Kemoterapi tambahan dan imunoterapi untuk kanker kandung kemih

Pengobatan kanker kandung kemih (stadium Ta, T1, Cis)

Kemoterapi dan imunoterapi adjuvan

Walaupun TUR radikal biasanya memungkinkan pengangkatan lengkap tumor kandung kemih superfisial, namun tumor tersebut sering kali (dalam 30-80% kasus) kambuh, dan pada beberapa pasien penyakitnya berkembang.

Berdasarkan hasil dari 24 penelitian acak yang melibatkan 4863 pasien dengan tumor kandung kemih superfisial, Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Pengobatan Kanker Kandung Kemih mengembangkan metode untuk penilaian prospektif risiko kekambuhan dan perkembangan tumor pada tahun 2007. Metode ini didasarkan pada sistem 6 poin untuk menilai beberapa faktor risiko: jumlah tumor, ukuran tumor maksimum, riwayat kekambuhan, stadium penyakit, keberadaan CIS, dan derajat diferensiasi tumor. Jumlah poin ini menentukan risiko kekambuhan atau perkembangan penyakit dalam %.

Sistem untuk menghitung faktor risiko kekambuhan dan perkembangan tumor kandung kemih superfisial

Faktor risiko	Kambuh	Perkembangan
Jumlah tumor
Satu satunya	Angka 0	Angka 0
Dari 2 sampai 7	3	3
28	B	3
Diameter tumor
<3 cm	Angka 0	Angka 0
23 cm	3	3
Pengulangan yang telah dicatat sebelumnya
Kekambuhan primer	Angka 0	Angka 0
Kurang dari 1 kali kambuh per tahun	2	2
Lebih dari 1 kali kambuh per tahun	4	2
Tahapan penyakit
Ya	Angka 0	Angka 0
T1	1	4
Bahasa Inggris CIS
TIDAK	Angka 0	Angka 0
Makan	1	6
Derajat diferensiasi
G1	Angka 0	Angka 0
G2	1	Angka 0
G3	2	5
Jumlah poin	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kelompok tumor kandung kemih superfisial menurut faktor risiko

• Tumor risiko rendah:
  • satu-satunya;
  • Itu;
  • sangat berdiferensiasi;
  • ukuran <3 cm.
• Tumor berisiko tinggi:
  • T1;
  • berdiferensiasi buruk;
  • banyak;
  • sangat berulang;
  • CIS.
• Tumor risiko menengah:
  • Ta-T1;
  • berdiferensiasi sedang;
  • banyak;
  • ukuran >3 cm.

Dari data di atas, menjadi jelas bahwa kemoterapi atau imunoterapi adjuvan diperlukan setelah TUR kandung kemih pada hampir semua pasien dengan kanker superfisial.

Tujuan dan mekanisme hipotetis kemoterapi dan imunoterapi lokal adalah untuk mencegah implantasi sel kanker lebih awal setelah TUR, mengurangi kemungkinan kekambuhan atau perkembangan penyakit, dan menghilangkan jaringan tumor sisa jika tidak diangkat sepenuhnya (“hemirection”).

Kemoterapi intravesikal

Ada dua skema kemoterapi intravesika setelah TUR kandung kemih untuk kanker superfisial: pemberian tunggal pada tahap awal setelah operasi (dalam 24 jam pertama) dan pemberian beberapa obat kemoterapi adjuvan.

Instilasi tunggal pada tahap awal setelah operasi

Mitomycin, epirubicin dan doxorubicin digunakan dengan keberhasilan yang sama untuk kemoterapi intravesika. Pemberian obat kemoterapi secara intravesika dilakukan dengan menggunakan kateter uretra. Obat diencerkan dalam 30-50 ml larutan natrium klorida 0,9% (atau air suling) dan disuntikkan ke dalam kandung kemih selama 1-2 jam. Dosis yang biasa untuk mitomycin adalah 20-40 mg, untuk epirubicin - 50-80 mg. untuk doxorubicin 50 mg. Untuk mencegah pengenceran obat dengan urin, pasien secara drastis membatasi asupan cairan pada hari pemberian. Untuk kontak obat kemoterapi yang lebih baik dengan selaput lendir kandung kemih, dianjurkan untuk sering mengubah posisi tubuh sebelum buang air kecil.

Saat menggunakan mitomycin, perlu diperhatikan kemungkinan reaksi alergi dengan kemerahan pada kulit telapak tangan dan alat kelamin (pada 6% pasien), yang dapat dengan mudah dicegah dengan mencuci tangan dan alat kelamin secara menyeluruh segera setelah buang air kecil pertama setelah pemberian obat. Komplikasi lokal dan bahkan sistemik yang serius biasanya terjadi dengan ekstravasasi obat, sehingga pemberian awal (dalam waktu 24 jam setelah TUR) dikontraindikasikan jika diduga terjadi perforasi kandung kemih ekstra atau intraperitoneal, yang biasanya dapat terjadi dengan TUR kandung kemih yang agresif.

Karena risiko penyebaran sistemik (hematogen), kemoterapi lokal dan imunoterapi juga dikontraindikasikan pada makrohematuria. Pemberian obat kemoterapi tunggal mengurangi risiko kekambuhan hingga 40-50%, yang menjadi dasar pemberiannya pada hampir semua pasien. Pemberian obat kemoterapi tunggal di kemudian hari mengurangi efektivitas metode hingga 2 kali lipat.

Penurunan tingkat kekambuhan terjadi dalam waktu 2 tahun, yang sangat penting pada pasien dengan risiko onkologis rendah, yang mana pemasangan tunggal telah menjadi metode utama metafilaksis. Namun, pemasangan tunggal tidak cukup untuk pasien dengan risiko onkologis rata-rata dan, terutama, tinggi, dan pasien tersebut, karena kemungkinan kekambuhan dan perkembangan penyakit yang tinggi, memerlukan kemoterapi atau imunoterapi tambahan.

Pemberian kemoterapi multipel adjuvan

Pengobatan kanker kandung kemih melibatkan pemberian berulang obat kemoterapi yang sama secara intravesikal. Kemoterapi efektif dalam mengurangi risiko kekambuhan, tetapi tidak cukup efektif untuk mencegah perkembangan tumor. Data tentang durasi dan frekuensi kemoterapi intravesikal yang optimal masih kontroversial. Menurut uji coba acak

Menurut Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Pengobatan Kanker Kandung Kemih, instillasi bulanan selama 12 bulan tidak meningkatkan hasil pengobatan dibandingkan dengan 6 bulan, asalkan instillasi pertama dilakukan segera setelah TUR. Menurut uji coba acak lainnya, tingkat kekambuhan dengan pengobatan satu tahun (19 instillasi) lebih rendah dibandingkan dengan pengobatan epirubisin selama 3 bulan (9 instillasi).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Imunoterapi intravesikal

Bagi pasien dengan kanker kandung kemih superfisial dengan risiko kekambuhan dan perkembangan yang tinggi, metode metafilaksis yang paling efektif adalah imunoterapi intravesikal dengan vaksin BCG, yang pengenalannya menyebabkan respons imun yang nyata: sitokin (interferon y, interleukin-2, dll.) diekspresikan dalam urin dan dinding kandung kemih. Stimulasi faktor imunitas seluler. Respons imun ini mengaktifkan mekanisme sitotoksik, yang menjadi dasar efektivitas BCG dalam mencegah kekambuhan dan perkembangan penyakit.

Vaksin BCG terdiri dari mikobakteri yang dilemahkan. Vaksin ini dikembangkan sebagai vaksin untuk tuberkulosis, tetapi juga memiliki aktivitas antitumor. Vaksin BCG adalah bubuk beku-kering yang disimpan dalam keadaan beku. Vaksin ini diproduksi oleh berbagai perusahaan, tetapi semua produsen menggunakan kultur mikobakteri yang diperoleh di Institut Pasteur di Prancis.

Vaksin BCG diencerkan dalam 50 ml larutan natrium klorida 0,9% dan segera disuntikkan ke kandung kemih melalui kateter uretra di bawah gaya gravitasi larutan. Pengobatan adjuvan kanker kandung kemih dimulai 2-4 minggu setelah TUR kandung kemih (waktu yang diperlukan untuk re-epitelisasi) untuk mengurangi risiko penyebaran hematogen bakteri hidup. Dalam kasus kateterisasi traumatis, prosedur instilasi ditunda selama beberapa hari. Setelah instilasi, pasien tidak boleh buang air kecil selama 2 jam, perlu untuk sering mengubah posisi tubuh untuk interaksi penuh obat dengan selaput lendir kandung kemih (berbalik dari satu sisi ke sisi lain). Pada hari instilasi, asupan cairan dan diuretik harus dihentikan untuk mengurangi pengenceran obat dalam urin.

Pasien harus diperingatkan tentang perlunya mencuci toilet setelah buang air kecil, meskipun risiko kontaminasi rumah tangga dianggap hipotetis. Meskipun BCG memiliki keunggulan dibandingkan kemoterapi adjuvan, secara umum diakui bahwa imunoterapi hanya direkomendasikan untuk pasien dengan risiko onkologis yang tinggi. Hal ini disebabkan oleh kemungkinan berkembangnya berbagai komplikasi, termasuk yang serius (sistitis, demam, prostatitis, orkitis, hepatitis, sepsis, dan bahkan kematian). Karena perkembangan komplikasi, terapi adjuvan sering kali harus dihentikan. Inilah sebabnya mengapa pemberiannya kepada pasien dengan risiko onkologis yang rendah tidak dibenarkan.

Indikasi utama untuk meresepkan vaksin BCG:

• Bahasa Inggris: CIS;
• adanya jaringan tumor sisa setelah TUR;
• metafilaksis kekambuhan tumor pada pasien dengan risiko onkologi tinggi.

Penggunaan vaksin BCG pada pasien dengan risiko tinggi terhadap perkembangan penyakit sangatlah penting, karena telah terbukti bahwa hanya obat ini yang dapat mengurangi risiko atau menunda perkembangan tumor.

Kontraindikasi absolut terhadap terapi BCG:

• defisiensi imun (misalnya, karena mengonsumsi obat sitostatika);
• segera setelah TUR;
• makrohematuria (risiko generalisasi infeksi hematogen, sepsis dan kematian);
• kateterisasi traumatis.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kontraindikasi relatif terhadap terapi BCG:

• infeksi saluran kemih;
• penyakit hati yang menghalangi penggunaan isoniazid dalam kasus sepsis tuberkulosis;
• sejarah tuberkulosis;
• penyakit penyerta yang parah.

Regimen terapi BCG adjuvan klasik dikembangkan secara empiris oleh Morales lebih dari 30 tahun yang lalu (instillasi mingguan selama 6 minggu). Akan tetapi, kemudian ditetapkan bahwa pengobatan selama 6 minggu tidaklah cukup. Ada beberapa variasi dari rejimen ini: dari 10 instillasi selama 18 minggu hingga 30 instillasi selama 3 tahun. Meskipun rejimen BCG yang optimal dan diterima secara umum belum dikembangkan, sebagian besar ahli sepakat bahwa, jika ditoleransi dengan baik, durasi pengobatan harus
setidaknya 1 tahun (setelah kursus 6 minggu pertama, kursus 3 minggu ulangan diberikan setelah 3, 6, dan 12 bulan).

Rekomendasi untuk kemoterapi intravesikal atau terapi BCG

• Pada kasus risiko kekambuhan rendah atau sedang dan risiko perkembangan sangat rendah, perlu dilakukan satu kali instilasi sediaan kimia.
• Bila risiko perkembangannya rendah atau sedang, tanpa memperhatikan derajat risiko kekambuhan, setelah pemberian tunggal obat kemoterapi, diperlukan kemoterapi intravesikal adjuvan pemeliharaan (6-12 bulan) atau imunoterapi (BCG selama 1 tahun).
• Jika terjadi risiko perkembangan yang tinggi, imunoterapi intravesikal (BCG selama minimal 1 tahun) atau sistektomi radikal segera diindikasikan.
• Ketika memilih satu atau lain terapi, penting untuk mengevaluasi kemungkinan komplikasi.

Pengobatan kanker kandung kemih (stadium T2, T3, T4)

Pengobatan kanker kandung kemih (stadium T2, T3, T4) - kemoterapi sistemik kanker kandung kemih.

Sekitar 15% pasien yang didiagnosis dengan kanker kandung kemih juga memiliki metastasis regional atau jauh, dan hampir setengah dari pasien mengalami metastasis setelah sistektomi radikal atau terapi radiasi. Tanpa perawatan tambahan, pasien ini memiliki tingkat kelangsungan hidup yang buruk.

Obat kemoterapi utama dalam kemoterapi sistemik adalah cisplatin, tetapi dalam bentuk monoterapi, hasil pengobatannya jauh lebih rendah dibandingkan dengan kombinasi metotreksat, vinolastin, dan doksorubisin (MVAC). Namun, pengobatan kanker kandung kemih dengan MVAC disertai dengan toksisitas yang parah (angka kematian selama pengobatan adalah 3-4%).

Dalam beberapa tahun terakhir, penggunaan obat kemoterapi baru, gemcitabine, dalam kombinasi dengan cisplatin telah diusulkan, yang memungkinkan tercapainya hasil yang serupa dengan MVAC dengan toksisitas yang jauh lebih rendah.

Kemoterapi kombinasi efektif sebagian atau seluruhnya pada 40-70% pasien, yang menjadi dasar penggunaannya dalam kombinasi dengan sistektomi atau terapi radiasi dalam terapi neoadjuvan atau adjuvan.

Kemoterapi kombinasi neoadjuvan diindikasikan untuk pasien dengan stadium T2-T4a sebelum sistektomi radikal atau terapi radiasi dan ditujukan untuk mengobati kanker kandung kemih dan kemungkinan mikrometastasis, mengurangi kemungkinan kekambuhan. Dan pada beberapa pasien, untuk mempertahankan kandung kemih. Pasien menoleransinya lebih baik sebelum pengobatan utama (sistektomi atau radiasi), tetapi studi acak telah menunjukkan efektivitasnya yang tidak signifikan atau kurangnya efektivitas. Pada beberapa pasien (tumor kecil, tidak ada hidronefrosis, struktur tumor papiler, kemungkinan pengangkatan tumor secara visual lengkap dengan TUR) pada 40% kasus, kemoterapi adjuvan dalam kombinasi dengan radiasi memungkinkan untuk menghindari sistektomi, tetapi studi acak diperlukan untuk rekomendasi tersebut.

Kemoterapi sistemik adjuvan

Berbagai regimennya (regimen MVAC standar, obat yang sama dalam dosis tinggi, gemcitabine dikombinasikan dengan cisplatin) sedang dipelajari dalam uji coba acak dari Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Pengobatan Kanker Kandung Kemih, yang belum memungkinkan kami untuk merekomendasikan salah satu pilihannya.

Regimen MVAC untuk penyakit metastasis hanya efektif pada > 15-20% pasien (hanya memperpanjang hidup 13 bulan). Hasilnya lebih baik pada pasien dengan metastasis ke kelenjar getah bening regional dibandingkan dengan metastasis ke organ jauh. Ketika kombinasi MVAC tidak efektif, ditemukan efisiensi tinggi dalam mengganti rejimen dengan gemcitabine dan paclitaxel. Sebagai terapi primer, hasil yang baik diperoleh dengan kombinasi cisplatin, gemcitabine, dan paclitaxel.

Sebagai kesimpulan, perlu dicatat bahwa kemoterapi sistemik tidak diindikasikan untuk kanker kandung kemih invasif tanpa metastasis. Indikasi optimal untuk penggunaannya dapat ditentukan hanya setelah uji coba acak selesai.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]