Letromara

Letromara adalah obat antitumor; mengandung zat non-steroid letrozole, yang memperlambat aktivitas aromatase (memperlambat proses biosintesis estrogen).

Bila jaringan tumor tumbuh tergantung pada jumlah estrogen, penghilangan efek stimulasi yang terkait dengan aktivitasnya merupakan prasyarat untuk menekan pertumbuhan tumor. Pada pascamenopause, pembentukan estrogen berkembang terutama dengan bantuan enzim aromatase, yang mengubah androgen yang disintesis oleh kelenjar adrenal (terutama testosteron dengan androstenedion) menjadi estradiol dengan estron. Karena itu, penghambatan spesifik enzim aromatase memungkinkan penekanan biosintesis estrogen di dalam tumor dan jaringan perifer. [ 1 ]

Indikasi Letromara

Digunakan pada situasi berikut:

• pengobatan adjuvant karsinoma payudara invasif positif hormon (stadium awal) pada pascamenopause (juga untuk pengobatan adjuvant lanjutan dari penyakit yang dijelaskan di atas pada wanita yang telah menerima penggunaan adjuvant standar tamoxifen selama 5 tahun);
• pengobatan lini pertama untuk karsinoma payudara yang bergantung pada hormon (yang sifatnya menyebar luas) selama pascamenopause;
• terapi dalam kasus karsinoma payudara tipe luas pada pascamenopause (alami atau buatan), dalam kasus kekambuhan atau perkembangan penyakit (dengan penggunaan awal antiestrogen);
• pengobatan neoadjuvant selama pascamenopause untuk karsinoma payudara HER-2-negatif hormon-positif - dalam kasus di mana kemoterapi tidak cocok dan pembedahan darurat tidak diperlukan.

Surat pembebasan

Obat ini diproduksi dalam bentuk tablet - 10 lembar di dalam pelat sel. Di dalam kotak - 3 pelat semacam itu.

Farmakodinamik

Letrozole menghambat aksi aromatase dalam sintesis kompetitif dengan subunit enzim ini, heme dari hemoprotein P 450; akibatnya, biosintesis estrogen di semua jaringan melemah.

Pada wanita pascamenopause yang sehat, dosis tunggal letrozole yang setara dengan 0,1, 0,5, atau 2,5 mg menurunkan kadar estron dan estradiol serum (dibandingkan dengan kadar awal) masing-masing sebesar 75-78% dan 78%. Penurunan maksimum diamati setelah 48-78 jam. [ 2 ]

Pada bentuk umum karsinoma payudara selama pascamenopause, pemberian letrozole 0,1-0,5 mg setiap hari mengurangi nilai estron dengan estradiol, serta estron sulfat dalam plasma darah hingga 75-95% dari nilai awal. Pemberian dosis 0,5+ mg sering kali menghasilkan nilai estron dengan estron sulfat yang berada di bawah batas bawah batas sensitivitas metode yang digunakan untuk mendeteksi hormon. Hal ini menunjukkan bahwa dengan penggunaan dosis tersebut, terjadi penekanan pengikatan estrogen yang lebih intens. Penekanan estrogen dipertahankan selama terapi pada semua wanita yang menggunakan obat tersebut.

Farmakokinetik

Penyerapan.

Letrozole diserap sepenuhnya di saluran pencernaan dengan kecepatan tinggi (bioavailabilitas rata-rata adalah 99,9%). Makanan sedikit mengurangi tingkat penyerapan (periode rata-rata untuk mencapai kadar darah Tmax letrozole adalah 60 menit bila diberikan saat perut kosong dan 120 menit bila dikonsumsi bersama makanan). Cmax darah rata-rata zat tersebut adalah 129±20,3 nmol/l setelah pemberian saat perut kosong, dan 98,7±18,6 nmol/l setelah pemberian bersama makanan. Pada saat yang sama, tingkat penyerapan obat tidak berubah.

Variasi kecil dalam tingkat penyerapan dianggap tidak memiliki signifikansi klinis, sehingga letrozole dapat dikonsumsi tanpa memperhatikan asupan makanan.

Proses distribusi.

Sintesis protein letrozole sekitar 60% (sebagian besar dengan albumin (55%)). Kadar zat di dalam sel darah merah sekitar 80% dari nilai plasma.

Bila 2,5 mg letrozole berlabel 14C diberikan, sekitar 82% radioaktivitas dalam plasma darah disebabkan oleh komponen aktif yang tidak berubah. Karena itu, efek sistemik dari unsur-unsur metabolik zat tersebut cukup lemah.

Obat ini didistribusikan secara luas dan cepat dalam jaringan. Volume distribusi yang diperkirakan pada konsentrasi tetap adalah sekitar 1,87±0,47 L/kg.

Proses metabolisme dan ekskresi.

Sebagian besar letrozole terlibat dalam proses metabolisme dengan pembentukan elemen metabolisme karbinol non-medis - ini adalah mekanisme utama eliminasi.

Klirens metabolik obat ini adalah 2,1 l/jam, yang lebih rendah dari sirkulasi intrahepatik (sekitar 90 l/jam). Perlu dicatat bahwa transformasi zat aktif menjadi komponen metabolik dilakukan dengan bantuan isoenzim CYP3A4 dengan CYP2A6 dari hemoprotein P450. Pembentukan sejumlah kecil elemen metabolik lain yang belum didefinisikan, dan sebagai tambahan, ekskresi zat yang tidak berubah dengan feses dan urin memiliki sedikit efek pada eliminasi Letromara secara keseluruhan.

Waktu paruh terminal yang diharapkan dari plasma darah adalah sekitar 2-4 hari. Dengan pemberian obat sebanyak 2,5 mg setiap hari, nilai kondisi mapan muncul selama periode 0,5-1,5 bulan (nilai tersebut sekitar tujuh kali lebih tinggi daripada tingkat yang diamati dengan pemberian tunggal porsi yang sama). Dalam hal ini, indikator kondisi mapan adalah 1,5-2 kali lebih tinggi daripada tanda kondisi mapan yang diasumsikan oleh perhitungan berdasarkan nilai yang diamati setelah pemberian satu porsi obat. Dari sini dapat disimpulkan bahwa dengan pemberian zat setiap hari dalam porsi 2,5 mg, parameter farmakokinetiknya menjadi sedikit nonlinier. Mengingat bahwa tingkat kondisi mapan obat dipertahankan selama terapi untuk waktu yang lama, dapat diasumsikan bahwa akumulasi letrozole tidak akan terjadi.

Indikator linearitas/nonlinieritas.

Sifat farmakokinetik letrozole sesuai dengan sifat setelah pemberian dosis oral tunggal hingga 10 mg (dalam porsi 0,01-30 mg), dan juga setelah dosis harian hingga 1,0 mg (dalam kisaran 0,1-5 mg).

Pemberian dosis tunggal 30 mg secara oral menghasilkan peningkatan AUC yang sedikit namun proporsional. Dosis harian 2,5 dan 5 mg menghasilkan peningkatan AUC sekitar 3,8 dan 12 kali lipat (dibandingkan dengan peningkatan 2,5 dan 5 kali lipat dengan pemberian dosis 1,0 mg setiap hari).

Hal ini memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa dosis harian yang direkomendasikan sebesar 2,5 mg mungkin merupakan dosis batas, di mana ketidakseimbangan dapat ditentukan; namun, dalam kasus penggunaan dosis harian sebesar 5 mg, ketidakseimbangan menjadi lebih nyata. Ketidakseimbangan dosis kemungkinan besar terkait dengan saturasi proses ekskresi metabolik.

Nilai keseimbangan diamati setelah 1-2 bulan dalam kasus penggunaan salah satu regimen dosis yang dipelajari (dalam kisaran 0,1-5,0 mg setiap hari).

Dosis dan administrasi

Obat harus diminum dalam dosis harian 2,5 mg. Dalam kasus pengobatan adjuvan (juga diperpanjang), siklus terapi harus berlangsung selama 5 tahun atau sampai patologi kambuh. Pada pasien dengan metastasis, pengobatan dilanjutkan sampai gejala perkembangan penyakit menjadi sangat jelas. Dalam terapi adjuvan, perlu juga mempertimbangkan pilihan menggunakan rejimen pengobatan berurutan (pemberian letrozole selama 2 tahun, diikuti dengan transisi ke penggunaan tamoxifen selama 3 tahun).

Dalam terapi neoadjuvan, obat diberikan selama 4-8 bulan untuk mengurangi ukuran tumor secara optimal. Jika respons terhadap pengobatan buruk, Letromara harus dihentikan dan operasi terencana harus dilakukan atau pilihan untuk terapi selanjutnya harus didiskusikan dengan pasien.

Gunakan pada wanita dengan disfungsi ginjal/hati.

Tidak ada perubahan dosis yang diperlukan bagi individu dengan gangguan hati ringan hingga sedang atau gangguan ginjal (nilai bersihan kreatinin lebih besar dari 10 ml per menit).

Pengalaman penggunaan obat pada pasien dengan nilai CC <10 ml per menit atau disfungsi hati berat sangat terbatas. Kondisi pasien tersebut harus dipantau secara ketat selama terapi.

Obat ini diminum secara oral, tanpa memperhatikan asupan makanan, karena tidak mengubah tingkat penyerapan obat.

Dosis yang terlewat harus segera diminum begitu teringat. Namun, jika hal ini terjadi sesaat sebelum penggunaan dosis baru (misalnya, 2-3 jam), dosis sebelumnya harus dilewati dan dosis baru harus diminum sesuai dengan aturan yang ditentukan. Dilarang meminum dosis ganda, karena jika dosis harian yang diberikan melebihi 2,5 mg, terjadi kelebihan dari norma proporsional paparan total.

• Aplikasi untuk anak-anak

Obat ini tidak diresepkan untuk anak-anak, karena tidak ada informasi mengenai efektivitas dan keamanan terapinya pada kelompok usia ini. Informasi yang tersedia tentang penggunaan sangat terbatas, sehingga tidak mungkin untuk memilih dosis yang tepat.

Gunakan Letromara selama kehamilan

Pasien dalam perimenopause atau usia subur.

Letrozole hanya boleh digunakan pada wanita yang telah didiagnosis secara pasti sebagai wanita pascamenopause. Ada laporan tentang aborsi spontan atau malformasi kongenital pada bayi baru lahir ketika letrozole digunakan selama kehamilan.

Mengingat informasi mengenai pengaktifan kembali fungsi ovarium dengan letrozole, bahkan pada pasien yang telah mengalami pascamenopause pada saat pengobatan dimulai, dokter harus, jika perlu, menyarankan pasien mengenai kontrasepsi yang dapat diandalkan.

Kehamilan.

Dengan mempertimbangkan pengalaman penggunaan obat, yang menunjukkan situasi individual dengan munculnya kelainan bawaan (genitalia eksternal berbentuk peralihan, serta penyatuan bibir), dapat dinyatakan bahwa obat tersebut dapat menyebabkan kelainan bawaan jika diberikan selama kehamilan. Uji coba pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksinya. Oleh karena itu, obat tersebut tidak diresepkan untuk wanita hamil.

Periode menyusui.

Tidak ada informasi mengenai apakah letrozole beserta komponen metaboliknya dapat dikeluarkan melalui ASI, sehingga risiko terhadap anak tidak dapat dikesampingkan. Dalam hal ini, Letromar tidak boleh digunakan selama menyusui.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• sensitivitas parah terhadap bahan aktif atau elemen lain dari obat;
• status endokrin yang sesuai dengan periode pramenopause;
• pasien usia subur.

Efek samping Letromara

Efek sampingnya meliputi:

• Invasi dan infeksi: lesi saluran kemih;
• tumor, ganas atau jinak, serta jenis yang tidak diketahui (termasuk polip dan kista): nyeri di area tumor1;
• masalah dengan fungsi darah dan getah bening: leukopenia;
• gangguan kekebalan: reaksi anafilaksis;
• gangguan pola makan dan proses metabolisme: anoreksia, hiperkolesterolemia dan peningkatan nafsu makan;
• masalah kesehatan mental: kecemasan (juga merasa gugup), depresi dan mudah tersinggung;
• manifestasi yang berhubungan dengan NS: mengantuk, stroke, sakit kepala, kehilangan ingatan dan gangguan pengecapan, serta pusing, insomnia, disestesia (termasuk hipoestesia dengan parestesia) dan sindrom terowongan karpal;
• gangguan penglihatan: iritasi pada area mata, katarak dan penglihatan kabur;
• gangguan jantung: takikardia, palpitasi1 dan kasus iskemia miokard (termasuk memburuknya angina atau perkembangannya, iskemia dan infark miokard, serta angina yang memerlukan pembedahan);
• lesi sistem vaskular: emboli paru, rasa panas, tromboflebitis (juga memengaruhi vena dalam dan superfisial), peningkatan tekanan darah, infark serebrovaskular, dan trombosis di arteri;
• masalah yang bersifat toraks, pernafasan dan mediastinum: batuk atau dispnea;
• disfungsi gastrointestinal: nyeri di daerah perut, xerostomia, mual, konstipasi, stomatitis1, muntah, diare dan dispepsia1;
• gangguan fungsi hepatobilier: hepatitis dan peningkatan kadar enzim hati;
• lesi pada jaringan subkutan dan epidermis: gatal, alopecia, TEN, hiperhidrosis, urtikaria, kekeringan epidermis, ruam (juga makulopapular, eritematosa, vesikular dan psoriasis), edema Quincke dan eritema multiforme;
• masalah pada fungsi jaringan ikat dan struktur muskuloskeletal: osteoporosis, nyeri otot, radang sendi atau artralgia, patah tulang atau nyeri pada area tulang1 dan ligamen stenosis;
• disfungsi ginjal dan saluran kemih: peningkatan frekuensi buang air kecil;
• gejala yang berhubungan dengan kelenjar susu dan aktivitas reproduksi: keluarnya cairan atau pendarahan dari vagina dan kekeringan pada vagina, serta nyeri pada kelenjar susu;
• gangguan sistemik: edema perifer atau umum, rasa haus, peningkatan kelelahan (ini termasuk malaise dan asthenia), kekeringan pada selaput lendir dan peningkatan suhu;
• hasil tes: kenaikan atau penurunan berat badan.

1khususnya dalam kasus terapi lesi metastasis.

Overdosis

Ada data terisolasi tentang perkembangan keracunan dengan Letromara.

Tidak ada pengobatan khusus untuk overdosis. Tindakan simptomatis dan suportif dilakukan.

Interaksi dengan obat lain

Metabolisme obat ini sebagian dimediasi oleh CYP2A6 dan CYP3A4. Oleh karena itu, ekskresi total letrozole dapat dipengaruhi oleh obat-obatan yang memiliki efek pada enzim-enzim di atas. Rupanya, metabolisme letrozole memiliki afinitas rendah terhadap CYP3A4, karena enzim ini tidak jenuh pada nilai 150 kali lebih tinggi daripada kadar letrozole yang diamati dalam plasma darah pada kondisi stabil dalam kasus gambaran klinis yang khas.

Tamoxifen, serta zat antiestrogenik atau obat yang mengandung estrogen lainnya, mampu menetralkan aktivitas terapeutik letrozole. Pada saat yang sama, telah ditetapkan bahwa ketika menggabungkan obat dengan tamoxifen, indeks plasma yang pertama berkurang secara signifikan. Perlu untuk menolak penggunaan letrozole bersama dengan tamoxifen, estrogen atau antagonis estrogen lainnya.

Obat-obatan yang dapat meningkatkan kadar letrozole dalam serum.

Agen yang menghambat aksi CYP3A4 dengan CYP2A6 dapat melemahkan metabolisme letrozole, yang meningkatkan nilai plasmanya. Pemberian bersama dengan obat yang secara kuat menghambat enzim tersebut (di antara zat yang secara kuat menghambat CYP3A4 adalah itrakonazol dan ritonavir dengan ketokonazol, telitromisin, vorikonazol dan klaritromisin; di antara unsur yang bekerja pada CYP2A6 adalah metoksalen) dapat meningkatkan paparan Letromar. Oleh karena itu, wanita yang menggunakan obat ini harus menggunakannya dengan sangat hati-hati.

Obat yang dapat mengurangi kadar letrozole dalam serum.

Zat yang menginduksi efek CYP3A4 dapat meningkatkan proses metabolisme obat, yang menyebabkan penurunan kadar plasma letrozole. Penggunaan bersamaan dengan obat yang merangsang aksi CYP3A4 (termasuk karbamazepin dengan fenitoin, fenobarbital, dan St. John's wort) dapat menyebabkan penurunan paparan letrozole. Karena alasan ini, orang yang menggunakan penginduksi kuat komponen CYP3A4 harus sangat berhati-hati saat menggabungkannya dengan Letromara. Tidak ada data tentang obat mana yang menginduksi aktivitas CYP2A6.

Penggunaan 2,5 mg obat bersama dengan tamoxifen (20 mg sekali sehari) menyebabkan penurunan rata-rata kadar plasma letrozole sebesar 38%.

Data klinis dari uji coba pengobatan lini kedua untuk karsinoma payudara menunjukkan bahwa efek obat letrozole dan kejadian efek samping tidak meningkat ketika obat tersebut digunakan segera setelah tamoxifen. Mekanisme interaksi ini belum ditentukan.

Zat yang kadar sistemik dan serumnya dapat diubah oleh paparan letrozole.

In vitro, obat ini menghambat isoenzim hemoprotein P 450 – elemen CYP2A6, serta CYP2C19 (cukup), tetapi signifikansi klinis dari reaksi tersebut tidak diketahui. Obat ini harus dikombinasikan dengan sangat hati-hati dengan zat yang ekskresinya bergantung pada aktivitas CYP2C19, yang juga memiliki rentang obat yang sempit (termasuk clopidogrel dan fenitoin).

Kondisi penyimpanan

Letromara harus disimpan di tempat yang jauh dari jangkauan anak kecil. Nilai suhu berada dalam kisaran 25°C.

Kehidupan rak

Letromara dapat digunakan selama jangka waktu 4 tahun terhitung dari tanggal penjualan zat terapeutik.

Analogi

Analog dari obat tersebut adalah Letero, Femara dengan Araletom, Letrozole dengan Lesroy, Letrotera dengan Etrusil dan Letoraip.