai pelarut organik, dan obat kemoterapi tertentu (misalnya, doksorubisin), menyebabkan kerusakan jantung.

Dalam kebanyakan kasus, etiologi penyakit ini tidak diketahui, tetapi dalam perkembangan kardiomiopati dilatasi primer, banyak perhatian saat ini diberikan pada tiga hal:

• faktor keluarga dan genetik;
• miokarditis virus yang ditransfer;
• gangguan imunologi.

Dalam studi genetik, dalam perkembangan kardiomiopati dilatasi idiopatik, predisposisi familial telah diidentifikasi dalam sepertiga kasus, di mana pewarisan autosom dominan (DCM autosom dominan) lebih dominan. Selain kardiomiopati dilatasi bentuk autosom dominan, autosom resesif, terkait kromosom X, dan mitokondria juga telah dijelaskan.

Bentuk dominan autosomal dicirikan oleh variabilitas klinis dan heterogenitas genetik. Bentuk ini dikaitkan dengan enam lokus berbeda: kardiomiopati dilatasi sederhana - dengan lokus lq32, 2p31, 9ql3, 10q21-q23; DCM dengan gangguan konduksi - dengan lokus lql-lql, 3p22-3p25, dan tidak diketahui sintesis protein jantung mana yang menjadi tanggung jawab lokus ini.

Kardiomiopati dilatasi mitokondria dikaitkan dengan kelainan pada struktur mitokondria dan disfungsi proses fosforilasi oksidatif. Akibat mutasi, metabolisme energi kardiomiosit terganggu, yang mengarah pada perkembangan DCM. Mutasi titik dan beberapa delesi pada DNA mitokondria telah dijelaskan dalam kasus DCM sporadis dan familial. Banyak miopati mitokondria dikaitkan dengan gangguan neurologis.

Saat ini, dasar molekuler DCM terkait kromosom X sedang dipelajari. Mutasi di berbagai bagian gen yang bertanggung jawab atas sintesis protein distrofin (kromosom 21) telah dijelaskan. Distrofin adalah protein miokardium yang merupakan bagian dari kompleks multiprotein yang mengikat sitoskeleton otot kardiomiosit ke matriks ekstraseluler, sehingga melekatkan kardiomiosit ke matriks ekstraseluler. Dengan mengikat aktin, distrofin melakukan sejumlah fungsi penting:

• menstabilkan membran;
• mentransfer energi kontraktil kardiomiosit ke lingkungan ekstraseluler;
• memastikan diferensiasi membran, yaitu spesifisitas membran kardiomiosit.

Mutasi telah diidentifikasi yang melibatkan substitusi nukleotida, yang menyebabkan substitusi asam amino. Hal ini dapat menyebabkan gangguan pada polaritas molekul distrofin dan mengubah sifat lain dari protein ini, sehingga mengurangi sifat stabilisasi membrannya. Akibatnya, terjadi disfungsi kardiomiosit. Mutasi gen distrofin telah dijelaskan dalam DCM yang terkait dengan distrofi otot Duchenne dan Becker; delesi paling sering ditemukan dalam kasus ini.

Pentingnya peran infeksi enterovirus (khususnya, Coxsackie B, hepatitis C, herpes, cytomegalovirus-y) dalam perkembangan DCM juga sangat besar. Virus persisten menanamkan RNA mereka ke dalam aparatus genetik kardiomiosit, merusak mitokondria dan mengganggu metabolisme energi sel. Ada bukti adanya autoantibodi kardiospesifik, seperti antimiosin, antiaktin, antimiolema, anti-alfa-miosin dan rantai berat anti-beta-miosin. Anti-adenosin difosfat-adenosin trifosfat, yang merupakan antibodi terhadap membran mitokondria kardiomiosit dan memiliki efek buruk pada fungsi saluran kalsium membran, yang pada gilirannya menyebabkan gangguan metabolisme miokardium, juga terdeteksi. Peningkatan sitokin proinflamasi (IL-1, IL-6, TNF-a) dalam darah terdeteksi pada beberapa pasien. Kemungkinan besar pasien dengan defisiensi autoimun yang mendasarinya lebih rentan terhadap efek merusak virus dan perkembangan kardiomiopati dilatasi.

Pada beberapa pasien, kardiomiopati dilatasi diperkirakan dimulai dengan miokarditis akut (kemungkinan besar disebabkan oleh virus pada sebagian besar kasus), diikuti oleh fase laten yang bervariasi selama nekrosis kardiomiosit yang meluas berkembang (akibat reaksi autoimun terhadap miosit yang diubah oleh virus), diikuti oleh fibrosis kronis. Apa pun penyebabnya, miokardium yang tersisa melebar, menipis, dan mengalami hipertrofi sebagai kompensasi, yang sering kali menyebabkan regurgitasi mitral atau trikuspid fungsional dan dilatasi atrium.

Pada sebagian besar pasien, penyakit ini memengaruhi kedua ventrikel, pada beberapa hanya ventrikel kiri (LV), dan yang lebih jarang hanya ventrikel kanan (RV).

Setelah pelebaran ruang jantung mencapai ukuran yang signifikan, terutama selama fase akut miokarditis, trombus mural sering terbentuk. Aritmia sering mempersulit perjalanan miokarditis akut dan fase akhir pelebaran kronis, dan blok atrioventrikular (blok AV) juga dapat terjadi. Fibrilasi atrium sering terjadi karena pelebaran atrium kiri.

Penyebab kardiomiopati

Membentuk	Etiologi
Kardiomiopati kongestif dilatasi (akut atau kronis)	Iskemia miokard kronis yang meluas (kerusakan pada arteri koroner). Infeksi (akut atau kronis) yang disebabkan oleh bakteri, spirochetes, riketsia, virus (termasuk HIV), jamur, protozoa, cacing. Penyakit granulomatosa: sarkoidosis, miokarditis granulomatosa atau sel raksasa, granulomatosis Wegener. Gangguan metabolisme: gangguan nutrisi (beri-beri, defisiensi selenium, defisiensi karnitin, kwashiorkor), penyakit penyimpanan familial, uremia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, diabetes melitus, tirotoksikosis, hipotiroidisme, feokromositoma, akromegali, obesitas morbid. Obat-obatan dan racun: etanol, kokain, antrasiklin, kobalt, antipsikotik (antidepresan trisiklik dan kuadrisiklik, fenotiazin), katekolamin, siklofosfamid, radiasi. Tumor. Penyakit jaringan ikat sistemik. Sindrom familial terisolasi (dominan menurut Mendel). Penyakit neuromuskular dan neurologis herediter (ataksia Friedreich). Kehamilan (periode pascapersalinan)
Kardiomiopati hipertrofik	Pewarisan dominan autosomal, feokromositoma, akromegali, neurofibromatosis
Kardiomiopati restriktif	Amiloidosis, sklerosis sistemik, fibrosis endokardium, penyakit Fabry, fibroelastosis, penyakit Gaucher, hemokromatosis, sindrom Löffler hipereosinofilik, sarkoidosis, sindrom hipereosinofilik, tumor

Sekitar 75 faktor etiologi telah dijelaskan dalam pembentukan DCM sekunder/spesifik.

[ 14 ], [ 15 ]

Penyebab utama kardiomiopati dilatasi sekunder/spesifik

• Gangguan elektrolit.
  • Hipokalemia.
  • Hipofosfatemia.
  • Uremia.
• Gangguan endokrin.
  • Penyakit Itsenko-Cushing.
  • Diabetes melitus.
  • Akromegali.
  • Hipotiroidisme/hipertiroidisme.
  • Feokromositoma.
• Hipertensi arteri jangka panjang.
• Penyakit jantung iskemik.
• Penyakit menular.
  • Bakteri (brucellosis, difteri, demam tifoid, dll.).
  • Jamur.
  • Mikobakteri.
  • Parasit (toksoplasmosis, penyakit Chagas, skistosomiasis).
  • Rickettsia.
  • Virus (virus Coxsackie A dan B, HIV, adenovirus).
• Penyakit infiltratif.
  • Amiloidosis.
  • Hemokromatosis.
  • Sarkoidosis.
• Patologi neuromuskular.
  • Miopati.
  • Ataksia Friedreich.
  • Miotonia atrofi.
• Gangguan makan.
  • Kekurangan selenium.
  • Kekurangan karnitin.
  • Kekurangan tiamin.
• Penyakit rematik.
  • Arteritis sel raksasa.
  • Skleroderma sistemik.
  • Lupus eritematosus sistemik.
• Paparan racun.
  • Amfetamin.
  • Obat antivirus.
  • Karbon monoksida.
  • Radiasi, obat kemoterapi.
  • Klorokuin, fenotiazin.
  • Kobalt, timbal, merkuri.
  • Kokain.
  • Etanol.
• Takiaritmia.
• Cacat jantung bawaan dan didapat.

Patogenesis kardiomiopati dilatasi

Akibat dampak faktor etiologi pada jantung, kerusakan pada kardiomiosit berkembang disertai penurunan jumlah miofibril yang berfungsi.

Hal ini menyebabkan perkembangan gagal jantung, yang diekspresikan dalam penurunan kontraktilitas miokardium yang signifikan dengan perkembangan dilatasi rongga jantung yang cepat. Pada tahap pertama, sistem simpatoadrenal diaktifkan secara kompensatorik untuk mempertahankan volume stroke dan fraksi ejeksi, dengan perkembangan takikardia. Akibatnya, hipertrofi miokard kompensasi terbentuk, ada peningkatan yang signifikan dalam kebutuhan oksigen miokard dengan munculnya tanda-tanda iskemia, perkembangan fibrosis jantung dan perkembangan gagal jantung. Sebagai hasil dari proses patologis, ada penurunan kritis dalam fungsi pemompaan jantung, peningkatan tekanan diastolik akhir di ventrikel dan perkembangan dilatasi miogenik rongga jantung dengan insufisiensi relatif katup mitral dan trikuspid. Meningkatnya aktivasi sistem neurohormonal tubuh mengakibatkan kerusakan miokardium yang lebih parah, vasokonstriksi perifer, gangguan sistem koagulasi dan antikoagulasi darah dengan timbulnya trombus intrakardiak dan komplikasi tromboemboli sistemik.

Gejala kardiomiopati dilatasi

Penyakit ini paling sering terjadi pada orang muda dan setengah baya. Onsetnya biasanya bertahap, kecuali pada kasus miokarditis akut. Gejala bergantung pada ventrikel mana yang terpengaruh. Disfungsi ventrikel kiri menyebabkan dispnea saat berolahraga, serta kelelahan akibat peningkatan tekanan diastolik ventrikel kiri dan curah jantung yang rendah. Kegagalan ventrikel kanan menyebabkan edema perifer dan distensi vena di leher. Keterlibatan ventrikel kanan yang terisolasi ditandai dengan perkembangan aritmia atrium dan kematian mendadak akibat takiaritmia ventrikel ganas. Sekitar 25% dari semua pasien dengan kardiomiopati dilatasi melaporkan nyeri dada atipikal.

Pada tahap awal, hanya gejala gagal jantung individual yang ditentukan, dan kardiomegali terdeteksi melalui rontgen dada. Akibat gagal ventrikel kiri progresif, sesak napas, serangan sesak napas, kelelahan cepat, dan kelemahan otot merupakan ciri khas. Auskultasi jantung menunjukkan takikardia, dan bunyi jantung ketiga ("irama gallop"), sering kali bunyi jantung kelima, dan murmur regurgitasi mitral relatif. Dalam 40-50% kasus, perjalanan kardiomiopati dilatasi diperumit oleh munculnya aritmia ventrikel, yang disertai sinkop, dan dalam 15-20% kasus, fibrilasi atrium paroksismal berkembang pada awalnya, berubah menjadi konstan, yang secara tajam meningkatkan risiko komplikasi tromboemboli dengan latar belakang disfungsi sistolik miokardium yang ada. Tanda-tanda gagal ventrikel kanan (pembengkakan kaki, berat di hipokondrium kanan, pembesaran hati dan perut karena asites) muncul kemudian. Dengan demikian, gejala klinis kardiomiopati dilatasi bervariasi dari gejala ringan hingga gagal jantung berat.

Klasifikasi kardiomiopati dilatasi

Berdasarkan klasifikasi WHO yang ada, bentuk-bentuk berikut dibedakan di antara DCM: idiopatik, familial/genetik, virus dan/atau imun, alkoholik/toksik, serta “kardiomiopati spesifik” pada penyakit jantung dan proses sistemik lainnya.

Menurut klasifikasi Maron et al. (2006), semua kasus kardiomiopati dilatasi dibagi menjadi dua kelompok: primer (genetik, non-genetik, didapat), di mana hanya miokardium yang dominan terkena, dan sekunder (pada berbagai penyakit sistemik).

Kelompok Kerja ESC (2008) mengusulkan klasifikasi baru kardiomiopati, yang pada dasarnya mengembalikan kita ke definisi Goodwin dan mengecualikan keberadaan DCM seperti iskemik, katup, dan hipertensi.

Klasifikasi kardiomiopati dilatasi meliputi bentuk familial/genetik dan non-familial/non-genetik.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnosis kardiomiopati dilatasi

Diagnosis kardiomiopati dilatasi didasarkan pada riwayat, pemeriksaan fisik, dan pengecualian penyebab lain dari gagal ventrikel (misalnya, hipertensi sistemik, gangguan katup primer). Oleh karena itu, radiografi dada, EKG, dan ekokardiografi harus dilakukan. Jika terdapat gejala akut atau nyeri dada, penanda khusus jantung harus diukur. Troponin yang meningkat merupakan ciri khas penyakit arteri koroner tetapi dapat terjadi pada gagal jantung, terutama dengan penurunan fungsi ginjal. Penyebab spesifik yang potensial diidentifikasi (lihat bagian lain dari Manual). Jika tidak ada penyebab spesifik, feritin serum dan kapasitas pengikatan zat besi harus diukur, kadar hormon perangsang tiroid harus ditentukan, dan uji serologis untuk toksoplasma, virus coxsackie, dan ECHO harus dilakukan untuk mengidentifikasi penyebab yang dapat diobati.

EKG dapat menunjukkan takikardia sinus, kompleks QRS tegangan rendah, depresi segmen ST nonspesifik, dan gelombang R terbalik. Terkadang gelombang Q abnormal dapat muncul di sadapan dada, yang mensimulasikan infark miokard sebelumnya. Blok cabang berkas kiri sering terdeteksi.

Foto rontgen dada menunjukkan kardiomegali, biasanya dengan pembesaran semua bilik. Efusi pleura, terutama di sebelah kanan, sering disertai dengan peningkatan tekanan paru dan edema interstisial. Ekokardiografi menunjukkan dilatasi bilik dan hipokinesis serta menyingkirkan kelainan katup primer. Kelainan gerakan dinding fokal yang khas pada infark miokard juga mungkin terjadi pada DCM, karena prosesnya mungkin fokal. Ekokardiografi juga dapat menunjukkan adanya trombus di dalam bilik. MRI tidak dilakukan secara rutin, tetapi dapat digunakan untuk menunjukkan struktur dan fungsi miokardium secara terperinci. Pada kardiomiopati, MRI dapat mengungkapkan struktur jaringan miokardium yang abnormal.

Angiografi koroner diindikasikan jika diagnosis diragukan setelah pengujian noninvasif, terutama pada pasien dengan nyeri dada atau pada orang tua yang kemungkinan menderita penyakit arteri koroner. Namun, perubahan arteri koroner nonobstruktif yang terlihat pada angiografi mungkin bukan penyebab DCM. Biopsi salah satu ventrikel dapat dilakukan selama kateterisasi tetapi tidak dilakukan secara rutin karena hasilnya sering kali rendah, penyakitnya mungkin fokal, dan hasilnya tidak mungkin mengubah pengobatan.

Diagnosis dan pengobatan kardiomiopati

Tanda atau metode	Kardiomiopati kongestif dilatasi	Kardiomiopati hipertrofik	Kardiomiopati restriktif
Fitur patofisiologis	Disfungsi sistolik	Disfungsi diastolik ejeksi obstruksi	Disfungsi diastolik
Pemeriksaan klinis	Kegagalan RV dan LV. Kardiomegali. Regurgitasi fungsional pada katup atrioventrikular, S 3 dan S	Angina pektoris, dispnea saat beraktivitas, sinkop, kematian mendadak, murmur ejeksi regurgitasi mitral, denyut nadi karotis bifasik dengan naik turun yang cepat.	Dispnea dan kelemahan saat beraktivitas, insufisiensi LV, regurgitasi fungsional katup atrioventrikular
EKG	Perubahan ST-T non-spesifik.	Iskemia dan hipertrofi LV. Gigi dalam pada sadapan dari daerah septum	Hipertrofi LV atau tegangan rendah
Ekokardiografi	Ventrikel hipokinetik yang melebar menyebabkan trombus di rongga jantung. EF rendah	Hipertrofi ventrikel, gerakan sistolik mitral ke depan, hipertrofi asimetris, deformasi LV	Meningkatkan ketebalan dinding, mengurangi ukuran rongga. Disfungsi diastolik LV
Pemeriksaan sinar X	Kardiomegali. Kongesti vena pulmonalis	Tidak ada kardiomegali	Tidak ada atau sedikit kardiomegali
Fitur hemodinamik	EDP normal atau meningkat. EF rendah. Ventrikel hipokinetik yang melebar secara difus. Regurgitasi pada katup atrioventrikular.	EDP tinggi, EF tinggi, gradien tekanan subvalvular besar, regurgitasi mitral. CO normal atau menurun	EDP tinggi, gelombang tekanan diastolik LV dalam dan datar. SV normal atau berkurang
Ramalan	70% kematian dalam 5 tahun	Tingkat kematian 4% per tahun	70% kematian dalam 5 tahun
Perlakuan	Diuretik, ACE inhibitor, ARB, beta-blocker, spironolactone atau eplerenone, implantable cardioverter-defibrillator, alat pacu jantung biventrikular, obat inotropik, antikoagulan	Kontraktilitas menurun akibat pemberian beta-blocker verapamil disopyramide ablasi kateter miotomi septum dengan alkohol. Alat pacu jantung atrioventrikular	Flebotomi untuk hemokromatosis. Reseksi endokardium. Hidroksiurea pada hipereosinofilia

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Pengobatan kardiomiopati dilatasi

Penyebab mendasar yang dapat diobati (misalnya, toksoplasmosis, hemokromatosis, tirotoksikosis, beri-beri) harus diperbaiki. Jika tidak, pengobatannya sama seperti untuk gagal jantung: ACE inhibitor, beta-blocker, aldosterone receptor blocker, angiotensin II receptor blocker, diuretik, digoxin, dan nitrat. Glukokortikoid, azathioprine, dan equine antithymocyte globulin tidak lagi digunakan: meskipun obat-obatan ini dapat memperpendek fase akut dari beberapa kardiomiopati inflamasi (misalnya, miokarditis virus akut atau miokarditis pada sarkoidosis), obat-obatan ini tidak meningkatkan hasil jangka panjang. Obat antivirus tidak efektif.

Karena trombus intracavitary dapat terbentuk, antikoagulasi oral profilaksis digunakan untuk mencegah emboli sistemik atau paru, meskipun tidak ada studi terkontrol yang mendukung kemanjuran pengobatan ini. Aritmia yang signifikan diobati dengan obat antiaritmia, meskipun pengobatan gagal jantung yang agresif mengurangi risiko aritmia. Alat pacu jantung permanen mungkin diperlukan saat blok AV berlanjut ke fase dilatasi kronis, tetapi blok AV yang terjadi selama fase miokarditis akut sering kali sembuh, sehingga alat pacu jantung permanen biasanya tidak diperlukan. Jika pasien memiliki kompleks QRS yang melebar dan manifestasi klinis yang parah, pemasangan alat pacu jantung biventrikular dapat dipertimbangkan.

Pencegahan kardiomiopati dilatasi

Pasien yang berisiko mengalami kardiomiopati dilatasi (riwayat keluarga dengan penyakit ini, kerabat dengan perkembangan gagal jantung parah di usia muda) harus menghindari olahraga profesional dan memilih profesi yang terkait dengan kerja berlebihan.

Ketika kardiomiopati dilatasi terdeteksi pada pasien, tujuan utamanya adalah untuk mencegah perkembangan gagal jantung,

Arah utama penilaian faktor risiko kardiomiopati dilatasi, gagal jantung dan indikator yang digunakan:

• kuesioner;
• tes psikologis (tingkat kecemasan);
• penilaian status kesehatan sehubungan dengan status fungsional dan manifestasi klinis, prognosis komplikasi (distribusi ke dalam kelompok risiko; identifikasi kelompok “risiko tinggi”);
• pemantauan risiko yang mempengaruhi kesehatan (pemantauan dan pengendalian paparan);
• penilaian efektivitas intervensi pencegahan dan pengobatan (metode pemulihan; kepatuhan terhadap rekomendasi dan resep medis, motivasi, pelatihan dalam teknik pemulihan dan karakteristik komparatifnya).

Ramalan

Karena prognosisnya pesimistis, pasien dengan kardiomiopati dilatasi sering menjadi kandidat untuk transplantasi jantung. Kriteria pemilihan meliputi tidak adanya penyakit sistemik terkait, gangguan kejiwaan, dan resistensi pembuluh darah paru yang tinggi dan ireversibel. Karena jantung untuk transplantasi langka, prioritas diberikan kepada pasien yang lebih muda (biasanya berusia di bawah 60 tahun).

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Sejarah masalah

Istilah "kardiomiopati dilatasi" muncul relatif baru-baru ini (1957). Meskipun demikian, salah satu laporan terperinci pertama oleh ilmuwan Rusia SS Abramov (1897) tentang penyakit miokardium terisolasi dengan perjalanan subakut pada seorang petani berusia 28 tahun yang sebelumnya sehat, yang berakhir fatal 4 bulan setelah timbulnya manifestasi pertama gagal jantung kongestif, sangat menarik. SS Abramov mencatat, pertama-tama, pelebaran tajam di semua bagian jantung, sementara "... ventrikel kiri teregang sedemikian rupa sehingga kapasitasnya sendiri melebihi kapasitas tiga rongga jantung lainnya secara bersamaan. Dindingnya agak menipis, palang berdaging dan otot papiler tampak tipis karena peregangan ventrikel yang berlebihan." Menurut Yu.I. Novikov dan MA Stulova, SS Abramov-lah yang menulis salah satu deskripsi pertama DCM. Definisi konsep “kardiomiopati”, klasifikasi dan terminologinya telah berulang kali dipertimbangkan baik dalam literatur domestik (Vinogradov AV et al., Mukharlyamov NM, Sumarokov AB, Moiseev VS, Storozhakov GI, Dzhanashia PH et al.) maupun asing (Goodwin JF, Elliot P., Maron B. et al.) dan terus dipelajari hingga saat ini.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]