Etomidate

Etomidat merupakan turunan imidazol yang terkarboksilasi. Obat ini terdiri dari dua isomer, tetapi hanya isomer 11(+) yang merupakan zat aktif. Seperti midazolam, yang mengandung cincin imidazol, obat ini mengalami penataan ulang intramolekuler pada pH fisiologis, akibatnya cincin tersebut menutup dan molekul menjadi larut dalam lemak. Karena sifatnya yang tidak larut dalam air dan tidak stabil dalam larutan netral, obat ini terutama diproduksi sebagai larutan 2% yang mengandung propilen glikol sebanyak 35% dari volumenya. Tidak seperti natrium tiopental, etomidate secara kimiawi kompatibel dengan relaksan otot, lidokain, dan obat vasoaktif.

Etomidate: tempat dalam terapi

Diperkenalkan dalam praktik klinis pada tahun 1972, etomidate dengan cepat memperoleh popularitas di kalangan ahli anestesi karena sifat farmakodinamik dan farmakokinetiknya yang menguntungkan. Kemudian, efek samping yang sering terjadi menyebabkan pembatasan penggunaannya. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, rasio manfaat/efek samping telah dipertimbangkan kembali, dan etomidate kembali digunakan secara klinis karena:

• Etomidate menyebabkan timbulnya tidur cepat dan memiliki efek minimal pada hemodinamik
• kemungkinan dan tingkat keparahan efek samping ternyata dibesar-besarkan;
• kombinasi rasional dengan obat lain menetralkan efek sampingnya;
• Munculnya pelarut baru (emulsi lemak) telah mengurangi timbulnya efek samping.

Saat ini, alat ini terutama digunakan ketika induksi sekuensi cepat dan intubasi dibutuhkan pada pasien dengan patologi kardiovaskular, penyakit saluran napas reaktif, dan hipertensi intrakranial.

Sebelumnya, etomidate juga digunakan pada tahap pemeliharaan anestesi. Sekarang, karena efek sampingnya, obat ini hanya digunakan untuk tujuan ini dalam intervensi jangka pendek dan prosedur diagnostik, di mana kecepatan bangun sangat penting. Tingkat pemulihan fungsi psikomotorik mendekati methohexital. Durasi tidur setelah pemberian induksi tunggal bergantung secara linear pada dosis - setiap 0,1 mg / kg obat yang diberikan memberikan sekitar 100 detik tidur. Meskipun tidak ada data yang meyakinkan yang mengonfirmasi sifat anti-iskemik etomidate, obat ini banyak digunakan dalam intervensi vaskular bedah saraf. Dalam hal ini, kemampuannya untuk mengurangi tekanan intrakranial yang meningkat juga diperhitungkan. Pada pasien dengan trauma dengan latar belakang penggunaan alkohol dan / atau narkoba, etomidate tidak menyebabkan depresi hemodinamik dan tidak mempersulit penilaian status mental pascaoperasi. Bila digunakan selama terapi elektrokonvulsif, kejang bisa lebih lama daripada setelah pemberian hipnotik lainnya.

Sedasi dengan infus etomidate berkelanjutan saat ini dibatasi oleh batas waktu. Sedasi jangka pendek lebih disukai pada pasien jantung dengan ketidakstabilan hemodinamik.

Etomidate tidak direkomendasikan untuk pemeliharaan anestesi atau sedasi berkepanjangan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Efek pada sistem saraf pusat

Etomidate memiliki efek hipnotis yang 6 kali lebih kuat daripada methohexital dan 25 kali lebih kuat daripada sodium thiopental. Obat ini tidak memiliki aktivitas analgesik. Setelah pemberian dosis induksi obat secara intravena, tidur terjadi dengan cepat (dalam satu siklus otak-lengan bawah).

Efek pada aliran darah otak

Etomidate memiliki efek vasokonstriktor pada pembuluh darah otak dan mengurangi MC (sekitar 30%) dan PMOa (sebesar 45%). Tekanan intrakranial yang awalnya meningkat berkurang secara signifikan (hingga 50% setelah pemberian dosis besar), mendekati normal, dan tetap demikian setelah intubasi. BP tidak berubah, oleh karena itu CPP tidak berubah atau meningkat. Reaksi pembuluh darah terhadap kadar karbon dioksida dipertahankan. Dosis induksi etomidate mengurangi tekanan intraokular (sebesar 30-60%) selama periode aksi hipnotis obat.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Efek pada sistem kardiovaskular

Efek minimal etomidate pada sirkulasi darah merupakan keuntungan utamanya dibandingkan agen induksi lainnya. Parameter hemodinamik utama tetap tidak berubah saat menggunakan dosis induksi konvensional (0,2-0,4 mg/kg) dalam operasi non-jantung pada pasien jantung. Ketika dosis besar diberikan dan pada pasien dengan penyakit arteri koroner, perubahan hemodinamik minimal. Tekanan darah dapat menurun hingga 15% karena penurunan resistensi vaskular perifer total. Efek pada kontraktilitas dan fungsi konduksi tidak signifikan. Pada pasien dengan penyakit katup mitral atau aorta, tekanan darah menurun sekitar 20% dan takikardia dapat terjadi. Pada pasien geriatri, induksi dengan etomidate, serta infus pemeliharaannya, menyebabkan penurunan 50% dalam aliran darah dan konsumsi oksigen di miokardium.

Stabilitas hemodinamik sebagian ditentukan oleh stimulasi lemah sistem saraf simpatis dan baroreseptor oleh etomidate. Karena kurangnya sifat analgesik obat, respons simpatis terhadap laringoskopi dan intubasi trakea tidak dicegah oleh induksi etomidate.

Efek pada sistem pernapasan

Efek etomidate pada pernapasan jauh lebih lemah dibandingkan dengan barbiturat. Terjadi periode hiperventilasi singkat (3-5 menit) akibat takipnea. Kadang-kadang terjadi periode apnea singkat, terutama dengan pemberian obat yang cepat. Dalam kasus ini, PaCO2 sedikit meningkat, tetapi PaO2 tidak berubah. Kemungkinan apnea meningkat secara signifikan setelah premedikasi dan koinduksi.

Efek pada saluran pencernaan dan ginjal

Etomidate tidak mempengaruhi fungsi hati dan ginjal bahkan setelah pemberian berulang.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Efek pada respon endokrin

Data yang muncul pada tahun 1980-an tentang kemampuan etomidate untuk menghambat sintesis steroid menjadi alasan utama skeptisisme mengenai penggunaan obat ini. Namun, studi perbandingan selanjutnya menghasilkan kesimpulan bahwa:

• setelah induksi dengan etomidate, penekanan adrenokortikal merupakan fenomena yang relatif singkat;
• tidak ada bukti yang meyakinkan mengenai hasil klinis yang merugikan terkait dengan induksi etomidate;
• Etomidate aman digunakan pada operasi traumatik mayor dalam hal terjadinya komplikasi infeksi, infark miokard, dan gangguan hemodinamik.

[ 21 ], [ 22 ]

Efek pada transmisi neuromuskular

Ada bukti efek etomidate pada blok neuromuskular yang disebabkan oleh relaksan otot non-depolarisasi.

Secara khusus, efek pancuronium berkurang, sedangkan efek rocuronium ditingkatkan.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetik

Etomidate diberikan hanya secara intravena, setelah itu didistribusikan dengan cepat dalam tubuh, mengikat 75% protein plasma. Kelarutan lipid obat ini sedang; pada pH darah fisiologis, obat ini memiliki tingkat ionisasi yang rendah. Volume distribusi pada kondisi stabil besar dan berkisar antara 2,5 hingga 4,5 L/kg. Kinetika etomidate paling baik dijelaskan oleh model tiga sektor. Pada fase distribusi awal, T1/2 sekitar 2,7 menit, pada fase redistribusi - 29 menit, dan pada fase eliminasi - 2,9-3,5 jam. Etomidate dimetabolisme di hati, terutama oleh hidrolisis esterase menjadi asam karboksilat yang sesuai (metabolit tidak aktif utama), serta oleh N-dealkilasi. Hipotermia dan penurunan aliran darah hati dapat memperlambat metabolisme etomidate secara signifikan.

Karena metabolisme yang intensif, klirens hepatik cukup tinggi (18-25 ml/menit/kg). Klirens total etomidate kira-kira 5 kali lebih tinggi daripada natrium tiopental. Sekitar 2-3% obat diekskresikan tidak berubah oleh ginjal, sisanya diekskresikan sebagai metabolit dalam urin (85%) dan empedu (10-13%).

Hipoproteinemia dapat menyebabkan peningkatan fraksi bebas etomidate dalam darah dan peningkatan efek farmakologis. Pada sirosis hati, Vdss berlipat ganda, tetapi klirens tidak berubah, sehingga T1/2beta meningkat sekitar dua kali lipat. Seiring bertambahnya usia, volume distribusi dan klirens etomidate menurun. Mekanisme utama untuk penghentian cepat efek hipnotis etomidate adalah redistribusinya ke jaringan lain yang kurang perfusi. Oleh karena itu, disfungsi hati tidak secara signifikan memengaruhi durasi efek. Akumulasi obat tidak signifikan. Metabolisme intensif yang dikombinasikan dengan fitur etomidate yang telah disebutkan memungkinkan obat diberikan dalam dosis berulang atau dengan infus yang diperpanjang.

Gambar elektroensefalografi

EEG selama anestesi etomidate menyerupai efek barbiturat. Peningkatan awal dalam amplitudo gelombang alfa digantikan oleh aktivitas gelombang gamma. Pendalaman anestesi lebih lanjut disertai dengan semburan supresi berkala. Tidak seperti natrium tiopental, gelombang B tidak terekam. Etomidate menyebabkan peningkatan latensi yang bergantung pada dosis dan penurunan amplitudo respons kortikal awal terhadap impuls pendengaran. Amplitudo dan latensi SSEP meningkat, meningkatkan keandalan pemantauannya. Respons batang otak yang terlambat tidak berubah. Amplitudo MEP menurun pada tingkat yang lebih rendah dibandingkan dengan propofol.

Etomidate meningkatkan aktivitas kejang pada fokus epilepsi dan dapat memicu kejang epilepsi. Ini digunakan untuk klarifikasi topografi area yang akan diangkat melalui pembedahan. Frekuensi tinggi gerakan mioklonik saat menggunakan etomidate tidak terkait dengan aktivitas seperti epileptiform. Diasumsikan bahwa penyebabnya mungkin adalah ketidakseimbangan dalam proses penghambatan dan eksitasi dalam interaksi talamokortikal, penghapusan efek supresif struktur subkortikal dalam pada aktivitas motorik ekstrapiramidal.

Etomidate juga mengurangi pelepasan glutamat dan dopamin di zona iskemik. Aktivasi reseptor NMDA terlibat dalam kerusakan otak iskemik.

[ 28 ], [ 29 ]

Interaksi

Tidak adanya efek analgesik etomidate menentukan perlunya penggunaan kombinasinya dengan obat lain, terutama dengan opioid. Opioid menetralkan beberapa efek yang tidak diinginkan dari etomidate (nyeri saat pemberian, mioklonus), tetapi turunan fentanil memperlambat eliminasi etomidate. BD juga membantu mengurangi kemungkinan mioklonus dan, tidak seperti opioid, tidak meningkatkan risiko PONV. Efek obat antihipertensi dapat ditingkatkan bila digunakan bersama dengan etomidate.

Penggunaan gabungan etomidate dengan ketamin dengan dosis titrasi mengurangi fluktuasi tekanan darah, denyut jantung, dan tekanan perfusi koroner pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Penggunaan gabungan dengan anestesi intravena atau inhalasi lainnya, opioid, neuroleptik, obat penenang mengubah karakteristik waktu pemulihan ke arah peningkatan. Terhadap latar belakang asupan alkohol, efek etomidate diperkuat.

Reaksi khusus

Sakit saat dimasukkan

Nyeri dirasakan oleh 40-80% pasien saat etomidate diberikan dalam bentuk terlarut dalam propilen glikol (setara dengan diazepam). Tromboflebitis superfisial dapat terjadi setelah 48-72 jam. Seperti obat penenang-hipnotik lainnya (diazepam, propofol), kemungkinan nyeri berkurang dengan menggunakan vena yang lebih besar dan pemberian awal dosis kecil lidokain (20-40 mg) atau opioid. Pemberian etomidate intra-arterial yang tidak disengaja tidak disertai dengan kerusakan lokal atau vaskular.

Tanda-tanda agitasi dan mioklonus

Penggunaan etomidate disertai dengan munculnya gerakan otot pada tahap induksi anestesi, yang frekuensinya sangat bervariasi (dari 0 hingga 70%). Terjadinya mioklonus secara efektif dicegah dengan premedikasi, termasuk BD atau opioid (termasuk tramadol). Premedikasi juga mengurangi kemungkinan agitasi psikomotor dan delirium pascaoperasi, yang terjadi lebih sering (hingga 80%) dengan penggunaan etomidate daripada setelah pemberian hipnotik intravena lainnya. Frekuensi mioklonus, nyeri selama pemberian, dan tromboflebitis berkurang dengan teknik infus pemberian etomidate. Batuk dan cegukan diamati pada sekitar 0-10% pasien.

Dengan propofol, mioklonus terjadi lebih jarang daripada dengan etomidate atau methohexital, tetapi lebih sering daripada setelah natrium tiopental. Mioklonus diamati sebentar pada saat induksi anestesi atau selama pemeliharaan anestesi dengan latar belakang pernapasan spontan yang terjaga. Eksitasi jarang diamati.

Depresi pernapasan

Etomidate jarang menyebabkan apnea dan sedikit menghambat ventilasi dan pertukaran gas.

Apnea dengan natrium oksibat terjadi saat tahap tidur bedah tercapai (dosis LS 250-300 mg/kg). Karena terbangun secara lambat setelah intervensi jangka pendek, diperlukan pemeliharaan patensi saluran napas dan ventilasi mekanis tambahan.

Pergeseran hemodinamik

Etomidate memiliki sedikit efek pada parameter hemodinamik.

Reaksi alergi

Saat menggunakan etomidate, reaksi alergi jarang terjadi dan terbatas pada ruam kulit. Obat ini tidak menyebabkan pelepasan histamin pada orang sehat atau pada pasien dengan penyakit pernapasan reaktif. Kejadian batuk dan cegukan sebanding dengan induksi methohexital.

[ 30 ], [ 31 ]

Sindrom Mual dan Muntah Pasca Operasi

Secara tradisional, etomidate dianggap sebagai obat yang sering menyebabkan sindrom PONV. Menurut penelitian sebelumnya, kejadian sindrom ini adalah 30-40%, yang dua kali lebih sering terjadi setelah penggunaan barbiturat. Penggunaan gabungan dengan opioid hanya meningkatkan kemungkinan terjadinya PONV. Namun, penelitian terbaru telah meragukan emetogenisitas etomidate yang tinggi.

Reaksi kebangkitan

Dengan anestesi etomidate, kesadaran akan muncul paling cepat, dengan orientasi yang jelas, pemulihan kesadaran dan fungsi mental yang jelas. Dalam kasus yang jarang terjadi, agitasi, gangguan neurologis dan mental, serta astenia mungkin terjadi.

Efek lainnya

Pemberian dosis tinggi etomidate dalam jangka panjang dapat menyebabkan keadaan hiperosmolar karena pelarut propilen glikol (osmolalitas obat adalah 4640-4800 mOsm/l). Efek yang tidak diinginkan ini jauh lebih sedikit terasa dalam bentuk dosis baru etomidate (yang belum terdaftar di Rusia), yang dibuat berdasarkan trigliserida rantai menengah, sehingga osmolalitas obat telah menurun hingga 390 mOsm/l.

Perhatian

Faktor-faktor berikut harus diperhitungkan:

• usia. Durasi kerja etomidate dapat sedikit meningkat seiring bertambahnya usia. Pada anak-anak dan pasien lanjut usia, dosis induksi etomidate tidak boleh melebihi 0,2 mg/kg;
• durasi intervensi. Dengan penggunaan etomidate yang berkepanjangan, penghambatan steroidogenesis pada kelenjar adrenal, hipotensi, ketidakseimbangan elektrolit, dan oliguria mungkin terjadi;
• penyakit kardiovaskular yang menyertai. Pada pasien dengan hipovolemia dan dengan pemberian dosis induksi etomidate yang besar (0,45 mg/kg), penurunan tekanan darah dapat signifikan dan disertai dengan penurunan curah jantung. Untuk kardioversi, etomidate lebih disukai dari sudut pandang stabilitas hemodinamik, tetapi dapat mempersulit penilaian elektrokardiogram (EKG) jika terjadi mioklonus;
• penyakit pernapasan yang menyertai tidak memiliki dampak signifikan terhadap regimen dosis etomidate;
• penyakit hati yang menyertai. Pada sirosis, volume distribusi etomidate meningkat, dan klirens tidak berubah, sehingga T1/2-nya dapat meningkat secara signifikan;
• Penyakit yang disertai hipoalbuminemia merupakan penyebab meningkatnya efek etomidate. GHB secara tidak langsung dapat meningkatkan diuresis;
• Tidak ada data mengenai keamanan etomidate untuk janin. Beberapa referensi menunjukkan kontraindikasi untuk penggunaan selama kehamilan dan menyusui. Penggunaannya untuk menghilangkan rasa sakit selama persalinan tidak tepat karena kurangnya aktivitas analgesik;
• patologi intrakranial. Etomidate harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat kejang;
• anestesi pada pasien rawat jalan. Meskipun memiliki karakteristik farmakokinetik yang sangat baik, penggunaan etomidate secara luas pada pasien rawat jalan dibatasi oleh tingginya frekuensi reaksi eksitasi. Penggunaan opioid dan BD secara bersamaan memperpanjang masa pemulihan. Hal ini menghilangkan keuntungan etomidate saat digunakan di rumah sakit harian;

[ 32 ], [ 33 ]