Gangguan metabolisme kromoprotein: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Gangguan dalam metabolisme kromoprotein memengaruhi pigmen eksogen dan endogen. Pigmen endogen (kromoprotein) dibagi menjadi tiga jenis: hemoglobinogenik, proteinogenik, dan lipidogenik. Gangguan terdiri dari penurunan atau peningkatan jumlah pigmen yang terbentuk dalam kondisi normal, atau munculnya pigmen yang terbentuk dalam kondisi patologis.

Perbedaan dibuat antara kelainan pigmentasi lokal dan umum, primer, sebagian besar ditentukan secara genetik, dan sekunder, terkait dengan berbagai proses patologis.

Pigmentasi hemoglobinogenik berkembang karena munculnya turunan hemoglobin dalam jaringan. Hemoglobin terdiri dari protein globin dan bagian prostetik - heme, yang didasarkan pada cincin protoporfirin yang dikaitkan dengan zat besi. Sebagai hasil dari kerusakan fisiologis eritrosit dan hemoglobin dalam fagosit mononuklear, pigmen terbentuk: feritin, hemosiderin, dan bilirubin.

Feritin merupakan protein zat besi yang mengandung hingga 23% zat besi yang terikat pada protein. Biasanya, feritin ditemukan dalam jumlah besar di hati, limpa, sumsum tulang, dan kelenjar getah bening, yang metabolismenya dikaitkan dengan sintesis hemosiderin, hemoglobin, dan sitokrom. Dalam kondisi patologis, jumlah feritin dalam jaringan dapat meningkat, misalnya pada hemosiderosis.

Hemosiderin terbentuk dari pemecahan heme dan merupakan polimer feritin. Hemosiderin merupakan hidroksida besi koloid yang terkait dengan protein, mukopolisakarida, dan lipid sel. Hemosiderin selalu terbentuk secara intraseluler di sideroblas - sel mesenkim, di mana siderosom mensintesis butiran hemosiderin. Ketika hemosiderin muncul di zat antarsel, ia difagositosis oleh siderofag. Keberadaan hemosiderin dalam jaringan ditentukan dengan menggunakan reaksi Perls. Berdasarkan hasil reaksi ini, hemosiderin dapat dibedakan dari hemomelanin, melanin, dan lipofuscin. Dalam kondisi patologis, pembentukan hemosiderin yang berlebihan (hemosiderosis) diamati. Hemosiderosis umum berkembang dengan penghancuran sel darah merah intravaskular (hemolisis intravaskular), dengan penyakit pada organ hematopoietik, keracunan, dan beberapa infeksi (flu, antraks, wabah). Hemosiderosis lokal terjadi dengan kerusakan ekstravaskular sel darah merah (hemolisis ekstravaskular), misalnya pada fokus perdarahan kecil dan besar.

Pada kulit, hemosiderosis cukup sering terjadi (dengan penyakit kapiler kronis, insufisiensi vena kronis, dll.). Secara klinis, hemosiderosis ditandai dengan munculnya perdarahan kecil-kecil, pigmentasi, dan, lebih jarang, telangiektasia, terutama pada ekstremitas bawah.

Hemokromatosis dapat bersifat primer (idiopatik) dan sekunder. Perubahan tersebut memiliki banyak kesamaan dengan hemosiderosis. Hemokromatosis primer adalah thesaurismosis, yang diwariskan terutama secara resesif autosomal, yang disebabkan oleh cacat pada enzim yang memastikan penyerapan zat besi di usus halus. Peningkatan penyerapan zat besi makanan menyebabkan akumulasinya dalam jumlah besar di berbagai organ dan jaringan. Trias gejala klasik meliputi pigmentasi kulit, sirosis hati, dan diabetes melitus. Kemungkinan kerusakan jantung yang dominan diindikasikan. Kulit berwarna perunggu, yang disebabkan oleh peningkatan jumlah melanin, dengan pigmentasi paling menonjol pada bagian tubuh yang terbuka. Gambaran yang sama dapat diamati pada hemokromatosis sekunder. Secara histologis, peningkatan kandungan melanin dalam sel-sel lapisan basal epidermis dicatat, dan di dermis - deposisi hemosiderin dalam elemen perivaskular dan di sekitar kelenjar keringat.

Porfirin merupakan prekursor hemoglobin heme, tidak mengandung zat besi. Porfirin ditemukan dalam jumlah kecil dalam keadaan normal (dalam urin, darah, dan jaringan), dan memiliki kemampuan untuk meningkatkan kepekaan tubuh terhadap cahaya. Ketika metabolisme porfirin terganggu, terjadi porfiria, yang ditandai dengan peningkatan jumlah porfirin dalam darah, urin, dan feses, serta peningkatan tajam kepekaan kulit terhadap sinar ultraviolet.

LC Harber dan S. Bickar (1981) membedakan bentuk porfiria eritropoietik dan hepatik. Di antara bentuk eritropoietik, ada porfiria eritropoietik kongenital Ponter, protoporfiria eritropoietik, dan di antara bentuk hepatik, ada porfiria kutaneus lanjut, porfiria campuran, koproporfiria herediter, dan juga porfiria intermiten akut, yang terjadi tanpa perubahan kulit.

Porfiria eritropoietik kongenital Gunther adalah bentuk porfiria yang sangat langka, diwariskan secara resesif autosomal, yang disebabkan oleh cacat pada uroporfirinogen III-ko-sintase, yang menyebabkan pembentukan uroporfirinogen I yang berlebihan. Ditandai dengan kepekaan tinggi terhadap cahaya yang terkait dengan aksi fotodinamik porfirin. Segera setelah lahir, eritema muncul dan lepuh terbentuk di bawah pengaruh sinar matahari. Infeksi dan ulserasi pada lesi menyebabkan deformasi parah pada wajah dan tangan, perubahan seperti skleroderma. Hipertrikosis, eversi kelopak mata, keratitis sering ditemukan. Gigi berwarna merah.

Pemeriksaan histologis kulit menunjukkan lepuh subepidermal, dan endapan fluoresensi dapat terlihat pada zat berserat.

Protoporfiria eritropoietik tidak terlalu parah, diwariskan secara dominan autosomal, dan disebabkan oleh cacat pada enzim ferrokelatase, yang menyebabkan akumulasi protoporfirin di sumsum tulang, eritrosit, plasma darah, hati, dan kulit. Penyakit ini muncul pada masa bayi atau anak usia dini, saat paparan cahaya menyebabkan sensasi terbakar, kesemutan, nyeri, eritema terutama pada wajah dan tangan, edema parah, purpura, vesikulasi, dan, yang lebih jarang, lepuh. Seiring waktu, kulit menjadi padat, berwarna cokelat kemerahan, dan muncul perubahan sikatrikial. Disfungsi hati dapat terjadi, termasuk dekompensasi parah yang berkembang pesat.

Pemeriksaan histologis kulit menunjukkan penebalan epidermis, dan di dermis, terutama di bagian atasnya, terdapat endapan massa homogen, eosinofilik, PAS-positif, resisten terhadap diastase yang mengelilingi pembuluh darah dalam bentuk manset, dan perluasan papila dermal berbentuk labu. Banyak pembuluh darah dengan lumen sempit tampak seperti untaian homogen yang lebar. Zat mukoid terdeteksi di dinding dan bagian subepidermal. Terdapat endapan lipid, serta mukopolisakarida netral dan glikosaminoglikan.

Mikroskopi elektron menunjukkan bahwa tali hialin terdiri dari membran dasar vaskular multi-baris dan bahan fibrilar halus tempat fibril kolagen individual dapat dibedakan. Penelitian oleh FG Schnait dkk. (1975) menunjukkan bahwa endotelium vaskular rusak terutama, hingga penghancuran endoteliosit, dan di daerah perivaskular terdapat eritrosit dan detritus seluler, yang berpartisipasi dalam sintesis hialin.

Porfiria kutanea tarda adalah bentuk porfiria yang biasanya tidak diturunkan yang terutama disebabkan oleh kerusakan hati dengan gangguan metabolisme porfirin berikutnya. Cacat utamanya adalah defisiensi uroporfirinogen III dekarboksilase, tetapi hal itu terwujud di bawah pengaruh faktor-faktor yang tidak menguntungkan, terutama hepatotoksik (alkohol, timbal, logam berat, arsenik, dll.). Ada laporan tentang perkembangan porfiria kutanea tarda pada pasien dengan gagal ginjal yang diobati dengan hemodialisis, setelah penggunaan estrogen, tetrasiklin, agen antidiabetik, anti-tuberkulosis dan obat sulfonamida jangka panjang. Terkadang kondisi ini diamati pada kanker hati. Tes laboratorium menunjukkan peningkatan ekskresi uroporfirin dan (pada tingkat yang lebih rendah) koproporfirin dalam urin. Pria berusia 40 hingga 60 tahun paling sering terkena dampaknya. Gejala klinis utama adalah pembentukan lepuh dan bekas luka setelah terpapar sinar matahari atau cedera. Hipertrikosis sering diamati. Mungkin ada hiperpigmentasi, perubahan seperti skleroderma. Kombinasi manifestasi seperti skleroderma dan sklerovitiligina dengan lesi mata telah dijelaskan. Lepuh biasanya tegang, isinya serosa, jarang serosa-hemoragik. Lepuh yang terbuka dengan cepat ditutupi dengan kerak serosa-hemoragik, setelah penolakannya meninggalkan bekas luka superfisial. Kista epidermis dalam bentuk nodul putih kecil sering terbentuk di punggung tangan. Adanya area hiperpigmentasi dan depigmentasi membuat kulit tampak berbintik-bintik.

Porfiria campuran ditandai dengan gejala umum (krisis abdomen, gangguan neuropsikiatri) yang mirip dengan porfiria intermiten akut, dan manifestasi kulit identik dengan porfiria kutanea tarda. Penyakit ini diwariskan secara autosom dominan. Cacat utama adalah penurunan aktivitas enzim protoporfirinogen oksidase. Ada bukti perubahan struktural pada ferokelatase. Selama serangan, jumlah kopro- dan uroporfirin, asam 5-aminolevulinat, dan porfobilinogen meningkat dalam urin, peptida X-porfirin ada dalam urin dan feses, yang memiliki nilai diagnostik, dan proto- dan koproporfirin ada dalam feses. Serangan dipicu oleh infeksi, obat-obatan, terutama barbiturat, sulfamida, griseofulvin, obat penenang, dan estrogen.

Koproporfiria herediter memiliki gambaran klinis yang serupa, berbeda pada kelainan primer (defisiensi koproporfirinogen oksidase) dan ekskresi koproporfirin dalam urin dan feses.

Pada porfiria hepatoeritropoietik yang sangat langka, indeks laboratorium kelainan metabolisme porfirin serupa dengan yang diamati pada porfiria kutanea tarda, tetapi terdapat peningkatan kadar protoporfirin dalam eritrosit. Penyebab kelainan metabolisme porfirin belum dapat dipastikan. EN Edler dkk. (1981) menemukan penurunan aktivitas dekarboksilase uroporfirinogen dan menyatakan bahwa pasien dengan porfiria hepatoeritropoietik adalah homozigot untuk gen penyebab porfiria kutanea tarda dalam keadaan heterozigot. Secara klinis, hal ini dimanifestasikan oleh fotosensitivitas pada anak usia dini, ruam melepuh, jaringan parut dengan mutilasi, hipertrikosis dan perubahan skerodermaform, dan diskromia persisten. Kerusakan hati dan anemia sering diamati.

Patomorfologi kulit pada semua jenis porfiria ditandai dengan munculnya lepuh subepidermal. Infiltrat di bawah lepuh sebagian besar terdiri dari fibroblas yang berdiferensiasi buruk. Di dermis, terdapat endapan hialin, yang tampilannya mirip dengan yang ada di milium koloid. Pada porfiria eritropoietik kongenital, hialin Gunther terdeteksi di bagian atas dermis dan dinding kapiler yang menebal, dan pada protoporfiria eritropoietik - di sekitar kapiler sepertiga atas dermis. Secara histokimia, pada porfiria kulit lanjut, zat resisten diastase positif PAS terdeteksi di dinding pembuluh darah, dan imunoglobulin, terutama IgG, terdeteksi dengan metode imunofluoresensi. Mikroskop elektron mengungkapkan reduplikasi membran basal pembuluh darah dan adanya massa zat fibrilar halus di sekitarnya. Berdasarkan hal ini, penulis sampai pada kesimpulan bahwa perubahan utama pada porfiria kulit lanjut berkembang di pembuluh kapiler di papila dermal. Selain kerusakan hati oleh zat eksogen, gangguan sistem imun berperan dalam histogenesis porfiria kulit lanjut.

Perubahan kulit akibat gangguan metabolisme asam amino diamati pada penyakit pelagra, okronosis (alkaptonuria), fenilketonuria, dan hipertirosinazemia.

Pellagra berkembang sebagai akibat dari kekurangan asam nikotinat dan prekursor asam amino triptofan yang berasal dari endogen atau eksogen (kelaparan berkepanjangan atau gizi buruk dengan karbohidrat berlebihan, penyakit gastrointestinal kronis, penggunaan obat jangka panjang, terutama antagonis vitamin PP dan B6). Pellagra memanifestasikan dirinya sebagai sindrom yang ditandai dengan dermatitis, diare, demensia. Perubahan kulit biasanya merupakan gejala paling awal, gangguan gastrointestinal dan gangguan mental muncul dengan perjalanan penyakit yang lebih parah. Perubahan kulit paling menonjol pada bagian tubuh yang terbuka. Bagian belakang tangan, pergelangan tangan, lengan bawah, wajah, daerah oksipital leher terutama terpengaruh, di mana eritema yang sangat terbatas muncul, terkadang terbentuk lepuh, kemudian kulit menebal, menebal, pigmen.

Fenomena pelagroid diamati pada pasien dengan sindrom Hartnup, yang merupakan kelainan metabolisme triptofan yang ditentukan secara genetik, yang diwariskan secara resesif autosom. Selain perubahan kulit, aminoasiduria, stomatitis, glositis, diare, ataksia serebelum, dan, yang lebih jarang, patologi mata (nistagmus, diplopia, dll.), dan gangguan mental juga diamati.

Patomorfologi. Pada lesi baru, terdapat infiltrat inflamasi di bagian atas dermis, terkadang disertai dengan munculnya lepuh subepidermal. Pada lesi yang sudah lama, akantosis sedang, hiperkeratosis, dan parakeratosis fokal diamati. Jumlah melanin dalam sel epidermis meningkat. Dalam beberapa kasus, hialinosis dan fibrosis pada dermis bagian dalam dapat diamati. Pada tahap akhir proses, hiperkeratosis dan hiperpigmentasi melemah, epidermis mengalami atrofi, dan fibrosis berkembang di dermis.

Okronosis (alkaptonuria) diwariskan secara resesif autosomal dan berkembang sebagai akibat dari cacat pada oksidase asam homogentisat, yang menyebabkan akumulasi metabolitnya di berbagai organ dan jaringan (tulang rawan artikular, telinga, hidung, ligamen, tendon, sklera). Secara klinis, hiperpigmentasi diamati, paling menonjol di wajah, di ketiak dan sklera, serta kerusakan progresif terutama pada sendi besar dan tulang belakang.

Patomorfologi. Endapan ekstraseluler besar pigmen berwarna kuning kecokelatan ditemukan di dermis, serta di makrofag, endoteliosit, membran dasar, dan kelenjar keringat. Perubahan signifikan pada serat kolagen diamati sebagai akibat penghambatan lisil oksidase oleh asam homogentisat.

Fenilketonuria disebabkan oleh kurangnya aktivitas fenilalanina-4-hidroksilase, yang menghambat konversi fenilalanina menjadi tirosin; perubahan utamanya adalah penurunan pigmentasi pada kulit, rambut, dan iris. Mungkin ada perubahan seperti eksim dan sklera, dermatitis atipikal. Manifestasi penyakit yang paling parah adalah keterbelakangan mental. Perubahan histologis pada kulit sesuai dengan perubahan klinis.

Tirosinemia tipe II (sindrom Richner-Hanhart) diwariskan secara resesif autosomal. Penyakit ini disebabkan oleh defisiensi tirosin aminotransferase hati. Gejala utamanya adalah keratosis superfisial palmoplantar terbatas, keratitis, dan terkadang retardasi mental. W. Zaeski dkk. (1973) mengamati hiperkeratosis epidermolitik terbatas.

Pigmen proteinogenik meliputi melanin, adrenochrome, dan pigmen sel enterochromaffin. Pigmen yang paling umum, terutama di kulit, adalah melanin. Pigmen ini terbentuk dari tirosin oleh tirosinase. Melanin disintesis dalam melanosit kulit, retina, folikel rambut, dan pia mater. Gangguan melanogenesis menyebabkan pembentukan melanin yang berlebihan atau penurunan signifikan dalam kandungannya atau hilangnya melanin sepenuhnya - depigmentasi.

Pigmen lipidogenik (lipopigmen) adalah kelompok pigmen protein-lemak. Pigmen ini meliputi lipofuscin, hemofusiin, ceroid, dan lipochromes. Namun, karena semua pigmen ini memiliki sifat fisik dan kimia yang sama, mereka dianggap sebagai variasi dari satu pigmen - lipofuscin.

Lipofuscin merupakan glikoprotein yang didominasi oleh lemak, yaitu fosfolipid. Mikroskopi elektron menunjukkan bahwa lipofuscin terdiri dari butiran partikel elektron yang dikelilingi oleh membran tiga kontur yang mengandung struktur mirip mielin dan molekul feritin. Lipofuscin disintesis di dalam sel dekat nukleus, tempat terbentuknya butiran primer propigmen, yang kemudian memasuki area kompleks Golgi. Butiran-butiran ini bergerak ke bagian perifer sitoplasma sel dan diserap oleh lisosom, tempat terbentuknya lipofuscin dewasa. Lipofuscin di kulit paling sering muncul seiring bertambahnya usia: terdeteksi di fibroblas, makrofag, pembuluh darah, formasi saraf, dan hampir semua sel epidermis.

Pada fibroblas, lipofuscin memiliki struktur yang unik. Lipofuscin terdiri dari butiran padat dan tetesan lemak, di antaranya terlihat formasi tubular sempit, yang mungkin mewakili sisterna retikulum endoplasma. Bentuk dan ukurannya bervariasi, dan jumlahnya bertambah seiring bertambahnya usia. Beberapa penulis mengaitkan pembentukan butiran lipofuscin dengan partisipasi lisosom dalam proses ini. Lipofuscin terakumulasi dalam sel selama kelelahan tubuh yang parah (kaheksia), di usia tua (lipofuscinosis yang didapat).

Lipofuscinosis herediter termasuk lipofuscinosis neuronal - tesaurismosis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]