Hepatitis D kronis

Hepatitis D kronis merupakan akibat dari hepatitis D virus akut, yang terjadi sebagai superinfeksi pada pembawa kronis penanda HBV. Frekuensi kronisasi infeksi HDV adalah 60-70%.

Virus hepatitis D memiliki efek sitopatogenik pada hepatosit, terus-menerus mempertahankan aktivitas proses inflamasi di hati dan, oleh karena itu, berkontribusi terhadap perkembangan penyakit.

Karena replikasi aktif HDV diatur oleh keberadaan HBV, hepatitis D kronis biasanya tidak berkembang sebagai akibat koinfeksi nyata dengan virus hepatitis D dan B. Hepatitis D kronis terjadi sebagai akibat koinfeksi laten dan khususnya umum terjadi pada superinfeksi HDV dengan infeksi HBV kronis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi Hepatitis D Kronis

Prevalensi hepatitis D kronis telah mengalami perubahan yang signifikan. Jika sebelum tahun 1990, persentase hepatitis D dalam struktur semua hepatitis kronis pada anak-anak mencapai 30%, setelah 5 tahun - hingga 10%, maka saat ini hanya 2,6%, yang dapat dijelaskan oleh penurunan tajam dalam jumlah anak-anak sakit yang dirawat di klinik-klinik Moskow dari wilayah-wilayah Asia Tengah, Transkaukasia, dan Moldova, yang, seperti diketahui, merupakan daerah endemis hepatitis D.

Saat ini, kejadian hepatitis D kronis di Rusia adalah 1%, sementara di negara-negara Asia Tengah, dan khususnya di Turkmenistan, proporsi hepatitis D kronis di antara hepatitis virus kronis adalah 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologi hepatitis D kronis

Tidak ada perubahan morfologi spesifik yang menjadi ciri khas infeksi delta kronis yang telah ditetapkan. Dalam beberapa kasus, peradangan terbatas pada zona portal, dan penyakit ini diklasifikasikan sebagai hepatitis kronis jinak dengan aktivitas minimal dan rendah. Sebagian besar pasien dengan hepatitis B dan D kronis mengalami infiltrasi periportal, dikombinasikan dengan nekrosis molar, konfluen, atau jembatan pada sel parenkim. Infiltrasi intralobular dapat terlihat jelas.

Tiga tipe histologis hepatitis B kronis diidentifikasi dengan adanya infeksi delta:

• hepatitis kronis aktivitas tinggi dengan perubahan periportal yang dominan dan peradangan difus sedang di lobulus (pada 70% pasien);
• hepatitis kronis dengan nekrosis jembatan dan kerusakan hepatosit lokal serta fibrosis di zona jembatan (pada 20% pasien);
• hepatitis lobular kronis dengan kerusakan lobular intens yang terkait dengan akumulasi makrofag dan limfosit dalam sinusoid dan di area nekrosis hepatosit fokal (pada 10% pasien).

Sebagai aturan, degenerasi granular eosinofilik dari hepatosit individu atau kelompok sel parenkim dicatat dalam infeksi delta. Kompleks tanda histologis dalam bentuk degenerasi eosinofilik steatosis tetes halus hepatosit dalam kombinasi dengan reaksi makrofag yang jelas dianggap sebagai manifestasi yang mungkin dari efek sitopatik virus hepatitis delta.

Diindikasikan bahwa tingkat keparahan kerusakan parenkim pada hepatitis B dan D kronis secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan CHB “murni”.

Hiperplasia mononuklear dan infiltrasi yang secara statistik lebih signifikan di area zona portal dan di dalam lobulus pada biopsi hati pasien dengan hepatitis B kronis dibandingkan pada pasien dengan CHB tanpa penanda infeksi delta ditekankan. Perubahan morfologis pada hepatitis kronis dengan aktivitas tinggi yang disebabkan oleh infeksi delta dicirikan oleh keuntungan dari proses proliferasi jaringan ikat dibandingkan reaksi inflamasi di hati. Dalam studi morfologi hati pada pasien dewasa dengan PJK menggunakan metode K. Ishak et al. (1995), ditemukan bahwa aktivitas sedang atau tinggi dari proses patologis diamati pada hampir 90% kasus, dan stadium sirosis hati - pada 65%. Data ini konsisten dengan hasil peneliti lain yang telah menunjukkan tingkat keparahan kerusakan hati yang signifikan pada CHB.

Oleh karena itu, publikasi yang tersedia dengan analisis patomorfologi infeksi delta tidak memungkinkan kita untuk membuat kesimpulan akhir tentang spesifisitas dan isolasi kerusakan hati akibat virus HB yang terkait dengan virus hepatitis delta. Ada laporan terisolasi tentang hepatitis D kronis pada masa kanak-kanak.

Pada anak-anak dengan hepatitis B kronis dan adanya penanda serologis virus delta yang kami amati, terdapat berbagai macam kerusakan hati - dari hepatitis kronis dengan aktivitas minimal dan rendah hingga hepatitis kronis dengan aktivitas tinggi dengan transisi ke sirosis; hepatitis lobular kronis tidak ditemukan. Namun, ketika membandingkan perubahan morfologis pada hati dengan mempertimbangkan ada atau tidaknya penanda virus delta, predominasi proses inflamasi yang lebih parah didokumentasikan pada pasien dengan hepatitis D kronis, dibandingkan dengan pasien yang hanya memiliki CHB. Proporsi hepatitis kronis dengan aktivitas rendah tanpa adanya anti-delta dalam serum darah ("CHB" murni) didokumentasikan pada 32,2% kasus. Dengan demikian, pada kelompok pasien dengan infeksi delta, di antara varian morfologis hepatitis kronis, proses patologis dengan sifat rawan sirosis berkembang dengan frekuensi yang lebih tinggi (40%) dibandingkan pada kelompok pasien tanpa penanda delta (14,9%) (p<0,05).

Gejala Hepatitis D Kronis

Ada dua jenis infeksi delta kronis: gabungan hepatitis D kronis dan CHB; CHB yang dikaitkan dengan pembawa HBV.

Pada varian pertama, hepatitis D kronis terjadi dalam kondisi replikasi aktif HBV yang berkelanjutan, yang didokumentasikan oleh adanya penanda HBV dan HDV yang sesuai dalam serum darah.

Ciri khas varian kedua infeksi delta kronis adalah tidak adanya indikator serologis replikasi HBV secara penuh. Menurut pengamatan klinis, 52% pasien memiliki kemungkinan tinggi mengalami varian kedua infeksi delta kronis, karena tidak satu pun dari mereka memiliki HBeAg dalam serum darahnya, tetapi memiliki anti-HBE.

Sedangkan untuk anti-HBc total, terdeteksi pada semua sampel serum darah dari pasien dengan kedua jenis infeksi delta kronis.

Profil penanda serologis pada infeksi delta kronis

Penanda serologis	Gabungan CHB dan CHB	CHB dengan latar belakang pembawa HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
IgM anti-HBC	+	-
DNA virus hepatitis B	+	-
RNA virus HDV	+	+
IgM anti-HV	+	+
Total anti-HDV	+	+

Pada pasien dengan hepatitis D kronis aktivitas rendah, tanda klinis utama adalah pembesaran hati, terkadang limpa yang membesar, dan kemungkinan gejala keracunan berupa kelelahan dan mudah tersinggung. Beberapa pasien mengalami "memar" pada ekstremitas, tanda ekstrahepatik berupa telangiektasia atau eritema palmaris. Di antara tes fungsi hati, yang utama adalah hiperenzimemia sedang dan beberapa penurunan indeks protrombin. Pasien dengan hepatitis D kronis aktivitas tinggi ditandai dengan gejala keracunan dan fenomena dispolitik. Hampir setengah dari pasien mengalami peningkatan kelelahan, ketidakstabilan emosi, dan agresivitas dalam hubungan dengan saudara dan teman sebaya. Sambil mempertahankan nafsu makan, sebagian besar pasien mengalami tanda-tanda ketidaknyamanan dari saluran pencernaan berupa mual, perasaan berat di daerah epigastrium dan hipokondrium kanan, dan perut kembung. Ikterus dan subikterus sklera jarang tercatat. Pembesaran hati terlihat pada semua pasien. Setengah dari pasien mengalami pembesaran limpa, sindrom hemoragik berupa "memar" pada tungkai, badan, mimisan jangka pendek, dan ruam petekie terbatas. Telangiektasia dalam bentuk elemen kecil sering ditemukan, terutama pada wajah, leher, tangan, eritema palmaris, dan disproteinemia yang nyata merupakan ciri khas.

Manifestasi klinis dan laboratorium hepatitis D kronis dengan transisi ke sirosis terutama diwakili oleh gejala keracunan yang jelas, fenomena dispepsia, ikterus pada kulit dan sklera, pembesaran dan pemadatan hati yang signifikan, yang selalu konsisten dengan ekogenisitas organ yang tinggi selama USG. Gejala konstan adalah pembesaran limpa yang signifikan dan manifestasi hemoragik dengan frekuensi tinggi mimisan dan ruam petekie. Eritema palmaris terdeteksi pada hampir semua pasien. Seiring dengan gejala klinis yang jelas, anak-anak ini memiliki aktivitas enzim sel hati yang tinggi, penurunan tajam pada indeks protrombin dan titer sublimasi, peningkatan kandungan y-globulin dalam serum darah.

Menurut pengamatan DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995), VE Syutkin (1999), perjalanan gabungan hepatitis D kronis dan CHB pada pasien dewasa jarang terjadi - 10-16% kasus. Pada dasarnya, penekanan replikasi virus hepatitis B oleh virus hepatitis D dicatat. Pada saat yang sama, gambaran klinis CHD tidak berbeda secara signifikan dari CHB. Keluhan yang bersifat astenik (kelemahan, peningkatan kelelahan, gangguan tidur), penurunan berat badan, nyeri dan berat di hipokondrium kanan mendominasi. Penyakit kuning diamati pada beberapa pasien. Tes darah biokimia mencatat peningkatan aktivitas ALT dan AST sebanyak 3-10 kali lipat, dalam beberapa kasus ada peningkatan kadar bilirubin karena fraksi terkonjugasi dengan peningkatan simultan pada tingkat GGTP, serta peningkatan sedang dalam konsentrasi y-globulin.

Perjalanan dan hasil hepatitis D kronis

Dalam kasus superinfeksi dengan virus hepatitis delta pada pasien dengan CHB, selain risiko berkembangnya hepatitis fulminan, seperti pada pembawa HBV, ada kemungkinan yang sangat tinggi terjadinya perkembangan proses patologis di hati dan perkembangan cepat sirosis hati.

Dalam kasus ini, tiga varian utama perjalanan hepatitis D kronis dibedakan:

• perjalanan penyakit yang sangat progresif dengan perkembangan dekompensasi dan gagal hati dalam jangka waktu beberapa bulan hingga 2 tahun (pada 5-10% pasien, terutama konsumen obat-obatan psikotropika);
• perjalanan penyakit relatif tenang dan tidak progresif (pada 15% pasien);
• perkembangan fibrosis parah dan sirosis hati selama beberapa tahun dengan kondisi stabil dan perkembangan dekompensasi setelah 10-30 tahun - pada 70-80% pasien.

Dalam beberapa tahun terakhir, saat menilai perjalanan dan prognosis hepatitis D kronis, semakin banyak perhatian diberikan pada genotipe virus hepatitis D. Telah ditetapkan bahwa genotipe I dicirikan oleh spektrum berbagai pilihan perjalanan; genotipe II dicirikan oleh perjalanan yang ringan, sebagian besar tidak progresif, dan genotipe III adalah perjalanan yang paling parah, yang berlangsung cepat dengan hasil awal berupa sirosis hati.

Hepatitis D kronis ditandai dengan aktivitas yang terus-menerus dalam jangka panjang. Selama periode pengamatan 2 hingga 10 tahun, hanya 24% pasien yang mengalami remisi terus-menerus.

Hubungan antara HBV dan virus hepatitis D dalam proses hepatitis B dan D kronis tampak ambigu. Banyak peneliti menekankan efek penghambatan virus hepatitis delta pada aktivitas HBV. Sementara itu, menurut penulis lain, CHB dan CHD dapat berlangsung lama dengan tanda-tanda aktivitas replikasi kedua patogen.

Seperti yang ditunjukkan oleh pengamatan, pada CHB dan CHD, serokonversi bertahap HBeAg menjadi anti-HB terjadi, dan DNA HBV menghilang dengan replikasi virus hepatitis delta yang berkelanjutan (antigen delta tetap ada dalam sel hati dan anti-delta dalam serum darah dalam titer tinggi). Tampaknya, replikasi HBV yang lengkap berhenti seiring berjalannya waktu, dan aktivitas proses patologis di hati dipertahankan karena reproduksi virus hepatitis delta. Masalah mendasar ini memerlukan studi lebih lanjut.

Diagnosis hepatitis D kronis

Superinfeksi dengan virus hepatitis delta dengan latar belakang infeksi virus HB kronis memanifestasikan dirinya dengan gejala klinis hepatitis akut. Yang sangat penting adalah deteksi anti-delta IgM yang sebelumnya tidak ada dalam serum darah. Signifikansi diagnostik diberikan pada penurunan konsentrasi HBsAg pada saat superinfeksi dengan virus hepatitis delta. Di antara kriteria diagnostik superinfeksi delta lainnya, penurunan titer anti-HBc atau hilangnya titer anti-HBc sepenuhnya merupakan karakteristik.

Penting untuk dicatat bahwa M. Rizzettо (2000) menunjukkan bahwa dengan adanya gambaran klinis yang jelas tentang superinfeksi delta, satu-satunya penanda virus mungkin adalah antigen delta di jaringan hati. Kesulitan diagnostik dengan superinfeksi delta khususnya menjadi ciri khas ketika terjadi pada pembawa virus hepatitis B atau pada pasien dengan hepatitis B kronis yang lamban yang tidak menyadari pembawaan atau penyakit mereka. Dalam kasus ini, deteksi HBsAg dalam gambaran klinis hepatitis tipikal jelas mengarahkan dokter hanya pada hepatitis B virus, dan hanya deteksi penanda virus delta dan persistensi HB5A§ yang berkelanjutan yang memungkinkan diagnosis yang tepat untuk dibuat.

Situasi ketiga juga mungkin terjadi, yaitu ketika timbulnya infeksi delta pada CHB saat ini tidak diketahui dan didiagnosis selama pemeriksaan klinis atau tindak lanjut berikutnya. Kriteria utama infeksi delta dalam kasus ini adalah deteksi anti-delta IgM dan total anti-delga dalam titer yang tinggi secara permanen. Dalam kasus CHB subklinis, keberadaan infeksi delta dapat dipastikan berdasarkan deteksi anti-delta dalam titer yang tinggi.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Pengobatan hepatitis D kronis

Mengingat adanya gangguan imunologi yang terus-menerus (kekurangan dan ketidakseimbangan parameter imun sistem T, depresi makrofag) pada pasien dengan hepatitis D kronis, sebagian besar dokter percaya bahwa penggunaan obat imunomodulator untuk memperbaiki status imun adalah wajar. Levamisol (Decaris), vaksin BCG, dan obat timus taktivin digunakan sebagai imunokorektor.

Di bawah pengaruh taktivin pada anak-anak dengan hepatitis D kronis, kadar limfosit T, yang berkurang sebelum dimulainya pengobatan, meningkat sebesar 20-30% dan rasio sel T pembantu/sel T penekan menjadi stabil - dari 10±2,4 menjadi 4,7-0,62 (p 0,05). Pada akhir terapi taktivin, remisi klinis dan biokimia yang berlangsung dari 6 bulan hingga 1 tahun diamati pada 1 dari 6 pasien.

Dengan demikian, terapi imunokorektif untuk hepatitis D kronis menyebabkan perubahan positif dalam parameter imunologi, tetapi tidak memiliki efek signifikan terhadap replikasi patogen; remisi hanya diamati pada pasien individu.

Pada pasien dewasa dengan hepatitis D kronis, penggunaan timosin, ribavirin, dan lamivudin tidak efektif (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

Saat ini, satu-satunya obat untuk mengobati pasien dengan hepatitis D kronis adalah interferon alfa, yang diresepkan dalam dosis tinggi - dari 5 hingga 10 juta IU per hari selama 12 bulan atau lebih. Respons yang terus-menerus hanya diamati pada 10-15% pasien. Menurut dokter dalam negeri, frekuensi respons yang terus-menerus setelah pemberian interferon alfa selama 12 bulan pada pasien dengan hepatitis D kronis adalah 16,6%.

Merangkum hasil, perlu ditekankan bahwa efektivitas terapi imunomodulator dan terapi interferon untuk hepatitis D kronis pada anak-anak rendah dan tidak stabil, yang bertepatan dengan data Di Marco et al. (1996).

Kesimpulan yang sama mengenai terapi untuk hepatitis D kronis dibuat oleh dokter lain. Misalnya, F. Rosma et al. (1991) menunjukkan dalam sebuah studi acak bahwa penggunaan interferon alfa dalam dosis harian yang diterima secara umum sebesar 3 juta IU selama 6-12 bulan pada pasien dewasa tidak menyebabkan remisi pada pasien dengan hepatitis D kronis. Memang, pemberian dosis interferon alfa yang sangat tinggi (9-10 juta IU per hari) kepada pasien dewasa berkontribusi terhadap timbulnya remisi pada 15-25% kasus hepatitis D kronis. Akan tetapi, diketahui bahwa peningkatan dosis interferon disertai dengan peningkatan frekuensi efek samping obat yang serius.