Limfoma Hodgkin (penyakit Hodgkin)

Limfoma Hodgkin (penyakit Hodgkin) adalah proliferasi ganas lokal atau menyebar dari sel-sel sistem limforetikuler, yang terutama menyerang jaringan kelenjar getah bening, limpa, hati, dan sumsum tulang.

Gejalanya meliputi limfadenopati tanpa rasa sakit, terkadang disertai demam, keringat malam, penurunan berat badan secara bertahap, pruritus, splenomegali, dan hepatomegali. Diagnosis didasarkan pada biopsi kelenjar getah bening. Pengobatannya 75% bersifat kuratif dan terdiri dari kemoterapi dan/atau terapi radiasi.

Di Amerika Serikat, sekitar 75.000 kasus baru limfoma Hodgkin didiagnosis setiap tahun. Rasio pria dan wanita adalah 1,4:1. Limfoma Hodgkin jarang terjadi sebelum usia 10 tahun dan paling umum terjadi antara usia 15 dan 40 tahun.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Penyebab dan Patofisiologi Limfoma Hodgkin

Limfoma Hodgkin merupakan hasil transformasi klonal sel B, yang mengarah pada pembentukan sel Reed-Sternberg berinti dua. Penyebab penyakit ini tidak diketahui, tetapi ada hubungan dengan faktor keturunan dan lingkungan (misalnya, pekerjaan seperti pertukangan kayu; pengobatan dengan fenitoin, terapi radiasi atau kemoterapi; infeksi virus Epstein-Barr, virus herpes Mycobacterium tuberculosis tipe 6, HIV). Risiko penyakit ini meningkat pada individu dengan jenis imunosupresi tertentu (misalnya, pasien yang telah menjalani transplantasi, menerima imunosupresan), pada pasien dengan kondisi imunodefisiensi bawaan (misalnya, sindrom ataksia-telangiektasia, Klinefelter, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich), pada pasien dengan penyakit autoimun tertentu (artritis reumatoid, sprue nontropis, sindrom Sjogren, SLE).

Sebagian besar pasien mengalami penurunan kekebalan seluler (fungsi sel T) yang progresif secara perlahan, yang mendorong perkembangan infeksi bakteri, jamur atipikal, virus, dan protozoa. Kekebalan humoral (produksi antibodi) juga terganggu pada pasien dengan penyakit progresif. Sepsis sering kali menjadi penyebab kematian.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Gejala Penyakit Hodgkin

Sebagian besar pasien datang dengan pembengkakan kelenjar getah bening servikal tanpa rasa sakit. Namun, rasa sakit di area yang terkena dapat terjadi setelah minum alkohol, yang merupakan salah satu tanda awal penyakit ini, meskipun mekanisme rasa sakitnya tidak jelas. Manifestasi lain dari penyakit ini terjadi ketika tumor menyebar melalui sistem retikuloendotelial ke jaringan yang berdekatan. Penyakit ini ditandai dengan munculnya rasa gatal yang hebat di awal. Gejala umumnya meliputi demam, keringat malam, penurunan berat badan spontan (>10% dari berat badan selama 6 bulan), dan tanda-tanda kerusakan pada kelenjar getah bening internal (mediastinum atau retroperitoneal), organ visceral (hati), atau sumsum tulang. Splenomegali sering terjadi, dan hepatomegali dapat terjadi. Kadang-kadang demam Pel-Ebstein terjadi (suhu tubuh meningkat dan normal secara bergantian; suhu tubuh tinggi muncul selama beberapa hari, kemudian berubah menjadi suhu normal atau rendah selama beberapa hari atau minggu berikutnya). Kakeksia terjadi seiring perkembangan penyakit.

Keterlibatan tulang sering kali tidak bergejala, tetapi lesi osteoblastik vertebra (vertebra elefantin) dan, yang lebih jarang, nyeri akibat lesi osteolitik dan fraktur kompresi dapat terjadi. Lesi intrakranial, lambung, dan kulit jarang terjadi dan menunjukkan limfoma Hodgkin yang terkait dengan HIV.

Kompresi lokal oleh massa tumor sering kali menimbulkan gejala seperti penyakit kuning akibat obstruksi saluran empedu intrahepatik atau ekstrahepatik; edema tungkai akibat obstruksi limfatik di daerah inguinal atau pelvis; dispnea dan mengi dengan kompresi trakeobronkial; abses paru atau rongga akibat infiltrasi parenkim paru, yang dapat menyerupai konsolidasi lobar atau bronkopneumonia. Invasi epidural dapat mengakibatkan kompresi sumsum tulang belakang dan menyebabkan paraplegia. Sindrom Horner dan kelumpuhan laring dapat disebabkan oleh kompresi saraf simpatik servikal dan laring rekuren oleh kelenjar getah bening yang membesar. Neuralgia dapat terjadi akibat kompresi akar saraf.

Stadium penyakit Hodgkin

Setelah diagnosis ditegakkan, pilihan terapi ditentukan oleh stadium penyakit. Sistem penentuan stadium yang umum digunakan adalah sistem penentuan stadium Ann Arbor, yang didasarkan pada data berikut: pemeriksaan medis eksternal; hasil pemeriksaan instrumental, termasuk CT dada, organ perut, dan panggul; biopsi sumsum tulang. Laparotomi bukanlah prasyarat. Pemeriksaan lain untuk menentukan stadium penyakit dapat mencakup pemindaian PET, tes jantung dan paru fungsional.

Modifikasi Cotswold pada sistem stadium NN RBOR untuk limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin

Panggung	Kriteria
SAYA	Lesi pada satu zona limfoid
II	Lesi pada 2 atau lebih zona limfoid di satu sisi diafragma
AKU AKU AKU	Keterlibatan kelenjar getah bening, limpa, atau keduanya di kedua sisi diafragma
IV	Lesi ekstranodal (sumsum tulang, paru-paru, hati)

Subkategori E menunjukkan keterlibatan area ekstranodal yang berdekatan dengan kelenjar getah bening yang terkena (misalnya, keterlibatan kelenjar getah bening mediastinum, hilum paru dengan infiltrasi area jaringan paru yang berdekatan diklasifikasikan sebagai stadium HE). Kategori yang diklasifikasikan sebagai "A" menunjukkan tidak adanya gejala sistemik, "B" menunjukkan adanya gejala sistemik (penurunan berat badan, demam, atau keringat malam). Gejala sistemik biasanya ditemukan pada stadium III atau IV (20-30% pasien); "X" digunakan untuk menunjukkan ukuran lesi, yang lebih besar dari 10 cm dalam dimensi maksimum atau lebih besar dari 1/3 diameter dada pada radiografi.

Huruf A pada setiap tahap menunjukkan tidak adanya manifestasi klinis sistemik pada pasien. Huruf B menunjukkan adanya setidaknya satu gejala sistemik dalam riwayat pasien. Adanya gejala sistemik berkorelasi dengan respons terhadap pengobatan.

Diagnosis Limfoma Hodgkin

Limfoma Hodgkin diduga terjadi pada pasien dengan limfadenopati tanpa rasa sakit atau adenopati mediastinum yang terdeteksi pada radiografi dada rutin. Limfadenopati tersebut dapat disebabkan oleh mononukleosis infeksiosa, toksoplasmosis, infeksi sitomegalovirus, limfoma non-Hodgkin, atau leukemia. Gambaran radiografi dada mirip dengan kanker paru-paru, sarkoidosis, atau tuberkulosis.

Rontgen dada biasanya diikuti dengan biopsi kelenjar getah bening jika pemindaian CT atau PET mengonfirmasi temuan tersebut. Jika hanya kelenjar mediastinum yang membesar, mediastinoskopi atau prosedur Chamberlain (torakotomi kiri atas terbatas yang memungkinkan biopsi kelenjar mediastinum menggunakan medianoskop) dilakukan. Biopsi yang dipandu CT juga dapat direkomendasikan untuk mendiagnosis limfoma.

Hitung darah lengkap, LED, alkali fosfatase, tes fungsi hati dan ginjal harus dilakukan. Tes lain harus dilakukan tergantung pada indikasi (misalnya MRI untuk gejala sumsum tulang belakang, pemindaian tulang untuk ossalgia).

Biopsi menunjukkan sel Reed-Sternberg (sel binokular besar) dalam infiltrat seluler heterogen yang khas yang terdiri dari histiosit, limfosit, monosit, sel plasma, dan eosinofil. Limfoma Hodgkin klasik memiliki 4 subtipe histologis; ada juga tipe yang didominasi limfosit. Antigen tertentu pada sel Reed-Sternberg dapat membantu membedakan limfoma Hodgkin dari NHL dan limfoma Hodgkin klasik dengan tipe yang didominasi limfosit.

Kelainan pada tes lain dapat dideteksi, tetapi nilai diagnostiknya kecil. Tes darah umum dapat menunjukkan sedikit leukositosis polimorfonuklear. Limfopenia terkadang terlihat sejak awal, menjadi lebih parah seiring perkembangan penyakit. Eosinofilia dan trombositosis dapat terjadi pada 20% pasien. Anemia, sering kali mikrositik, biasanya berkembang seiring perkembangan penyakit. Anemia ditandai dengan gangguan penggunaan kembali zat besi dan kadar zat besi serum rendah, kapasitas pengikatan zat besi rendah, dan peningkatan zat besi sumsum tulang. Pansitopenia berkembang dengan infiltrasi sumsum tulang, yang merupakan ciri khas tipe deplesi limfoid. Hipersplenisme dapat terjadi pada pasien dengan splenomegali yang nyata. Alkaline fosfatase serum dapat meningkat, tetapi ini tidak selalu menunjukkan keterlibatan hati atau sumsum tulang. Peningkatan kadar alkali fosfatase leukosit, haptoglobin serum, LED, dan indikator fase akut lainnya biasanya mencerminkan aktivitas penyakit.

Subtipe histologis limfoma Hodgkin (klasifikasi WHO)

Tipe histologis	Fitur morfologi	Imunofenotipe	Kemampuan untuk bertemu
Klasik
Sklerosis nodular	Jaringan fibrosa padat di sekitar nodul Hodgkin	CD15, CD30	67%
Sel campuran	Jumlah sel Reed-Sternberg sedang dengan infiltrat campuran	Bahasa Indonesia: CD30	25%
Predominasi limfoid	Beberapa sel Reed-Sternberg, banyak sel B, sklerosis retikuler	Bahasa Indonesia: CD30
Deplesi limfoid	Banyaknya sel Reed-Sternberg dan fibrosis yang intens	Bahasa Indonesia: CD30	Jarang
Tipe predominasi limfoid nodular
	Beberapa sel neoplastik (sel L&H), banyak sel B kecil, fitur nodular	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Pengobatan Limfoma Hodgkin

Pengobatan pasien dengan stadium IA, IIA, IB atau IIB biasanya dilakukan dengan kemoterapi yang dikombinasikan dengan terapi radiasi. Terapi tersebut menghasilkan pemulihan pada 80% pasien. Pada pasien dengan keberadaan massa tumor utama di mediastinum, durasi kemoterapi mungkin lebih lama dan berbagai rejimen kemoterapi digunakan sebelum dimulainya terapi radiasi.

Stadium IIIA biasanya diobati dengan kemoterapi kombinasi, dengan atau tanpa terapi radiasi pada lesi primer. Kesembuhan dicapai pada 75-80% kasus.

Stadium IIIB memerlukan polikemoterapi, terkadang dikombinasikan dengan terapi radiasi. Penggunaan terapi radiasi saja tidak akan menyembuhkan. Pemulihan dicapai pada 70-80% kasus.

Pada stadium IVA atau IVB, polikemoterapi digunakan sesuai dengan regimen ABVD [doksorubisin (Adriamisin), bleomisin, vinblastin, dakarbazin], yang menghasilkan remisi lengkap pada 70-80% pasien, dengan kelangsungan hidup bebas penyakit 10-15 tahun pada 50% pasien. Regimen MOPP [mekloretamin, vinkristin (Oncovin), prokarbazin, prednisolon] tidak lagi digunakan karena efek samping, termasuk anemia sekunder. Obat-obatan berikut juga efektif: nitrosourea, ifosfamid, cisplatin atau karboplatin, etoposida. Kombinasi obat yang menjanjikan adalah Stanford V, regimen kemoterapi 12 minggu. Pasien yang tidak mencapai remisi lengkap atau yang mengalami kekambuhan penyakit dalam 12 bulan memiliki prognosis yang buruk. Pada pasien dengan penyakit kambuh atau refrakter yang telah merespons kemoterapi, transplantasi sel punca hematopoietik autolog mungkin efektif.

Komplikasi terapi penyakit Hodgkin

Kemoterapi dengan regimen mirip MORR meningkatkan risiko leukemia sekunder, yang biasanya berkembang setelah 3 tahun. Kemoterapi dan terapi radiasi meningkatkan risiko tumor padat ganas (misalnya, kanker payudara, saluran pencernaan, kanker paru-paru, sarkoma jaringan lunak). Iradiasi mediastinum meningkatkan risiko aterosklerosis koroner. Risiko kanker payudara meningkat pada wanita 7 tahun setelah selesainya terapi radiasi pada kelenjar getah bening di dekatnya.

Limfoma Hodgkin. Tindak lanjut setelah pengobatan selesai

Nilai	Program
Pemeriksaan medis, hitung darah lengkap, trombosit, LED, kimia darah	2 tahun pertama - setelah 3-4 bulan, 3-5 tahun - setelah 6 bulan, > 5 tahun - setelah 12 bulan
Rontgen dada pada setiap kunjungan jika CT dada tidak dilakukan	2 tahun pertama - setelah 3 bulan, 3-5 tahun - setelah 6 bulan, > 5 tahun - setelah 12 bulan
CT scan organ dada	2 tahun pertama - setelah 6-8 bulan, 3-5 tahun - setelah 12 bulan, > 5 tahun bila ditemukan kelainan pada radiografi
KG rongga perut dan organ panggul	Tahap I dan II: 5 tahun pertama setiap tahun, tahap lainnya: 2 tahun pertama setiap 6 bulan, dari 3 sampai 5 tahun - setiap tahun
Tingkat hormon tiroid	Setiap 6 bulan setelah iradiasi leher
Mammogram tahunan 7 tahun setelah perawatan	Bila diiradiasi di atas diafragma pada pasien di bawah usia 30 tahun
Mammogram tahunan dimulai pada usia 37 tahun	Untuk penyinaran di atas diafragma pada pasien berusia di atas 30 tahun

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognosis untuk limfoma Hodgkin

Pada limfoma Hodgkin, tidak adanya kekambuhan penyakit selama 5 tahun dianggap sebagai kesembuhan; kekambuhan setelah 5 tahun sangat jarang terjadi. Kemoterapi dengan atau tanpa terapi radiasi memungkinkan kesembuhan pada lebih dari 75% pasien yang baru terdiagnosis. Pilihan pengobatan cukup rumit dan bergantung pada stadium penyakit.