Leflutab

Leflutab adalah obat dengan aktivitas terapeutik imunosupresif. Obat ini termasuk dalam kelompok zat antirematik dasar.

Obat ini mencegah proses proliferasi sel, mengatur fungsi kekebalan tubuh, dan sebagai tambahan, menekan reaksi kekebalan tubuh dan memiliki efek anti-inflamasi. [ 1 ]

Komponen leflunomide efektif dalam pengobatan arthritis dan patologi autoimun lainnya, dan juga dalam transplantasi organ – terutama bila digunakan selama tahap sensitisasi. [ 2 ]

Indikasi Leflutab

Digunakan sebagai unsur dasar (untuk mengurangi intensitas manifestasi penyakit dan menunda proses kerusakan struktur sendi) dalam pengobatan fase aktif artritis reumatoid atau psoriatis.

Surat pembebasan

Zat terapeutik dilepaskan dalam bentuk tablet - 30 atau 90 buah (volume 10 mg) di dalam wadah atau 15, 30 atau 90 buah (volume 20 mg) di dalam wadah.

Farmakodinamik

Leflunomide memiliki efek yang lebih efektif pada penyakit autoimun bila digunakan pada tahap awal lesi. Secara in vivo, komponen tersebut hampir sepenuhnya dan cepat dimetabolisme untuk membentuk A771726, yang memiliki efek in vitro dan memberikan aktivitas terapeutik.

Elemen A771726, yang merupakan komponen metabolik aktif leflunomide, menghambat aksi enzim dehidroorotat dehidrogenase dan memiliki sifat antiproliferatif. [ 3 ]

Farmakokinetik

Leflunomide dengan cepat diubah menjadi produk pemecahan aktif A771726 selama proses metabolisme presistemik (pembukaan cincin) di dalam hati dan dinding usus.

Data ekskresi yang diperoleh dari pengujian menggunakan leflunomide berlabel 14C menunjukkan bahwa kurang dari 82-95% obat diserap. Waktu yang dibutuhkan untuk memperoleh Cmax plasma A771726 bervariasi; nilai-nilai ini dapat diamati dalam kisaran 1-24 jam sejak pemberian bagian pertama obat.

Leflunomide dapat dikonsumsi bersama makanan, karena tingkat penyerapannya tidak berbeda dengan saat dikonsumsi saat perut kosong. Karena waktu paruh A771726 yang panjang (sekitar 14 hari), dalam uji klinis, dosis jenuh 0,1 g digunakan selama 3 hari untuk memperoleh fase plateau dengan cepat untuk A771726. Ditemukan bahwa durasi fase plateau pada nilai obat dalam plasma tanpa menggunakan dosis jenuh dapat berlangsung sekitar 2 bulan.

Dalam studi dosis berulang pada penderita artritis reumatoid, farmakokinetik A771726 bersifat linear pada rentang dosis 5-25 mg. Dalam studi ini, dampak klinis terkait erat dengan kadar plasma A771726 dan dosis harian leflunomide. Setelah dosis harian 20 mg, kadar plasma A771726 rata-rata adalah 35 μg/mL. Pada kadar plasma yang stabil, kadar plasma yang terakumulasi sekitar 33-35 kali lebih tinggi daripada setelah dosis tunggal.

Dalam plasma darah manusia, A771726 mengalami sintesis protein yang ekstensif (dengan albumin). Fraksi elemen A771726 yang tidak disintesis adalah sekitar 0,62%. Sintesis A771726 bersifat linear pada semua dosis terapeutik. Sintesis A771726 yang agak berkurang dan lebih bervariasi diamati dalam plasma individu dengan artritis reumatoid atau gagal ginjal kronis.

Sintesis protein A771726 yang ekstensif dapat menyebabkan perpindahan obat lain dengan tingkat pengikatan protein yang tinggi. Uji interaksi sintesis protein in vitro menggunakan warfarin pada parameter yang relevan secara klinis tidak mengungkapkan adanya interaksi. Hal ini menunjukkan bahwa diklofenak dengan ibuprofen tidak dapat menggantikan A771726, meskipun fraksi bebas komponen A771726 meningkat dua kali lipat/tiga kali lipat saat menggunakan tolbutamida. Elemen A771726 menggantikan diklofenak dengan ibuprofen dan tolbutamida, tetapi nilai fraksi bebas obat-obatan ini hanya meningkat sebesar 10-50%. Tidak ada informasi bahwa efek tersebut memiliki signifikansi klinis. Karena sintesis protein A771726 yang nyata, nilai volume distribusinya yang tampak cukup rendah (sekitar 11 L). Tidak ada penyerapan obat yang signifikan oleh sel darah merah yang dicatat.

Leflunomide mengalami metabolisme dengan pembentukan elemen metabolik primer (A771726) dan banyak elemen metabolik sekunder, termasuk TFMA. Transformasi obat menjadi A771726 dan proses metabolisme A771726 selanjutnya tidak terjadi dengan bantuan satu enzim saja, tetapi terjadi di dalam fraksi sitosolik dan mikrosomal sel.

Studi interaksi dengan simetidin (yang secara non-spesifik menghambat aksi hemoprotein P450) dan rifampin (yang secara non-spesifik menginduksi hemoprotein P450) menunjukkan bahwa enzim CYP tidak terlibat secara signifikan dalam metabolisme leflunomida in vivo.

A771726 diekskresikan pada tingkat rendah dengan tingkat pembersihan sekitar 31 ml/jam. Waktu paruhnya sekitar 14 hari.

Saat menggunakan dosis leflunomide yang diberi label, ekskresi label radioaktif terjadi dalam jumlah yang sama melalui urin dan feses (mungkin dengan ekskresi melalui empedu). Dalam feses dan urin, A771726 ditentukan setelah 36 hari setelah penggunaan tunggal obat tersebut. Dalam urin, unsur metabolik utama adalah glukuronida, turunan leflunomide (terutama dalam sampel 24 jam pertama), dan asam oksanilat (turunan A771726). Dalam feses, A771726 terutama dicatat.

Bila karbon aktif atau suspensi kolestiramin digunakan secara oral, laju ekskresi dan laju A771726 meningkat secara signifikan, dan nilai plasmanya menurun. Dipercayai bahwa efek tersebut terjadi akibat dialisis di dalam saluran pencernaan atau gangguan penggunaan di dalam hati dan usus halus.

Dosis dan administrasi

Terapi harus dilakukan di bawah pengawasan dokter.

Pengobatan dimulai dengan pemberian dosis kejut 0,1 g secara oral. Dosis ini diminum sekali sehari selama 3 hari. Dosis pemeliharaan dalam kasus artritis reumatoid adalah 10-20 mg (sekali sehari), dan dalam kasus artritis psoriatis - 20 mg (sekali sehari).

Perkembangan efek terapeutik sering dicatat setelah 1-1,5 bulan, dan peningkatannya berlanjut hingga 4-6 bulan.

• Aplikasi untuk anak-anak

Leflutab tidak digunakan pada individu di bawah usia 18 tahun - tidak ada informasi mengenai keamanan dan kemanjuran terapi obat pada artritis reumatoid juvenil.

Gunakan Leflutab selama kehamilan

Penggunaan obat ini selama menyusui atau kehamilan dilarang. Kemungkinan kehamilan harus disingkirkan sebelum memulai terapi.

Pria yang menggunakan obat tersebut harus diperingatkan tentang efek fetotoksik obat tersebut dan perlunya menggunakan kontrasepsi.

Kontraindikasi

Diantara kontraindikasi:

• hipersensitivitas parah terhadap leflunomide atau komponen tambahan obat;
• jenis defisiensi imun yang parah (misalnya, AIDS);
• disfungsi hati;
• kelainan signifikan pada proses hematopoietik dalam sumsum tulang, leukopenia atau trombositopenia berat, dan anemia yang berhubungan dengan faktor lain (tidak termasuk artritis reumatoid);
• infestasi parah yang tidak dapat dikendalikan;
• tahap hipoproteinemia yang parah (misalnya, selama sindrom nefrotik);
• gangguan ginjal sedang hingga berat (karena terbatasnya pengalaman klinis dalam penggunaan pada gangguan tersebut);
• wanita usia subur yang tidak menggunakan alat kontrasepsi.

Efek samping Leflutab

Efek samping utama:

• gangguan gastrointestinal: mual, penyakit yang mempengaruhi mukosa mulut (ulkus pada bibir, stomatitis aftosa), tinja encer, nyeri pada peritoneum dan kehilangan nafsu makan, serta hepatitis, kolestasis dengan penyakit kuning, pankreatitis dan stadium parah gangguan hati (insufisiensi atau fase aktif nekrosis);
• masalah dengan proses hematopoietik: leukopenia atau trombositopenia, agranulositosis, anemia dan eosinofilia;
• Disfungsi CVS: peningkatan tekanan darah dan vaskulitis yang parah atau sedang;
• perubahan dalam proses metabolisme: hipokalemia, astenia dan penurunan berat badan;
• masalah dengan aktivitas pernapasan: proses interstisial (termasuk pneumonia);
• gangguan neurologis: pusing, gangguan pengecapan, parestesia, astenia, polineuropati, kecemasan dan sakit kepala;
• lesi epidermis: alopecia parah, kekeringan epidermis, eksim, alergi dan eritema multiforme;
• gangguan yang berhubungan dengan fungsi sistem muskuloskeletal: peradangan atau pecahnya tendon;
• infeksi: bentuk infeksi parah (juga jenis oportunistik) dan sepsis.

Overdosis

Bila terjadi keracunan, timbul nyeri pada daerah perut, leukopenia, diare, anemia dan peningkatan tes intrahepatik.

Obat dihentikan dan sorben dengan kolestiramin digunakan.

Interaksi dengan obat lain

Tingkat keparahan efek samping dapat diperparah oleh penggunaan zat hematotoksik atau hepatotoksik baru-baru ini atau bersamaan, dan juga dalam kasus pemberian obat setelah pemberian leflunomide, ketika waktu yang dibutuhkan untuk eliminasi lengkapnya tidak diperhitungkan. Oleh karena itu, enzim hati dan nilai hematologi harus dipantau secara ketat pada tahap awal setelah transisi.

Proses vaksinasi.

Vaksinasi dengan vaksin hidup tidak boleh dilakukan. Jika prosedur tersebut direncanakan setelah penghentian obat, waktu paruh leflunomide yang panjang harus diperhitungkan.

Warfarin dan koagulan tidak langsung lainnya.

Terdapat informasi mengenai peningkatan nilai PT ketika obat digunakan dalam kombinasi dengan warfarin. Interaksi parameter farmakokinetik dengan warfarin dicatat dalam uji klinis menggunakan A771726. Oleh karena itu, ketika menggunakan kombinasi dengan warfarin atau antikoagulan kumarin lainnya, perlu untuk memantau nilai MHB secara ketat.

GCS atau NSAID.

Dalam kasus di mana pasien sudah menggunakan GCS atau NSAID, penggunaannya dapat diperpanjang setelah dimulainya Leflutab.

Interaksi dengan produk obat lain pada leflunomide.

Suspensi karbon aktif atau kolestiramin.

Orang yang menggunakan leflunomide tidak boleh mengonsumsi zat-zat di atas karena zat-zat tersebut menyebabkan penurunan kadar plasma A771726 secara signifikan dan sangat cepat. Efek ini diduga terjadi karena terganggunya proses pemanfaatan unsur tersebut di hati dan usus halus atau dialisis A771726 di dalam saluran pencernaan.

Agen yang menginduksi atau menghambat aktivitas hemoprotein P450.

Pengujian in vitro terpisah menggunakan mikrosom intrahepatik telah menunjukkan bahwa hemoprotein P450 (CYP) 1A2, serta 2C19 dan 3A4, terlibat dalam proses metabolisme leflunomide.

Bila dosis tunggal obat diberikan kepada individu yang menerima beberapa dosis rifampisin (yang secara non-spesifik menginduksi aksi hemoprotein P450), nilai Cmax A771726 meningkat sekitar 40%, sedangkan nilai AUC hampir tidak berubah. Mekanisme reaksi ini belum ditentukan.

Efek leflunomide pada obat lain.

Efek relatif terhadap repaglinide (substrat CYP2C8).

Nilai rata-rata Cmax dan AUC zat tersebut meningkat sebesar 1,7 dan 2,4 kali lipat dengan dosis berulang A771726. Hal ini menunjukkan bahwa unsur A771726 menghambat enzim CYP2C8 saat bekerja secara in vivo. Kondisi individu yang menggunakan obat-obatan yang proses metabolismenya dilakukan dengan partisipasi CYP2C8 perlu dipantau (di antaranya, selain repaglinida, juga pioglitazon dengan paclitaxel atau rosiglitazon), karena obat-obatan tersebut dapat memiliki efek yang lebih kuat.

Efek yang diberikan pada kafein (merupakan substrat elemen CYP1A2).

Bila menggunakan dosis berulang A771726, Cmax dan AUC rata-rata zat tersebut menurun sebesar 18% dan 55%. Dari sini dapat disimpulkan bahwa A771726 mampu menginduksi aksi CYP1A2 secara lemah dalam kondisi in vivo. Oleh karena itu, zat yang metabolismenya dikaitkan dengan elemen CYP1A2 (di antaranya alosetron dengan duloxetine, tizanidine, dan theophylline) harus digunakan dengan sangat hati-hati - karena efektivitasnya dapat melemah.

Efek pada substrat elemen 3 OATP.

Peningkatan nilai rata-rata cefaclor - Cmax (sebesar 1,43 kali) dan AUC (sebesar 1,54) diamati dengan pemberian dosis berulang A771726. Hal ini menunjukkan bahwa unsur A771726 menghambat aktivitas OATP 3 secara in vivo. Oleh karena itu, Leflutab harus digunakan dengan sangat hati-hati dalam kombinasi dengan substrat zat OATP 3 (selain cefaclor, ini termasuk ciprofloxacin, methotrexate dengan benzylpenicillin, zidovudine dengan indomethacin, cimetidine dan ketoprofen, serta furosemide).

Efek yang berkembang sehubungan dengan substrat protein resistensi karsinoma payudara BCRP atau komponen OATP P1B1/B3.

Peningkatan nilai Cmax rata-rata, serta AUC rosuvastatin (sebesar 2,65 dan 2,51 kali) diamati dengan pemberian berulang sebagian A771726. Namun, peningkatan tersebut tidak menyebabkan efek signifikan pada aktivitas reduktase HMG-CoA. Jika diberikan bersama obat, dosis harian rosuvastatin harus maksimal 10 mg.

Kehati-hatian juga diperlukan saat menggunakan agen BCRP lainnya (termasuk sulfasalazine, doxorubicin dengan methotrexate, daunorubicin, dan topotecan) dan substrat OATP, terutama yang menghambat HMG-CoA reduktase (termasuk pravastatin dengan rifampisin, simvastatin dan repaglinide dengan atorvastatin, dan nateglinide). Pasien harus dipantau secara ketat untuk mendeteksi tanda-tanda paparan berlebihan terhadap obat-obatan yang disebutkan di atas dan mengurangi dosisnya jika perlu.

Efek pada kontrasepsi oral (etinil estradiol 0,03 mg dan levonorgestrel 0,15 mg).

Peningkatan nilai rata-rata Cmax, serta AUC, diamati untuk etinil estradiol (sebesar 1,58 dan 1,54 kali) dan levonorgestrel (sebesar 1,33 dan 1,41 kali) dengan penggunaan berulang elemen A771726. Meskipun tidak terdeteksi dampak negatif pada kemanjuran kontrasepsi, jenis kontrasepsi oral yang digunakan harus diperhitungkan.

Efek relatif terhadap warfarin.

Penurunan nilai puncak INR sebesar 25% diamati ketika A771726 digunakan dalam kombinasi dengan warfarin (dibandingkan dengan warfarin saja). Oleh karena itu, pemantauan kadar INR yang cermat diperlukan pada kombinasi ini.

Kondisi penyimpanan

Leflutab harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak kecil dalam wadah tertutup rapat untuk mencegah masuknya kelembaban.

Kehidupan rak

Leflutab dapat digunakan dalam jangka waktu 30 bulan sejak tanggal pembuatan produk terapeutik.

Analogi

Analog dari obat tersebut adalah obat Arava.