Penghambat protease

Inhibitor protease merupakan kelas agen antivirus yang secara struktural heterogen, tidak seperti inhibitor transkriptase balik, bekerja pada tahap akhir reproduksi HIV.

Protease virus diaktifkan pada tahap reproduksi virion. Protease aspartat bekerja seperti gunting, memotong potongan protein menjadi partikel virus dewasa, yang kemudian dilepaskan dari sel reproduksi HIV yang terinfeksi. Inhibitor protease mengikat situs aktif enzim, mencegah pembentukan partikel virus lengkap yang mampu menginfeksi sel lain.

Kelas agen antiretroviral ini saat ini dianggap paling aktif melawan infeksi HIV. Pengobatan dengan obat-obatan ini menghasilkan dinamika positif penanda infeksi pengganti (peningkatan jumlah sel CO4+ dan penurunan konsentrasi virus dalam darah, yaitu viral load), selain itu, penggunaannya memberi pasien keuntungan klinis - mengurangi mortalitas dan frekuensi kondisi klinis yang menentukan diagnosis AIDS. Inhibitor protease menunjukkan aktivitas antivirus baik pada limfosit maupun sel monosit. Keuntungannya adalah aktivitasnya terhadap isolat HIV yang resistan terhadap zidovudine. Untuk memberikan efek antivirus, inhibitor protease, tidak seperti analog nukleosida, tidak memerlukan metabolisme intraseluler, sehingga mereka mempertahankan efek jangka panjang pada sel yang terinfeksi kronis.

Saat ini, 4 inhibitor protease HIV digunakan dalam praktik dunia: saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) adalah penghambat protease pertama yang disetujui untuk digunakan pada infeksi HIV dan merupakan yang paling ampuh di antara semuanya, menghambat pembentukan sinsitium secara in vitro dan meningkatkan fungsi sel dendritik pembawa antigen, yang menunjukkan bahwa obat tersebut dapat memulihkan status kekebalan.

Saquinavir dimetabolisme oleh sistem enzim sitokrom P450. Induktor enzim sistem ini, serta rifampisin, menghambat aktivitas. Saquinavir menunjukkan aktivitas antivirus yang nyata dalam kombinasi dengan AZT, zalcitabine (ddC), serta dengan lamivudine dan stavudine. Obat ini efektif dan ditoleransi dengan baik oleh pasien yang memulai terapi dan mereka yang telah menerima analog nukleosida. Telah ditetapkan bahwa kombinasi saquinavir, zidovudine dan zalcitabine memiliki aktivitas sinergis in vitro, mengurangi perkembangan resistensi terhadap masing-masing obat ini.

Sebuah studi tentang kemanjuran inhibitor protease ini pada 97 pasien dengan terapi tiga kali lipat: retrovir 200 mg x3 kali sehari, zalcitabine 750 mg x3 kali sehari, saquinavir 600 mg x3 kali sehari menunjukkan dinamika triterapi yang paling menguntungkan dibandingkan dengan monoterapi dan biterapi. Pada saat yang sama, peningkatan jumlah sel CD4, penurunan viral load yang signifikan dan tidak adanya tanda-tanda toksisitas yang nyata dicatat. Perlu diperhatikan bahwa, tidak seperti retrovir, inhibitor protease, serta sebagian besar inhibitor reverse transcriptase lainnya, tidak menembus sawar darah-otak dengan baik, dan oleh karena itu penunjukan retrovir adalah wajib.

Saquinavir dalam bentuk gel (SYC), diproduksi dengan nama Fortovase, memiliki bioavailabilitas yang tinggi dibandingkan dengan bentuk obat padat (HGC). Obat ini digunakan dalam dosis 1200 mg x 3 kali sehari atau 1600 mg 2 kali sehari dalam kombinasi dengan ritonavir 400 mg 2 kali sehari. Penggunaan kombinasi saquinavir/ritonavir secara bersamaan (400 mg/400 mg) memberikan kemudahan pemberian dosis - 2 kali sehari, direkomendasikan untuk terapi lini pertama. Studi khusus telah menunjukkan bahwa ketika menggunakan Retrovir, Epivir dan Fortovase, viral load menurun secara signifikan lebih cepat daripada ketika menggunakan Crixivan.

Pada tahun 1999, rejimen dosis baru untuk Fortovase ditetapkan. Rejimen pengobatan baru, di mana inhibitor protease Fortovase (saquinavir) diberikan sekali sehari dalam kombinasi dengan dosis minimal ritonavir (inhibitor protease lain), memungkinkan konsentrasi terapeutik saquinavir dipertahankan sepanjang interval dosis 24 jam. Fortovase diberikan dengan dosis 1600 mg per hari + ritonavir 100 mg per hari.

Menurut AV Kravchenko dkk., 2002, terapi kombinasi dengan obat antiretroviral Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx pada pasien yang terinfeksi HIV selama 24 minggu efektif: terjadi penurunan kadar RNA HIV sebesar 2,01 log/l, dan pada 63% pasien berada di bawah tingkat deteksi sistem uji (400 salinan per ml), jumlah limfosit CD4 median meningkat sebesar 220 sel per 1 mm%, dan koefisien imunoregulasi (rasio CD4/8) meningkat secara signifikan. Penulis menunjukkan bahwa penggunaan inhibitor protease HIV yang ditingkatkan (kombinasi Fortovaza/Norvir) dalam dosis harian minimal dalam rejimen terapi selama 6 bulan hampir tidak berpengaruh pada indeks metabolisme lipid. Penggunaan Fortovase bersama dengan satu kapsul Norvir per hari memungkinkan pengurangan dosis harian Fortovase menjadi 8 kapsul (bukan 18), pengurangan frekuensi penggunaan inhibitor protease HIV menjadi 1 kali per hari (bukan 3 kali) dan pengurangan biaya bulanan inhibitor protease hampir 2 kali lipat. Skema yang mencakup Fortovase/Norvir, Nikavir dan Videx dapat direkomendasikan sebagai terapi tingkat pertama untuk pengobatan pasien yang terinfeksi HIV.

Obat Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) adalah obat antiretroviral yang direkomendasikan untuk pengobatan infeksi HIV pada orang dewasa dan anak-anak. Obat ini aktif terhadap HIV-1 dan HIV-2.

Obat antiretroviral ini tersedia dalam bentuk sediaan berikut: tablet 250 mg, tablet salut selaput 250 mg, bubuk oral 50 mg/1 g.

Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 750 mg x 3 kali sehari atau 1250 mg 2 kali sehari, untuk anak-anak - 20-30 mg/kg berat badan x 3 kali sehari. Ketersediaan hayati nelfinavir bila diminum secara oral mencapai 80%.

Efek terapeutik yang tinggi dicapai dengan kombinasi nelfinavir dengan zidovudine, lamivudine dan stavudine; penggunaan kombinasi dengan inhibitor nukleosida RT lainnya, khususnya, dengan abacavir, inhibitor protease - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir dan NNIO'G - delavirdine, nevirapine, lorivid, efavirenz sedang dipelajari.

Uji klinis terkontrol nelfinavir (Viracept) yang dikombinasikan dengan agen antivirus lain yang berlangsung minimal 1 tahun telah menunjukkan penurunan berkelanjutan pada kadar plasma HIV-1 RNA dan peningkatan jumlah sel CD4 pada pasien terinfeksi HIV-1 yang sebelumnya tidak diobati maupun yang sebelumnya diobati.

Nelfinavir menghambat sistem sitokrom P450, oleh karena itu, tidak dianjurkan untuk mengonsumsi obat umum lain yang menggunakan sistem sitokrom untuk metabolisme, termasuk terfenadine, cipradine, triazolam, rifampin, dll. Karbamazepin, fenobarbital, fenition dapat mengurangi konsentrasi nelfinavir dalam plasma, sebaliknya, indinavir, saquinavir, rigonavir dapat meningkatkannya. Bila dikonsumsi bersamaan dengan didanosine, nelfinavir harus diminum dua jam sebelum atau satu jam setelah didanosine.

Bila nelfinavir digunakan sendiri, resistensi virus berkembang cukup cepat; namun, bila dikombinasikan dengan analog nukleosida, resistensi dapat tertunda. Misalnya, dari 55 pasien yang menerima nelfinavir sendiri atau dalam kombinasi dengan AZT dan ZTS, resistensi berkembang pada 56% penerima nelfinavir sendiri dan pada 6% penerima terapi kombinasi. Resistensi terhadap nelfinavir mungkin tidak menyebabkan resistensi silang dengan inhibitor protease lainnya.

Sebagian besar efek samping yang diamati dalam studi klinis bersifat ringan. Efek samping yang paling umum dengan nelfinavir pada dosis yang dianjurkan adalah diare. Efek samping lain yang mungkin terjadi termasuk ruam, perut kembung, mual, penurunan jumlah neutrofil, peningkatan kreatinin kinase dan ALT/AST.

Nelfinavir dimetabolisme dan dieliminasi terutama oleh hati. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkan obat ini kepada pasien dengan gangguan fungsi hati.

Keuntungan penggunaan Viracept (Nelfinavir) dalam rejimen HAART lini pertama:

• mutasi pada kodon D30N
• yang utama dalam terapi nelfinavir,
• D30N menyebabkan penurunan viabilitas virus dan tidak menyebabkan resistensi silang dengan PI lainnya,
• Pada pasien yang sebelumnya diobati dengan nelfinavir, penggunaan PI lain dalam rejimen lini kedua efektif.

Obat Ritonavir

Ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) telah menunjukkan kemanjuran terbaik bila digunakan dengan dosis 600 mg x dua kali sehari. Obat antiretroviral ini dapat digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan analog nukleosida. Studi oleh Danner et al., 1995, menunjukkan penurunan viral load yang bergantung pada dosis dan peningkatan jumlah sel CD4+ dengan pengobatan ritonavir selama 16-32 minggu. Cameron et al., 1996, menyajikan hasil uji klinis besar yang menunjukkan perlambatan perkembangan penyakit dan penurunan mortalitas pada pasien AIDS yang diberi ritonavir sebagai tambahan terapi analog nukleosida standar. Data awal telah menunjukkan bahwa ritonavir dapat digunakan untuk terapi awal bersamaan dengan Norvir dan zalcitabine (ddC) atau lamivudine. Mellors et al., Molla et al. menunjukkan kemanjuran tinggi dari penggunaan gabungan ritonavir dan saquinavir, dengan pengurangan signifikan dalam jumlah virus dan peningkatan jumlah sel CD4.

Ritonavir menghambat enzim sitokrom P450 dan mengubah konsentrasi plasma banyak obat, sehingga beberapa obat harus dikecualikan dan dosis obat lainnya harus disesuaikan bila digunakan bersamaan dengan ritonavir.

Pemberian ritonavir dapat dikaitkan dengan efek samping seperti reaksi alergi, mual, muntah, diare, anoreksia, parestesia, astenia, perubahan tes fungsi hati, dan diabetes, yang umum terjadi pada semua inhibitor protease yang disetujui.

Resistansi terhadap ritonavir sering kali menyebabkan resistansi terhadap indinavir, dan lebih jarang lagi terhadap nelfinavir.

Obat Indivir

Indinavir (crixivan; Merck) memiliki keunggulan dibandingkan saquinavir dan iritonavir: karena ikatan proteinnya rendah, obat ini mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dalam plasma, jaringan, dan menembus sistem saraf pusat. Dosis yang dianjurkan adalah 2400 mg/hari (800 mg x 3 kali), indinavir diminum saat perut kosong 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan, bioavailabilitas oral adalah 65%. Kemungkinan penggunaan obat ini pada anak-anak sedang dipelajari.

Indinavir secara signifikan mengurangi viral load dan meningkatkan jumlah sel CD4+ bila digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan analog nukleosida. Akan tetapi, banyak penelitian mengonfirmasi efek terbesar crixivan dalam terapi kombinasi.

Resistensi terhadap indinavir berkembang cukup cepat, tetapi pada tingkat yang lebih rendah pada pasien yang mulai mengonsumsi indinavir dalam kombinasi dengan agen antiretroviral lain dan sebelumnya tidak menerima terapi anti-HIV. Strain HIV-1 yang resistan terhadap indinavir mampu menunjukkan resistensi yang nyata terhadap inhibitor protease lain - ritonavir, nelfinavir, dan pada tingkat yang lebih rendah - terhadap saquinavir.

Indinavir menghambat sitokrom P450, sehingga perlu dihindari penggunaan kombinasinya dengan obat lain yang menggunakan sistem sitokrom P450 untuk metabolisme. Didanosin mengurangi penyerapan indinavir, sehingga dianjurkan untuk mengonsumsi kedua obat ini secara terpisah dengan interval 1 jam. Ketokonazol menghambat metabolisme indinavir, dan oleh karena itu dosis indinavir harus dikurangi menjadi 600 mg x 3 kali sehari. Sebaliknya, indinavir menghambat metabolisme rifabutin, yang memerlukan pengurangan dosis rifabutin sebesar 50%.

Saat mengonsumsi indinavir, komplikasi yang tidak diinginkan seperti diabetes, anemia hemolitik, serta nefrolitiasis dan disuria, yang dikaitkan dengan kemampuan indinavir untuk membentuk kristal dalam urin, dapat diamati.

Potensi baru penghambat protease HIV-1 dan HIV-2

Amprenavir (141W94) - obat antiretroviral, inhibitor potensial terbaru dari protease HIV-1 dan HIV-2, yang dikembangkan oleh GlaxoSmithKline, disetujui untuk digunakan dalam RP. Obat ini memiliki bioavailabilitas oral yang baik (>70%), ditandai dengan waktu paruh yang panjang (sekitar 7 jam), diresepkan dengan dosis 1200 mg 2 kali sehari tanpa memperhatikan asupan makanan. Obat ini dimetabolisme, seperti inhibitor protease lainnya, oleh sistem sitokrom P450. Obat ini memiliki efek terapeutik yang baik dalam terapi rangkap tiga dengan AZT dan ZTS. Kombinasi dengan inhibitor protease lainnya (fortovase, indinavir, nelfinavir) telah dipelajari - dalam semua kasus, penurunan viral load yang signifikan dicatat (AIDS Clinical Care). Regimen amprenavir dan ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg dua kali sehari untuk pasien dengan kombinasi 3 obat yang tidak berhasil. Amprenavir dan ritonavir diberikan bersama dua atau tiga obat antivirus lainnya. Pengurangan dosis amprenavir dan ritonavir karena kombinasi keduanya mengurangi efek toksik masing-masing obat dan efektif menurut data klinis dan laboratorium (viral load menurun 2 kali lipat dibandingkan dengan baseline setelah 2,5 bulan dari 4,86 x 1010 log menjadi 2,95 x 1010 log, CD4 meningkat dari 187 menjadi 365 x 106 log/l. Efek samping ringan meliputi diare, peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida.

Boehringer Ingelheim memperkenalkan inhibitor protease baru, tapranavir. Tipranavir saat ini sedang dalam tahap pengembangan tahap II. Obat ini merupakan obat antiretroviral pertama dari golongan baru inhibitor protease non-peptida. Uji klinis menunjukkan bahwa efek samping utama obat ini adalah manifestasi gastrointestinal, terutama diare, yang biasanya berhasil diobati.

Obat antiretroviral baru telah diusulkan - lotshavir, yang merupakan penghambat protease dan secara signifikan mengurangi tingkat viral load. Lopinavir yang dikombinasikan dengan penghambat protease lain - ritonavir disebut Kaletra. Kaletra adalah obat kombinasi pertama dari golongan penghambat protease HIV, yang diproduksi oleh Abbott Laboratories. Kombinasi 133,3 mg lopinavir dan 33,3 mg ritonavir dalam satu kapsul Kaletra (80 mg lopinavir dan 20 mg ritonavir dalam 1 ml larutan oral) memungkinkan tercapainya konsentrasi lopinavir yang tinggi dan tahan lama dalam plasma darah, yang memberikan efek antivirus yang kuat dari obat tersebut bila diminum dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari.

Bila Kaletra diberikan dalam kombinasi dengan 2 NRTI (d4T dan 3TC) kepada pasien yang belum pernah menerima antiretroviral, setelah 144 minggu pengobatan, penurunan kadar RNA HIV hingga kurang dari 400 kopi per ml plasma diamati pada 98% (analisis RT). Selain itu, peningkatan jumlah sel CD4 pada pasien dengan jumlah limfosit CD4 yang awalnya rendah (kurang dari 50 sel per mm1) signifikan pada kelompok Kaletra - 265 sel (kelompok nelfinavir - 198 sel).

Pada pasien yang sebelumnya diobati dengan setidaknya satu inhibitor protease HIV (Studi 765), setelah 144 minggu terapi dengan Kaletra yang dikombinasikan dengan nevirapine dan 1 NRTI, 86% dan 73% kasus menunjukkan penurunan RNA HIV hingga kurang dari 400 dan 40 salinan per 1 ml plasma, masing-masing (analisis RT).

Interaksi dengan obat lain:

• peningkatan dosis Kaletra menjadi 533 mg/133 mg (4 kapsul atau 6,5 ml) 2 kali sehari selama makan bila dikonsumsi dengan nevirapine atau efavirenz dilakukan pada pasien yang secara klinis dapat diprediksi mengalami penurunan sensitivitas virus terhadap lopinavir (berdasarkan hasil pengobatan atau data laboratorium).
• Dosis PI lain harus dikurangi bila dikonsumsi bersama Kaletra. Berdasarkan sejumlah pengamatan terbatas, dosis amprenavir adalah 750 mg dua kali sehari, indinavir 600 mg dua kali sehari, saquinavir 800 mg dua kali sehari bila dikonsumsi bersama Kaletra. Dosis optimal PI lain dalam kombinasi dengan Kaletra belum ditentukan dengan mempertimbangkan keamanan dan kemanjurannya.
• Dianjurkan untuk mengurangi dosis harian rifabutin (300 mg per hari) hingga 75% (dosis maksimum 150 mg dua hari sekali atau 150 mg 3 kali seminggu). Saat meresepkan kombinasi tersebut, pemantauan cermat terhadap perkembangan efek samping diperlukan. Mungkin perlu untuk mengurangi dosis rifabutin lebih lanjut.
• Pemantauan yang cermat diperlukan saat memberikan Kaletra bersamaan dengan penghambat HMG-CoA reduktase: pravastatin, fluvastatin, atau dosis minimal atorvastatin dan cerivastatin.

Dalam Studi 863, 9% pasien yang diobati dengan Kaletra mengalami peningkatan kolesterol (>300 mg/dL) dan trigliserida (>750 mg/dL).

Pada pasien dengan infeksi HIV dan hepatitis B atau C, Kaletra harus diresepkan dengan hati-hati, karena ada bukti bahwa setelah 60 minggu pengobatan, kadar ALT meningkat pada 12% kasus (pada pasien tanpa hepatitis virus - pada 3% kasus), yang sepenuhnya sebanding dengan frekuensi peningkatan ALT pada pasien dengan infeksi HIV dan hepatitis B dan C kronis yang menerima nelfinavir, obat antiretroviral paling aman dari kelas inhibitor protease HIV - 17%.

Pankreatitis telah diamati pada pasien yang mengonsumsi Kaletra. Dalam beberapa kasus, kadar trigliserida telah meningkat. Meskipun hubungan kausal antara Kaletra dan pankreatitis belum terbukti, peningkatan kadar trigliserida dalam darah dapat mengindikasikan peningkatan risiko pankreatitis. Jika pasien mengeluh mual, muntah, nyeri perut, atau jika kadar amilase atau lipase yang meningkat terdeteksi dalam serum, pengobatan dengan Kaletra dan/atau obat antiretroviral lainnya harus dihentikan. Hiperglikemia, diabetes melitus, dan peningkatan perdarahan (pada pasien dengan hemofilia) telah dilaporkan pada pasien yang menerima pengobatan PI.

Kaletra harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit hati, termasuk hepatitis virus B, C, dan dengan peningkatan kadar aminotransferase.

Formulir rilis:

• Kapsul gelatin lunak: Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 3 kapsul 2 kali sehari bersama makanan, setiap kapsul Kaletra mengandung 133,3 mg lopinavir dan 33,3 mg ritopavir.
• Larutan oral: Dosis larutan Kaletra yang dianjurkan untuk pemberian oral bagi pasien dewasa adalah 5 ml 2 kali sehari saat makan, dosis yang dianjurkan untuk anak-anak berusia 6 bulan hingga 12 tahun ditentukan sesuai dengan luas permukaan tubuh anak.
• Tiap 5 ml mengandung 400 mg lopinavir dan 100 mg ritonavir. Mengonsumsi Kaletra mudah: tidak ada pantangan makanan, tidak ada persyaratan jumlah cairan yang dikonsumsi.

Dalam praktik pediatrik, direkomendasikan agar anak-anak diberi resep Kaletra (lopinavir dan ritonavir) bersamaan dengan nevirapine.

Sebuah penelitian yang dilaporkan pada sebuah konferensi di Glasgow oleh Julio Montaner mengaktifkan rejimen yang mencakup dua inhibitor protease: indinavir 1200 mg dan ritonavir 100 mg, atau indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; atau saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg sekali sehari, atau capetra.

Profil farmakokinetik telah memungkinkan pengembangan IP pertama untuk pemberian sekali sehari (2 kapsul 200 mg) atazanavir. Dalam kondisi pemberian ini, konsentrasi atazanavir (zrivada) tetap dalam kisaran nilai yang melebihi 1C90 untuk jangka waktu yang lama. Atazanavir memiliki profil efek samping yang baik, jarang menyebabkan pembentukan bentuk yang resistan, aman dan efektif selama lebih dari 48 minggu, tidak menyebabkan peningkatan kadar lipid dan trigliserida (M. Fleip, Simposium Eropa Ketujuh tentang Pengobatan HIV "Untuk Sisa Hidup", Budapest, 1-3 Februari 2002).

Jadi, atazanavir:

• kuat, aman dan ditoleransi dengan baik,
• dalam hal aktivitas antivirus, obat ini mendekati nelfinavir,
• dapat dikombinasikan dengan semua regimen NRTI dasar,
• jumlah tablet yang dikonsumsi paling sedikit dibandingkan dengan IP lainnya,
• Tidak seperti IP lainnya, hal ini tidak menyebabkan peningkatan kadar lipid,
• profil resistensi tidak identik dengan IP lainnya.

Kandidat baru yang dapat menggantikan inhibitor protease termasuk ABT 378 dan tipranavir.

Tipranavir merupakan golongan baru penghambat protease HIV-1 non-peptida. Penghambat protease ini telah menunjukkan aktivitas yang sangat baik terhadap berbagai galur HIV-1 laboratorium dan isolat pasien, termasuk yang resistan terhadap penghambat transkriptase balik nukleosida HIV, zidovudine dan delavirdine. Percobaan sebelumnya telah menunjukkan bahwa kombinasi tipranavir dengan ritonavir juga menunjukkan efek antivirus sinergis sedang terhadap isolat HIV yang rentan terhadap ritonavir dan sinergi yang kuat terhadap isolat yang resistan terhadap ritonavir.

Tipranavir mempertahankan aktivitas antivirus yang konsisten terhadap isolat klinis HIV yang resistan terhadap penghambat protease dan dapat bermanfaat untuk dikombinasikan dengan agen antiretroviral lain dalam regimen bagi pasien yang gagal menjalani terapi yang mengandung penghambat protease.

Nukleosida kuat lainnya adalah adefovir, yang rentan terhadap banyak strain yang resistan terhadap nukleosida.

Peran imunostimulan seperti interleukin 2 dalam perombakan sistem imun memerlukan studi lebih lanjut.

Penelitian yang dilakukan telah menunjukkan efisiensi tinggi dari inhibitor non-nukleosida reverse transcriptase (NNRTI) baru – TMS 125. Obat antiretroviral ini merupakan turunan dari diazil-pirimidin. Keunggulan utamanya adalah kemampuannya untuk memengaruhi galur HIV dengan mutasi kunci pada NNRTI – K103NL1001. TMS 125 memiliki penekanan yang jelas terhadap HIV, secara signifikan menekan replikasi virus dengan efek samping yang ringan. Terapi monoterapi selama 7 hari diberikan kepada pasien yang sebelumnya tidak diobati. Efek samping TMS 125:

• Dispepsia - (8,3%)
• Sakit kepala - (8,3%)
• Ruam - (8,3%)
• Peningkatan ALT (125-250 unit) - (8,3%)
• Bilirubinemia (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Inhibitor fusi berpotensi aktif. Obat antiretroviral T-20 (Enfuvirtide) sedang dalam uji klinis. Potensi keuntungan inhibitor fusi: efektivitas, keamanan, tidak ada resistensi silang. Potensi kerugian: pemberian parenteral, pembentukan antibodi, biaya tinggi. T-20 menyatu dengan gp 41 - penanda permukaan HIV - dan dengan demikian membuat HIV tidak mungkin mengikat sel dengan reseptor CD4. Penting untuk dicatat bahwa T-20 (enfuvirtide) bersinergi dalam aksinya dengan inhibitor transkriptase balik nukleosida dan non-nukleosida, serta dengan protease.