Hemokromatosis

Hemokromatosis ( sirosis pigmen hati, diabetes perunggu) adalah penyakit keturunan yang ditandai dengan peningkatan penyerapan zat besi di usus dan pengendapan pigmen yang mengandung zat besi di organ dan jaringan (terutama dalam bentuk hemosiderin) dengan perkembangan fibrosis. Selain hemokromatosis herediter (idiopatik, primer), ada juga hemokromatosis sekunder, yang berkembang dengan latar belakang penyakit tertentu.

Penyakit ini pertama kali dideskripsikan pada tahun 1886 sebagai diabetes perunggu. Hemokromatosis herediter adalah kelainan metabolik resesif autosomal yang menyebabkan peningkatan penyerapan zat besi di usus selama bertahun-tahun. Jumlah zat besi yang berlebihan terakumulasi di jaringan, yang dapat mencapai 20-60 g. Jika 5 mg zat besi yang dikonsumsi bersama makanan tertahan di jaringan setiap hari, maka dibutuhkan waktu sekitar 28 tahun untuk mengakumulasi 50 g zat besi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Penyebab hemokromatosis

Saat ini, peran faktor genetik dalam perkembangan hemokromatosis idiopatik telah terbukti. Prevalensi gen hemokromatosis herediter (terlokalisasi pada lengan pendek kromosom VI dan terkait erat dengan wilayah antigen sistem histokompatibilitas HLA) adalah 0,03-0,07% dengan frekuensi heterozigositas pada populasi Eropa sekitar 10%. Hemokromatosis berkembang dalam 3-5 kasus per 1000 pembawa gen hemokromatosis herediter dan ditularkan secara resesif autosom. Telah ditetapkan hubungan antara hemokromatosis herediter - cacat enzim bawaan yang menyebabkan akumulasi zat besi di organ dalam, dan antigen sistem histokompatibilitas HLA - A3, B7, B14, A11.

Mekanisme genetik molekuler hemokromatosis

Sheldon, dalam monograf klasiknya, menggambarkan hemokromatosis idiopatik sebagai kelainan metabolisme bawaan. Penemuan hubungan genetik antara hemokromatosis dan antigen HLA memungkinkan untuk menetapkan bahwa pewarisan terjadi secara resesif autosomal dan bahwa gen tersebut terletak pada kromosom 6. Di antara populasi kulit putih, frekuensi homozigositas (penyakit) adalah 0,3%, frekuensi pembawa heterozigot adalah 8-10%.

Hubungan genetik dengan HLA-A stabil, frekuensi rekombinasi adalah 0,01 (1%). Oleh karena itu, pada awalnya gen yang rusak yang mengatur penyerapan zat besi dicari di wilayah gen HLA-A, tetapi tidak ditemukan di sana. Metode genetik molekuler memungkinkan untuk mendapatkan wilayah DNA yang terletak lebih dekat ke telomer dan untuk mengidentifikasi penanda polimorfik baru. Sebuah studi tentang ketidakseimbangan hubungan menggunakan penanda ini menunjukkan hubungan hemokromatosis dengan D ₆ S ₁₀₅ dan D ₆ S ₁₂₆₀. Studi lebih lanjut dalam arah ini dan analisis haplotipe memungkinkan kita untuk mempertimbangkan bahwa gen tersebut terletak antara D ₆ S ₂₂₃₈ dan D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabasa dari HLA-A ke arah telomer. Pencarian menyeluruh di wilayah sepanjang 250 kilobasa yang terletak di antara penanda ini mengungkapkan gen baru, yang disebut HLA-H. Mutasi gen ini (Cis282Tyr) ditemukan pada kromosom pasien hemokromatosis pada 85% kasus, sedangkan pada kromosom kontrol frekuensinya adalah 3%. Sebanyak 83% pasien hemokromatosis merupakan homozigot untuk mutasi ini.

Dugaan gen hemokromatosis homolog dengan HLA, dan mutasi tersebut tampaknya memengaruhi daerah yang penting secara fungsional. Akan tetapi, protein yang dikode oleh gen ini, perannya dalam metabolisme zat besi, dan dengan demikian konfirmasi bahwa gen ini adalah gen hemokromatosis masih harus dijelaskan. Sebelumnya, hubungan antara antigen HLA dan metabolisme zat besi hanya ditunjukkan pada tikus dengan defisiensi beta ₂ -mikroglobulin, di mana zat besi terakumulasi dalam organ parenkim melalui mekanisme yang tidak diketahui.

Penelitian telah menunjukkan bahwa pada sekitar 50% kasus, kromosom dengan gen cacat yang menyebabkan hemokromatosis mengandung antara HLA-A dan D6S1260 _{set alel penandayang sama}, yang jarang ditemukan pada orang tanpa hemokromatosis. Ini disebut haplotipe leluhur. Ini dianggap sebagai haplotipe orang pertama yang mengembangkan hemokromatosis dan mengandung gen bermutasi yang baru-baru ini dideskripsikan. Mengorelasikan haplotipe dengan tingkat akumulasi zat besi telah menunjukkan bahwa haplotipe leluhur dikaitkan dengan deposisi zat besi berlebih yang lebih parah. Selain itu, hasil penentuan tingkat zat besi menunjukkan bahwa heterozigot dapat dilindungi dari kekurangan zat besi. Ini dapat memberikan kelangsungan hidup yang lebih besar dan membantu menjelaskan mengapa hemokromatosis adalah salah satu penyakit paling umum yang terkait dengan mutasi gen tunggal.

Karena hemokromatosis sangat erat kaitannya dengan antigen HLA, penentuan jenisnya penting untuk deteksi dini hemokromatosis (sebelum terjadi penumpukan zat besi) pada saudara kandung pasien. Namun, di masa mendatang, analisis mutasi gen hemokromatosis akan menggantikan tes ini.

• Heterozigot

Seperempat heterozigot memiliki kadar zat besi serum yang sedikit meningkat tetapi tidak ada akumulasi zat besi berlebih atau kerusakan jaringan. Namun, hal ini dapat terjadi jika heterozigot juga memiliki gangguan lain yang melibatkan metabolisme zat besi, seperti anemia hemolitik.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesis

Sampai saat ini, tidak ada kelainan pada struktur feritin atau transferin yang telah diidentifikasi pada hemokromatosis herediter. Namun, kelainan dalam proses pemblokiran reseptor transferin di duodenum (tetapi tidak di hati) telah ditetapkan. Gen yang rusak terletak pada kromosom 6, yang memungkinkan kita untuk mengecualikan cacat primer pada subunit feritin yang diekspresikan oleh gen yang terletak pada kromosom 11 (subunit H) dan 19 (subunit L), transferin dan reseptornya yang diekspresikan oleh gen pada kromosom 3, dan protein pengatur, gen yang terlokalisasi pada kromosom 9. Jika terbukti bahwa gen yang terletak pada kromosom 6 bertanggung jawab atas perkembangan hemokromatosis, deskripsi protein yang dikodekannya akan memungkinkan kita untuk melihat kembali regulasi metabolisme zat besi.

Pada hemokromatosis idiopatik, cacat fungsional utama adalah pelanggaran regulasi penyerapan zat besi oleh sel-sel mukosa gastrointestinal, yang menyebabkan penyerapan zat besi tanpa batas dengan pengendapan berlebihan pigmen hemosiderin yang mengandung zat besi di hati, pankreas, jantung, testis, dan organ lainnya (tidak adanya "keterbatasan penyerapan"). Hal ini menyebabkan kematian elemen yang aktif secara fungsional dan perkembangan proses sklerotik. Gejala klinis sirosis hati, diabetes melitus, dan kardiomiopati metabolik terjadi.

Tubuh orang yang sehat mengandung 3-4 g zat besi, sedangkan pada hemokromatosis adalah 20-60 g. Hal ini disebabkan karena pada hemokromatosis sekitar 10 mg zat besi diserap setiap hari, sedangkan pada orang dewasa yang sehat sekitar 1,5 mg (maksimum 2 mg). Dengan demikian, dalam setahun, sekitar 3 g zat besi berlebih terakumulasi dalam tubuh pasien dengan hemokromatosis. Inilah sebabnya mengapa tanda-tanda klinis utama hemokromatosis muncul sekitar 7-10 tahun setelah timbulnya penyakit.

Hemokromatosis sekunder paling sering berkembang dengan sirosis hati, penyalahgunaan alkohol, dan nutrisi protein yang tidak memadai.

Pada sirosis hati, sintesis transferin, yang mengikat zat besi dalam darah dan mengirimkannya ke sumsum tulang (untuk eritropoiesis), ke jaringan (untuk aktivitas enzim respirasi jaringan) dan ke depot zat besi, berkurang. Dengan kekurangan transferin, zat besi yang tidak digunakan untuk metabolisme terakumulasi. Selain itu, pada sirosis hati, sintesis feritin, yang merupakan bentuk depot zat besi, terganggu.

Penyalahgunaan alkohol menyebabkan peningkatan penyerapan zat besi dalam usus, yang menyebabkan timbulnya gejala hemokromatosis herediter atau kerusakan hati lebih cepat dan berkembangnya bentuk sekunder penyakit tersebut.

Kehadiran anastomosis dalam sistem portal meningkatkan pengendapan zat besi di hati.

Pada anemia refrakter besi (sideroachrosis) dan talasemia mayor, zat besi yang diserap tidak digunakan, menjadi berlebihan dan mengendap di hati, miokardium, dan organ serta jaringan lain.

Patomorfologi hemokromatosis

Di mana pun zat besi disimpan, hal itu menyebabkan reaksi jaringan dalam bentuk fibrosis.

Pada tahap awal hati, hanya fibrosis zona portal yang dapat diamati, dengan pengendapan zat besi pada hepatosit periportal dan, pada tingkat yang lebih rendah, pada sel Kupffer. Kemudian, septa fibrosa mengelilingi kelompok lobulus dan nodus berbentuk tidak teratur (gambar yang menyerupai daun holly). Arsitektur hati sebagian dipertahankan, meskipun akhirnya sirosis nodular besar berkembang. Perubahan lemak jarang terjadi, dan kandungan glikogen dalam hepatosit normal.

Pasien dengan sirosis hati dengan area hati yang tidak mengandung zat besi memiliki risiko lebih tinggi terkena karsinoma hepatoseluler.

Pada pankreas, fibrosis dan degenerasi parenkim terdeteksi dengan endapan zat besi dalam sel asinus, makrofag, pulau Langerhans dan dalam jaringan fibrosa.

Perubahan yang nyata terjadi pada otot jantung, di mana serat-seratnya terlihat akumulasi pigmen yang mengandung zat besi. Degenerasi serat tidak seperti biasanya, sklerosis arteri koroner sering diamati.

Endapan zat besi tidak dapat dideteksi di limpa, sumsum tulang, dan epitel duodenum. Zat besi biasanya tidak ditemukan di otak dan jaringan saraf.

Atrofi epidermis dapat menyebabkan penipisan kulit yang signifikan. Folikel rambut dan kelenjar sebasea tidak terlihat. Peningkatan kandungan melanin di lapisan basal merupakan ciri khasnya. Zat besi biasanya tidak ada di epidermis, tetapi ditemukan di lapisan terdalamnya, terutama di lapisan basal.

Penumpukan zat besi dan fibrosis ditemukan di kelenjar endokrin, termasuk korteks adrenal, kelenjar pituitari anterior, dan kelenjar tiroid.

Testis berukuran kecil dan lunak. Testis menunjukkan atrofi epitel germinal tanpa endapan zat besi, fibrosis interstisial, dan zat besi ditemukan di dinding kapiler.

• Tautan ke alkoholisme

Alkoholisme umum terjadi pada pasien dengan manifestasi klinis hemokromatosis, tetapi jarang terjadi pada kerabat dengan penyakit asimtomatik. Penyalahgunaan alkohol dapat mempercepat akumulasi zat besi pada individu yang secara genetik cenderung mengalami hemokromatosis. Pada pasien dengan hemokromatosis, konsumsi alkohol memperburuk kerusakan hati. Dalam sebuah percobaan dengan kerusakan hati akibat alkohol, menambahkan zat besi ke dalam makanan menyebabkan sirosis.

Gejala hemokromatosis

Hemokromatosis terutama menyerang pria (rasio pria dan wanita adalah 20:1), dengan gejala yang muncul pada usia 40-60 tahun. Insiden penyakit yang lebih rendah pada wanita dijelaskan oleh fakta bahwa wanita kehilangan zat besi dengan darah menstruasi selama 25-35 tahun. Zat besi yang berlebih pada wanita dikeluarkan selama menstruasi dan kehamilan. Wanita dengan hemokromatosis biasanya (tetapi tidak selalu) tidak mengalami menstruasi atau sedikit menstruasi, atau memiliki riwayat histerektomi atau pascamenopause yang berkepanjangan (selama bertahun-tahun). Kasus hemokromatosis familial telah dijelaskan, di mana menstruasi dipertahankan pada dua wanita dari generasi yang berbeda. Hemokromatosis juvenil familial juga telah dijelaskan. Pada pria, gejala hemokromatosis muncul pada usia yang lebih muda dibandingkan pada wanita.

Hemokromatosis jarang didiagnosis pada pasien di bawah usia 20 tahun, paling sering terdeteksi pada usia 40 hingga 60 tahun. Pada anak-anak, hemokromatosis lebih akut dan bermanifestasi sebagai pigmentasi kulit, gangguan endokrin, dan kerusakan jantung.

Gejala klasik hemokromatosis: kelesuan, apatis, pigmentasi kulit, pembesaran hati, penurunan aktivitas seksual, rambut rontok di area pertumbuhan rambut sekunder, dan sering kali diabetes melitus.

Kemungkinan hemokromatosis harus dipertimbangkan dalam semua kasus hepatomegali asimtomatik pada pria dengan indeks biokimia fungsi hati yang praktis normal. Mengingat tingginya frekuensi heterozigot dalam populasi, kami percaya bahwa penyakit ini berkembang lebih sering daripada yang didiagnosis. Rata-rata, 5-8 tahun berlalu sejak gejala pertama muncul hingga diagnosis ditegakkan.

Gejala utama hemokromatosis:

1. Pigmentasi kulit (melasma) terjadi pada 52-94% pasien. Hal ini disebabkan oleh pengendapan pigmen non-besi (melanin, lipofuscin) dan hemosiderin di epidermis. Tingkat keparahan pigmentasi bergantung pada durasi penyakit. Kulit berwarna keabu-abuan, kecokelatan, dan paling terlihat di area tubuh yang terbuka (wajah, tangan), di area yang sebelumnya berpigmen, di ketiak, dan di area genital.
2. Pembesaran hati diamati pada 97% pasien pada stadium lanjut penyakit ini; hati padat dan seringkali nyeri.

Pada 37% kasus, nyeri perut terasa, biasanya tumpul, disertai nyeri tekan pada hati. Namun, nyeri terkadang begitu hebat sehingga menyerupai perut akut dan dapat disertai kolaps dan menyebabkan kematian mendadak. Mekanisme manifestasi klinis tersebut tidak jelas. Peran tertentu dikaitkan dengan pelepasan feritin dari hati, yang memiliki sifat vasoaktif.

Tanda-tanda insufisiensi hepatoseluler biasanya tidak ada, asites jarang terjadi. Limpa dapat diraba, tetapi jarang mencapai ukuran yang signifikan. Perdarahan dari varises esofagus jarang terjadi.

Kanker hati primer berkembang pada 15-30% pasien dengan sirosis. Kanker ini dapat didiagnosis pada manifestasi klinis pertama penyakit, terutama pada pasien lanjut usia. Kanker ini harus dicurigai ketika kondisi pasien memburuk, disertai dengan pembesaran hati yang cepat, nyeri perut, dan asites. Peningkatan kadar alfa-fetoprotein serum mungkin terjadi.

4. Gangguan endokrin.

Sekitar dua pertiga pasien mengalami manifestasi klinis diabetes, yang dapat diperumit oleh nefropati, neuropati, penyakit pembuluh darah perifer, dan retinopati proliferatif. Pada beberapa pasien, diabetes dapat diobati dengan mudah, sementara pada pasien lain, dosis insulin yang besar pun tidak efektif. Perkembangan diabetes dapat dipermudah oleh predisposisi keturunan, sirosis hati, yang menyebabkan gangguan toleransi glukosa, dan kerusakan langsung pada pankreas oleh endapan zat besi.

Sekitar dua pertiga pasien mengalami disfungsi hipofisis dengan derajat yang berbeda-beda. Hal ini mungkin disebabkan oleh pengendapan zat besi di kelenjar hipofisis anterior dan tidak tergantung pada tingkat keparahan kerusakan hati atau derajat gangguan metabolisme zat besi. Sel-sel yang memproduksi hormon gonadotropik terpengaruh secara selektif, yang dimanifestasikan oleh penurunan kadar basal prolaktin dan hormon luteinisasi dalam serum dan respons yang berkurang terhadap pemberian hormon pelepas tiro dan gonadotropin serta asupan klomifen. Ketidakcukupan fungsi gonadotropik kelenjar hipofisis menyebabkan atrofi testis, impotensi, hilangnya libido, atrofi kulit, dan rambut rontok di area pertumbuhan rambut sekunder. Kadar testosteron meningkat dengan pemberian gonadotropin, yang menunjukkan bahwa testis tetap sensitif terhadap hormon-hormon ini.

Yang lebih jarang terjadi adalah panhipopituitarisme dengan hipotiroidisme dan insufisiensi korteks adrenal.

5. Gagal jantung.

Kardiomiopati disertai dengan pembesaran jantung, gangguan irama, dan perkembangan gagal jantung secara bertahap yang resistan terhadap pengobatan dengan glikosida jantung. Gagal jantung kongestif merupakan penyebab kematian bagi 35% pasien dengan hemokromatosis.

Perubahan EKG saat diagnosis diamati pada 88% pasien dengan hemokromatosis herediter. Terkadang, terutama pada pasien muda, penyakit ini mungkin pertama kali memanifestasikan dirinya dengan tanda-tanda gagal jantung. Penyakit jantung ditandai dengan kegagalan progresif pada bagian yang tepat, gangguan irama, dan terkadang menyebabkan kematian mendadak. Penyakit ini mungkin menyerupai perikarditis konstriktif atau kardiomiopati. Jantung sering berbentuk bulat. "Jantung besi" adalah jantung yang lemah.

Gangguan fungsi jantung terutama terkait dengan penumpukan zat besi dalam miokardium dan sistem konduksi.

6. Sindrom malabsorpsi metabolik disebabkan oleh disfungsi usus halus dan pankreas akibat penumpukan pigmen yang mengandung zat besi pada organ-organ tersebut.
7. Artropati

Sekitar dua pertiga pasien mengalami artropati khas yang memengaruhi sendi metakarpofalangeal. Sendi panggul dan pergelangan tangan juga dapat terpengaruh. Artropati mungkin merupakan manifestasi pertama hemokromatosis dan disebabkan oleh sinovitis akut yang disebabkan oleh pengendapan kristal kalsium pirofosfat. Pemeriksaan sinar-X menunjukkan gambaran osteoartritis hipertrofik, kondrokalsinosis meniskus dan tulang rawan artikular.

Gejala hemokromatosis dapat muncul dalam jangka waktu yang lama (15 tahun atau lebih), dengan perkembangan sirosis hati, harapan hidup tidak melebihi 10 tahun. Dengan hemokromatosis sekunder, harapan hidup lebih pendek.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formulir

1. Hemokromatosis herediter (idiopatik, primer).
2. Hemokromatosis sekunder, bentuk:
   1. Pasca transfusi (pada anemia kronis, dalam pengobatannya transfusi darah digunakan dalam jangka waktu lama).
   2. Alimentari (hemokromatosis suku Bantu Afrika akibat konsumsi zat besi berlebihan melalui makanan dan air; sirosis hati alkoholik; mungkin penyakit Kashin-Beck, dll.).
   3. Metabolik (gangguan metabolisme zat besi pada talasemia intermedia B, pada pasien dengan sirosis hati selama pengembangan atau penerapan anastomosis portocaval, selama penyumbatan saluran pankreas, porfiria kulit, dll.).
   4. Asal campuran (talasemia mayor, beberapa jenis anemia diseritropoietik - refrakter besi, sideroahrestik, sideroblastik).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostik hemokromatosis

• Data laboratorium pada hemokromatosis

1. Hitung darah lengkap: tanda-tanda anemia (tidak pada semua pasien), peningkatan LED.
2. Analisis urin umum: proteinuria sedang, urobilinuria, glukosuria mungkin terjadi; ekskresi zat besi dalam urin meningkat hingga 10-20 mg per hari (normal - hingga 2 mg/hari).
3. Tes darah biokimia: kadar zat besi serum lebih dari 37 μmol/l, feritin serum lebih dari 200 μmol/l, persentase saturasi transferin lebih dari 50%, peningkatan ALT, gamma globulin, tes timol, gangguan toleransi glukosa atau hiperglikemia.
4. Penurunan kadar 11-OCS, 17-OCS, natrium, klorida, hidrokortison dalam darah, penurunan ekskresi urin harian 17-OCS, 17-KS, penurunan kadar hormon seks dalam darah dan urin.
5. Tusukan sternum: cairan tusukan mengandung kadar zat besi yang tinggi.
6. Pada biopsi kulit - endapan melanin berlebihan, pada biopsi hati - hemosiderin, endapan lipofuscin, gambaran sirosis hati mikronodular. Menurut data penelitian, kandungan zat besi dalam hati pada hemokromatosis primer meningkat dibandingkan dengan normal hampir 40 kali lipat, pada hemokromatosis sekunder - 3-5 kali lipat.
7. Uji desferal - berdasarkan kemampuan desferal untuk mengikat zat besi feritin dan hemosiderin serta mengeluarkannya dari tubuh. Uji ini dianggap positif jika setelah pemberian 0,5-1 g desferal secara intramuskular, lebih dari 2 mg zat besi dikeluarkan melalui urin per hari.
8. Serum feritin

Feritin merupakan protein seluler utama yang mengakumulasi zat besi. Biasanya, feritin, yang terdeteksi dalam serum darah, mengandung sejumlah kecil zat besi, dan fungsinya tidak diketahui. Konsentrasinya sebanding dengan cadangan zat besi dalam tubuh. Namun, ia memiliki nilai diagnostik hanya pada kelebihan zat besi yang tidak rumit dan tidak memungkinkan diagnosis yang andal dari tahap presirosis hemokromatosis. Nilai normal tidak mengecualikan akumulasi zat besi yang berlebihan. Indikator ini dapat digunakan untuk memantau efektivitas pengobatan.

Pada nekrosis hepatosit yang parah, kadar feritin serum meningkat karena pelepasannya dari sel-sel hati. Selain itu, kadar feritin serum yang tinggi diamati pada beberapa tumor ganas.

9. Biopsi hati

Biopsi hati merupakan metode terbaik untuk memastikan diagnosis dan juga dapat menentukan tingkat fibrosis atau sirosis hati serta tingkat akumulasi zat besi. Jumlah zat besi dalam biopsi berkorelasi dengan total simpanan zat besi dalam tubuh. Pada hati fibrotik padat, biopsi hati dapat sulit dilakukan, tetapi jika biopsi dilakukan, dapat mengungkap sirosis berpigmen yang khas.

Potongan hati diwarnai dengan reagen Perls. Derajat akumulasi zat besi dinilai secara visual (dari 0 hingga 4+) tergantung pada persentase sel parenkim yang diwarnai (0-100%). Jumlah zat besi juga ditentukan secara kimia. Jika sediaan segar tidak tersedia, jaringan yang tertanam dalam blok parafin dapat diperiksa. Dengan mengetahui kandungan zat besi (dalam mikrogram atau mikromoles per 1 g berat kering), indeks zat besi hati dihitung (kandungan zat besi dalam mikromoles per 1 g berat kering dibagi dengan usia dalam tahun). Pada pasien dengan hemokromatosis, kandungan zat besi di hati bergantung pada usia. Telah ditunjukkan bahwa indeks zat besi hati memungkinkan untuk membedakan homozigot (indeks di atas 1,9) dari heterozigot (indeks di bawah 1,5) dan pasien dengan penyakit hati alkoholik. Baik heterozigot maupun pasien dengan penyakit hati alkoholik mungkin mengalami peningkatan kadar feritin dan/atau persentase saturasi.

Jika tidak ada patologi lain (misalnya, kelebihan zat besi akibat transfusi darah, alkoholisme, hepatitis C virus, penyakit darah), siderosis sedang dan berat (3+ hingga 4+) menunjukkan hemokromatosis herediter. Untuk memastikan diagnosis, jumlah zat besi ditentukan dengan metode kimia dan indeks zat besi hati. Jika terjadi siderosis ringan (1+ hingga 2+) atau adanya penyakit penyerta (alkoholisme, hepatitis C virus), indeks zat besi hati harus ditentukan untuk menyingkirkan hemokromatosis herediter.

Namun, pada pasien dengan kelebihan zat besi akibat transfusi darah, indeks ini tidak memiliki nilai diagnostik.

Untuk memantau penurunan kadar zat besi selama pengobatan, biopsi hati tidak diperlukan. Cukup dengan menentukan indeks metabolisme zat besi serum.

• Data instrumental

1. Pemindaian ultrasonografi dan radioisotop: pembesaran hati, pankreas, perubahan difus di dalamnya, splenomegali.
2. FEGDS: dengan perkembangan sirosis hati, varises esofagus dan lambung terdeteksi.
3. Ekokardiografi: jantung membesar, kontraktilitas miokard menurun.
4. EKG: perubahan difus pada miokardium (gelombang T menurun, interval ST), pemanjangan interval QT, aritmia jantung.
5. Dalam tomografi terkomputasi emisi foton tunggal (CT), tingkat atenuasi hati berkorelasi dengan kadar feritin serum, tetapi metode pemeriksaan ini tidak memungkinkan deteksi kelebihan zat besi hati dalam kasus di mana kandungannya kurang dari 5 kali norma (40% pasien).

Keakuratan deteksi ditingkatkan secara signifikan oleh CT yang menggunakan dua tingkat energi.

Zat besi, yang merupakan zat kontras paramagnetik alami, dapat dideteksi melalui pencitraan resonansi magnetik. Kelebihan zat besi secara signifikan mengurangi waktu relaksasi dalam pencitraan T2.

Meskipun CT dan MRI dapat mendeteksi kelebihan zat besi yang signifikan, keduanya tidak secara akurat menentukan konsentrasi zat besi di hati.

Perbedaan diagnosa

Pada sirosis yang tidak terkait dengan hemokromatosis herediter (misalnya, penyakit hati alkoholik dan hepatitis C virus), kadar zat besi dan feritin serum, serta saturasi transferin dengan zat besi, terkadang dapat meningkat. Gambaran klinis juga tidak selalu memungkinkan untuk diagnosis, karena kombinasi diabetes melitus dan sirosis hati tidak jarang terjadi, dan pasien dengan sirosis dapat mengalami impotensi, berkurangnya bulu, dan pigmentasi kulit. Namun, pada hemokromatosis, manifestasi insufisiensi hepatoseluler biasanya minimal. Keraguan apa pun diatasi dengan biopsi hati. Meskipun siderosis hati umum terjadi (57%) pada pasien dengan alkoholisme, hal itu jarang signifikan (7%). Penentuan indeks zat besi hati memungkinkan pembedaan antara hemokromatosis herediter (di mana indeksnya di atas 1,9) dan penyebab lain dari akumulasi zat besi berlebih di hati.

Pengobatan hemokromatosis

Zat besi dapat dikeluarkan melalui pertumpahan darah; hingga 130 mg per hari dikeluarkan dari cadangan jaringan. Regenerasi darah terjadi sangat cepat, sintesis hemoglobin meningkat 6-7 kali lipat dibandingkan dengan norma. Volume darah yang besar harus dikeluarkan, karena hanya 250 mg zat besi yang dikeluarkan dari 500 ml darah, sedangkan jaringan mengandung 200 kali lebih banyak. Bergantung pada cadangan awal, 7 hingga 45 g zat besi harus dikeluarkan. Pertumpahan darah sebanyak 500 ml dilakukan seminggu sekali, dan dengan persetujuan pasien - dua kali seminggu sampai kadar zat besi dan feritin dalam serum, serta tingkat kejenuhan transferin dengan zat besi, turun ke batas bawah norma. Harapan hidup rata-rata pasien yang diobati dengan pertumpahan darah secara signifikan lebih tinggi daripada pasien yang tidak menjalani pertumpahan darah dan masing-masing sebesar 8,2 dan 4,9 tahun, dan angka kematian selama 5 tahun masing-masing sebesar 11 dan 67%. Pertumpahan darah meningkatkan kesejahteraan dan meningkatkan berat badan. Pigmentasi dan hepatosplenomegali menurun. Indeks biokimia fungsi hati membaik. Pada beberapa pasien, pengobatan diabetes difasilitasi. Perjalanan artropati tidak berubah. Tingkat keparahan gagal jantung dapat menurun. Jika penyakit ini didiagnosis pada pria di bawah usia 40 tahun, pertumpahan darah dapat menyebabkan melemahnya manifestasi hipogonadisme. Dua pengamatan telah dijelaskan, ketika pada pasien dengan hemokromatosis, biopsi berulang selama pengobatan mengungkapkan perkembangan sirosis yang terbalik. Hal ini tampaknya dijelaskan oleh jenis fibrosis pada hemokromatosis, di mana arsitektur hati dipertahankan.

Tingkat akumulasi zat besi berkisar antara 1,4 hingga 4,8 mg/hari, jadi setelah kadar zat besi kembali normal, diperlukan pertumpahan darah dengan mengeluarkan 500 ml darah setiap 3 bulan untuk mencegah akumulasinya. Tidak mungkin memilih diet dengan kandungan zat besi rendah.

Atrofi gonad dapat diobati dengan penggantian intramuskular preparat testosteron kerja panjang. Suntikan human chorionic gonadotropin dapat meningkatkan volume testis dan jumlah sperma.

Selain diet, insulin diresepkan jika diperlukan untuk mengobati diabetes. Pada beberapa pasien, diabetes tidak dapat disembuhkan.

Komplikasi jantung sulit diobati dengan pengobatan konvensional, tetapi dapat diatasi dengan pertumpahan darah.

• Transplantasi hati

Tingkat kelangsungan hidup setelah transplantasi hati pada hemokromatosis herediter lebih rendah daripada pada penyakit lain (53% vs. 81% pada 25 bulan). Tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah dikaitkan dengan komplikasi jantung dan sepsis, yang menekankan pentingnya diagnosis dan pengobatan dini.

Dalam penelitian terhadap pasien penderita hemokromatosis yang menerima transplantasi hati sehat dan pasien dengan patologi lain yang menerima hati dari donor dengan hemokromatosis yang tidak terdiagnosis, tidak mungkin untuk menentukan apakah hati merupakan tempat terjadinya cacat metabolik.

• Skrining keluarga untuk deteksi dini hemokromatosis

Untuk penanganan dini (sebelum kerusakan jaringan berkembang), penting untuk melakukan skrining pada keluarga dekat pasien, terutama saudara kandung. Kadar zat besi dan feritin serum yang normal, serta derajat saturasi transferin, sesuai dengan simpanan zat besi yang normal. Uji skrining untuk hemokromatosis berdasarkan kombinasi saturasi transferin yang meningkat (lebih dari 50%) dan kadar feritin serum (lebih dari 200 μg/L pada pria dan 150 μg/L pada wanita) pada homozigot muda memiliki sensitivitas 94% dan spesifisitas 86%. Jika nilai yang meningkat dari sedikitnya satu dari parameter ini bertahan lama, biopsi hati dengan penentuan kadar zat besi dan indeks hati diindikasikan. Jika diagnosis hemokromatosis (homozigositas) dipastikan pada seorang kerabat, ia harus diobati dengan pertumpahan darah bahkan tanpa adanya gejala.

Penyakit ini juga dapat dideteksi dengan membandingkan serotipe HLA-A dari kerabat dan pasien. Saudara kandung pasien yang memiliki serotipe yang sama memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami hemokromatosis. Dalam waktu dekat, analisis mutasi dapat digunakan sebagai pengganti pengetikan HLA. Heterozigot tidak mengalami kelebihan zat besi progresif.

Risiko mengembangkan hemokromatosis pada keturunan individu yang terkena rendah, karena kemungkinan orang tua kedua menjadi heterozigot (pembawa) adalah sekitar 1 banding 10. Namun, kadar zat besi dan feritin serum, serta saturasi transferin, harus diukur pada semua remaja untuk mendeteksi kelebihan zat besi sejak dini. Setelah gen cacat yang bertanggung jawab atas hemokromatosis diidentifikasi secara akurat, penyakit tersebut dapat didiagnosis dengan analisis mutasi.

• Pemeriksaan massal

Penentuan massal derajat saturasi transferin dengan zat besi pada perwakilan ras Kaukasia untuk mengidentifikasi pasien dengan hemokromatosis herediter ternyata hemat biaya. Pemeriksaan selektif terhadap populasi juga dibenarkan. Di antara pasien yang dirawat di klinik reumatologi, hemokromatosis herediter terdeteksi pada 1,5%. Aspek positif lain dari penelitian ini adalah deteksi kekurangan zat besi pada 15% pasien.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Ramalan cuaca

Prognosis hemokromatosis sebagian besar ditentukan oleh tingkat dan durasi kelebihan zat besi. Oleh karena itu, diagnosis dan pengobatan dini sangatlah penting.

Penyakit ini tidak memengaruhi harapan hidup jika pengobatan dimulai pada tahap presirosis, sebelum diabetes berkembang, dan jika kadar zat besi normal dipertahankan dengan pertumpahan darah. Hal ini penting untuk dipertimbangkan saat mengasuransikan nyawa pasien tersebut.

Gagal jantung memperburuk prognosis, dan pasien dengan komplikasi ini yang tidak diobati jarang bertahan hidup lebih dari satu tahun. Gejala terminal pada pasien tersebut jarang berupa gagal hati atau pendarahan dari varises esofagus.

Prognosis bagi pasien hemokromatosis lebih baik daripada pasien sirosis alkoholik yang telah berhenti minum alkohol. Akan tetapi, tingkat keparahan penyakit pada pasien hemokromatosis akan jauh lebih parah jika mereka menyalahgunakan alkohol.

Risiko berkembangnya karsinoma hepatoseluler pada pasien hemokromatosis dengan adanya sirosis hati meningkat sekitar 200 kali lipat dan tidak menurun dengan dikeluarkannya zat besi dari tubuh. Pada sebagian kecil pasien hemokromatosis (sekitar 15%), karsinoma hepatoseluler berkembang tanpa adanya sirosis, yaitu dengan frekuensi yang mirip dengan frekuensi karsinoma hepatoseluler akibat penyebab lain.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]