Limfohistiositosis hemofagositik

Limfohistiositosis hemofagosit merupakan sekelompok penyakit yang berkembang dari makrofag biasa, ditandai dengan perjalanan penyakit yang cepat dan fatal; gejala klinis utamanya adalah demam, splenomegali masif, bi- atau pansitopenia, hipofibrinogenemia, hipertrigliseridemia, gejala kerusakan SSP. Ada dua kelompok limfohistiositosis - primer (familial dan sporadis) dengan tipe pewarisan resesif autosomal dan sekunder, yang terkait dengan berbagai infeksi, defisiensi imun, autoimun, dan penyakit lainnya. Histiocyte Society mengklasifikasikan limfohistiositosis hemofagosit primer sebagai sekelompok histiositosis dari sel makrofag.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Limfohistiositosis hemofagositosis primer (familial dan sporadis) terjadi pada berbagai kelompok etnis dan tersebar di seluruh dunia. Insiden limfohistiositosis hemofagositosis primer, menurut J. Henter, adalah sekitar 1,2 per 1.000.000 anak di bawah usia 15 tahun atau 1 per 50.000 bayi baru lahir. Angka-angka ini sebanding dengan prevalensi fenilketonuria atau galaktosemia pada bayi baru lahir.

Rasio anak laki-laki dan perempuan yang sakit yang menderita limfohistiositosis hemofagosit primer kira-kira sama. Pada 56-80% anak, penyakit ini berkembang pada tahun pertama kehidupan, dan pada beberapa di antaranya didiagnosis saat lahir, pada sekitar 20% anak, tanda klinis pertama penyakit ini muncul setelah 3 tahun kehidupan. Ada data tentang timbulnya penyakit pada usia selanjutnya: 6, 8, 12, 25 tahun. Penting untuk dicatat bahwa usia saudara kandung yang sakit sangat sering bertepatan. Pada sekitar setengah dari kasus ada riwayat keluarga yang positif - saudara kandung yang sakit atau pernikahan sedarah.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Penyebab limfohistiositosis hemofagositik.

Kompleks gejala limfohistiositosis pertama kali dijelaskan pada tahun 1952 oleh JWFarquhar dan AEClaireaux. Para penulis melaporkan penyakit yang berkembang pesat dan fatal pada dua saudara kandung yang baru lahir. Gambaran klinis kedua pasien, tanpa adanya infeksi, didominasi oleh demam, muntah, diare, peningkatan rangsangan dan splenomegali yang nyata, perubahan laboratorium diwakili oleh anemia normokromik, granulositopenia dan trombositopenia. Dalam kedua kasus, penyakit ini berakhir fatal. Pada otopsi, proliferasi histiosit yang signifikan terungkap di kelenjar getah bening, hati dan ginjal (sumsum tulang tidak diperiksa) dengan fagositosis aktif terutama eritrosit, serta limfosit dan granulosit. Selanjutnya, penyakit serupa didiagnosis pada anak keempat dari keluarga ini. Penulis mengklasifikasikan sindrom ini dalam kelompok histiositosis yang disebut "retikulosis hemofagositosis familial", menekankan perbedaannya dari penyakit Letterer-Siwe dalam beberapa aspek: sifat familial, tidak adanya cacat tulang, dan adanya hemofagositosis pada jaringan yang terkena. Tahap selanjutnya dalam mempelajari manifestasi klinis dan diagnostik limfohistiositosis pada anak-anak adalah tinjauan oleh G. Janka, yang diterbitkan pada tahun 1983 (123 kasus penyakit) dan pembentukan International Registry of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children pada tahun 1996, yang awalnya mencakup 122 anak. Sebuah studi terperinci tentang penyakit ini pada sekelompok besar pasien memungkinkan untuk merumuskan kriteria diagnostik dan mengusulkan protokol pengobatan untuk sindrom ini. Hingga saat ini, sifat genetik limfohistiositosis hemofagosit telah diuraikan sebagian, tetapi beberapa aspek patogenesis belum dipelajari secara memadai bahkan hingga saat ini.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesis

Sifat keturunan dari limfohistiositosis hemofagosit primer telah dipostulatkan dalam penelitian awal. Frekuensi tinggi perkawinan sedarah dalam keluarga dengan limfohistiositosis hemofagosit, beberapa kasus penyakit dalam satu generasi dengan orang tua yang sehat, menunjukkan sifat pewarisan resesif autosomal, tetapi hanya dengan pengembangan metode analisis genetik modern, dimungkinkan untuk menguraikan sebagian asal usul limfohistiositosis hemofagosit familial (FHLH).

Upaya pertama untuk melokalisasi defek genetik dilakukan pada awal 1990-an berdasarkan analisis keterkaitan penanda polimorfik yang terkait dengan gen yang terlibat dalam regulasi aktivasi limfosit T dan makrofag. Data dari penelitian ini memungkinkan pengecualian gen seperti CTLA-4, interleukin (IL)-10, dan CD80/86 dari daftar kandidat. Pada tahun 1999, analisis keterkaitan ratusan penanda polimorfik dalam lebih dari dua puluh keluarga dengan limfohistiositosis hemofagosit familial mengidentifikasi dua lokus signifikan: 9q21.3-22 dan 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 dipetakan dalam empat keluarga Pakistan, tetapi tidak ada keterlibatan lokus ini yang terdeteksi pada pasien dari etnis lain, yang menunjukkan kemungkinan "efek pendiri"; gen kandidat yang terletak di wilayah ini belum diidentifikasi hingga saat ini.

Patogenesis limfohistiositosis

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Gejala limfohistiositosis hemofagositik.

Gejala awal limfohistiositosis banyak jumlahnya dan tidak spesifik: demam disertai gejala patologi gastrointestinal atau infeksi virus, hepatosplenomegali progresif, limfadenopati, ruam tidak spesifik, penyakit kuning, edema, gejala kerusakan SSP, dan jarang terjadi sindrom hemoragik.

Dengan demikian, gejala-gejala berikut ini praktis wajib: demam tinggi berkepanjangan dengan regresi spontan pada beberapa pasien, refrakter terhadap terapi antibakteri; limpa membesar dengan cepat, sering kali dikombinasikan dengan hati yang membesar. Semua manifestasi lainnya terdeteksi jauh lebih jarang, rata-rata pada sepertiga pasien. Di antaranya: ruam makulopapular sementara, limfasinopati luas dengan tingkat keparahan sedang, tanpa adanya konglomerat dan perlengketan kelenjar getah bening satu sama lain dan jaringan di sekitarnya; gejala neurologis berupa peningkatan rangsangan, muntah, kejang, tanda-tanda hipertensi intrakranial dan perkembangan psikomotorik yang tertunda.

Gejala limfohistiositosis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostik limfohistiositosis hemofagositik.

Karakteristik laboratorium yang paling penting dari limfohistiositosis adalah: perubahan pada gambaran darah tepi, beberapa parameter biokimia dan pleositosis sedang pada cairan serebrospinal yang bersifat limfositik-monositik. Anemia dan trombositopenia paling sering terdeteksi. Anemia biasanya normositik, dengan retikulositosis yang tidak memadai, yang disebabkan oleh penghancuran sel darah merah intrameduler dan efek penghambatan TNF. Trombositopenia adalah elemen yang lebih signifikan secara diagnostik, yang memungkinkan kita untuk menilai tingkat aktivitas sindrom dan aktivitas pengobatan. Jumlah leukosit dapat bervariasi, tetapi leukopenia dengan kadar neutrofil kurang dari 1.000 per μl paling sering terdeteksi; limfosit atipikal dengan sitoplasma hiperbasofilik sering terdeteksi dalam formula leukosit.

Sitopenia darah tepi biasanya tidak terkait dengan hiposelularitas atau displasia sumsum tulang. Sebaliknya, sumsum tulang kaya akan unsur seluler, tidak termasuk stadium lanjut penyakit. Menurut G. Janka, 2/3 dari 65 pasien tidak menunjukkan perubahan pada sumsum tulang atau perubahan spesifik tanpa gangguan pematangan dan hiposelularitas. Fenomena hemofagositosis tidak terdeteksi pada semua pasien, dan seringkali hanya penelitian berulang pada sumsum tulang dan organ lain yang terkena yang memungkinkan pendeteksian sel hemofagosit.

Diagnosis limfohistiositosis

[ 25 ], [ 26 ]

Pengobatan limfohistiositosis hemofagositik.

Dalam sebagian besar kasus, penyakit ini berakibat fatal. Salah satu ulasan pertama tentang limfohistiositosis hemofagosit melaporkan bahwa median kelangsungan hidup sejak timbulnya gejala penyakit adalah sekitar 6-8 minggu. Sebelum diperkenalkannya protokol terapi kemoterapi dan imunosupresif modern serta BMT/HSCT, median kelangsungan hidup adalah 2-3 bulan.

Menurut data G. Janka yang disajikan dalam tinjauan pustaka tahun 1983, 40 dari 101 pasien meninggal pada bulan pertama sakit, 20 lainnya pada bulan kedua sakit, hanya 12% pasien yang bertahan hidup lebih dari enam bulan, dan hanya 3 anak yang bertahan hidup.

Keberhasilan terapi nyata pertama dalam limfohistiositosis hemofagosit adalah penggunaan epipodofilotoksin VP16-213 (VP-16) pada 2 anak, yang memungkinkan tercapainya remisi lengkap (1980). Akan tetapi, kemudian kedua anak tersebut mengalami kekambuhan dengan kerusakan SSP, yang berakhir dengan kematian 6 bulan dan 2 tahun setelah diagnosis. Berdasarkan fakta bahwa VP-16 tidak menembus sawar darah-otak. A. Fischer dkk. pada tahun 1985 melakukan pengobatan gabungan terhadap empat anak dengan VP-16, steroid dalam kombinasi dengan metotreksat intratekal, atau iradiasi kranial. Keempat anak tersebut berada dalam remisi pada saat publikasi dengan tindak lanjut selama 13-27 bulan.

Pengobatan limfohistiositosis