Levicitam

Levicitam adalah antikonvulsan.

[ 1 ]

Indikasi Levicitam

Digunakan untuk menghilangkan gangguan berikut (sebagai monoterapi): kejang yang bersifat parsial dan bentuk generalisasi sekunder (atau tanpanya) pada remaja berusia 16 tahun ke atas dan orang dewasa yang pertama kali didiagnosis menderita epilepsi.

Obat ini juga digunakan dalam pengobatan kombinasi untuk gangguan berikut:

• kejang parsial, dengan atau tanpa generalisasi sekunder, pada anak-anak di atas 6 tahun dan orang dewasa yang menderita epilepsi;
• kejang mioklonik pada remaja di atas 12 tahun dan orang dewasa yang menderita sindrom Janz;
• kejang umum (tipe tonik-klonik) yang bersifat primer pada remaja berusia 12 tahun ke atas dan orang dewasa yang menderita IGE.

Surat pembebasan

Produk ini diproduksi dalam bentuk tablet 0,25 dan 0,5 g. Ada 10 tablet dalam kemasan blister. Ada 3 atau 6 kemasan seperti itu dalam satu kotak.

Farmakodinamik

Levetiracetam adalah turunan pirolidon (enantiomer S dari unsur α-etil-2-okso-1-pirolidina-asetamida), dan berbeda dalam komposisi kimianya dari antikonvulsan lain yang diketahui. Skema kerja levetiracetam belum dipelajari secara memadai, tetapi telah terungkap bahwa ia berbeda dari jenis tindakan terapeutik antikonvulsan lain yang diketahui. Uji in vitro dan in vivo yang dilakukan memungkinkan kita untuk berasumsi bahwa obat tersebut tidak mengubah parameter utama sel saraf dan neurotransmisi yang stabil.

Uji in vitro telah menunjukkan bahwa Levicitam memengaruhi parameter Ca2+ neuronal internal dengan menekan sebagian arus melalui saluran Ca2+ (tipe-N), serta mengurangi volume pelepasan elemen Ca2+ dari depot intraneuronal. Pada saat yang sama, ia menetralkan sebagian penekanan arus yang diatur oleh GABA, serta glisin, yang dipicu oleh pengaruh β-karbolin dan seng. Selain itu, uji in vitro menunjukkan bahwa obat tersebut disintesis dengan area tertentu di dalam jaringan otak hewan pengerat. Tempat sintesisnya adalah protein vesikel sinaptik 2A, yang terlibat dalam hubungan vesikel dan proses pelepasan neurotransmitter.

Afinitas obat dan analognya terhadap protein vesikel sinaptik 2A konsisten dengan kekuatan efek antikonvulsan obat tersebut pada model tikus epilepsi audiogenik. Data ini menunjukkan bahwa interaksi antara obat dan protein vesikel sinaptik (2A) dapat menjelaskan pola efek antikonvulsan obat tersebut sampai batas tertentu.

Elemen levetiracetam menciptakan kondisi untuk perlindungan terhadap kejang pada hewan dalam berbagai model kejang, yang memiliki karakter parsial dan umum, tanpa memicu perkembangan efek antikonvulsan. Produk metabolik utama tidak memiliki aktivitas pengobatan.

Efek obat telah dikonfirmasi dalam kaitannya dengan kejang epilepsi umum dan fokal (tanda epileptiform atau fenomena fotoparoksismal).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Penyerapan.

Setelah pemberian oral, zat tersebut cepat diserap dari saluran pencernaan. Ukuran porsi obat dan waktu asupan makanan tidak memengaruhi tingkat penyerapan. Tingkat bioavailabilitas sekitar 100%. Kadar plasma puncak diamati 1,3 jam setelah pemberian oral 1 g obat. Dengan dosis tunggal, indikator ini adalah 31 mcg/ml, dan dengan penggunaan dua kali sehari - 43 mcg/ml. Obat mencapai nilai keseimbangan setelah 2 hari dengan penggunaan Levitcitam dua kali sehari.

Proses distribusi.

Tidak ada informasi mengenai distribusi obat dalam jaringan tubuh manusia. Sintesis zat aktif dan produk metabolisme utamanya dengan protein plasma adalah 10%. Volume distribusi zat tersebut sekitar 0,5-0,7 l/kg, dan angka ini kira-kira sama dengan volume total cairan dalam tubuh.

Proses metabolisme.

Levetiracetam hanya mengalami metabolisme minor dalam tubuh manusia. Rute utamanya (24% dari dosis yang dikonsumsi) adalah hidrolisis enzimatik unsur-unsur dari kelompok asetamida. Pembentukan produk metabolisme utama, yang tidak memiliki aktivitas pengobatan (ucb L057), dilakukan tanpa partisipasi hemoprotein hati P450. Proses hidrolisis unsur-unsur kelompok asetamida terjadi di dalam sejumlah besar sel, termasuk sel darah.

Selain itu, dua produk degradasi minor juga dicatat. Satu terbentuk melalui hidroksilasi cincin pirolidon (sekitar 1,6% dari porsi), dan yang kedua terbentuk melalui pembukaan cincin ini (sekitar 0,9% dari porsi).

Elemen lain yang tidak disebutkan hanya berjumlah 0,6% dari porsi.

Pengeluaran.

Waktu paruh zat dari plasma darah pada orang dewasa adalah sekitar 7±1 jam (indikator ini tidak bergantung pada ukuran dosis dan metode pemberian). Nilai rata-rata klirens total adalah sekitar 0,96 ml/menit/kg.

95% obat diekskresikan melalui ginjal (sekitar 93% dosis diekskresikan dalam waktu 48 jam). Hanya 0,3% dosis yang diekskresikan melalui feses. Ekskresi kumulatif zat dan produk pemecahan utamanya melalui urin masing-masing adalah 66% dan 24% (selama 48 jam pertama).

Klirens obat (elemen aktif dan produk metabolik) di dalam ginjal masing-masing adalah 0,6 dan 4,2 ml/menit/kg. Hal ini menunjukkan bahwa zat tersebut diekskresikan melalui filtrasi glomerulus diikuti oleh reabsorpsi tubulus, dan produk peluruhan utama diekskresikan melalui sekresi tubulus aktif selain filtrasi glomerulus. Ekskresi levetiracetam terkait dengan nilai CC.

Pasien lanjut usia.

Pada orang lanjut usia, waktu paruh obat diperpanjang hingga 40%, yaitu sekitar 10-11 jam – hal ini disebabkan oleh penurunan fungsi ginjal pada kelompok pasien ini.

Untuk disfungsi ginjal.

Tingkat klirens total zat aktif obat dan produk metabolik utamanya yang tampak berkaitan dengan nilai CC. Oleh karena itu, orang dengan gangguan ginjal berat atau sedang perlu menyesuaikan ukuran dosis pemeliharaan obat dengan mempertimbangkan tingkat CC.

Pada individu dengan anuria pada latar belakang fase terminal penyakit ginjal, waktu paruh obat masing-masing sekitar 25 dan 3,1 jam, pada tahap antara prosedur dialisis dan selama pelaksanaannya. Selama prosedur dialisis 4 jam, hingga 51% obat dieliminasi.

Untuk masalah fungsi hati.

Pada orang dengan disfungsi hati ringan atau sedang, tidak ada perubahan signifikan dalam tingkat pembersihan obat. Pada orang dengan patologi parah, tingkat pembersihan obat menurun lebih dari 50% (terutama karena penurunan tingkat pembersihan ginjal).

Anak-anak dari kategori usia 4-12 tahun.

Bila anak penderita epilepsi mengonsumsi satu dosis obat (20 mg/kg), waktu paruh zat aktifnya adalah 6 jam. Laju klirensnya adalah 1,43 ml/menit/kg.

Dengan pemberian oral berulang (20-60 mg/kg/hari), levetiracetam diserap dengan cepat. Nilai farmakokinetik obat pada anak-anak bersifat linear. Dalam kisaran dosis 20-60 mg/kg/hari, obat mencapai nilai puncaknya setelah 30-60 menit. Waktu paruhnya sekitar 5 jam. Tingkat klirens total yang tampak sekitar 1,1 ml/menit/kg.

Dosis dan administrasi

Obat diminum dengan air, tanpa memperhatikan asupan makanan. Dosis harian harus dibagi menjadi 2 dosis yang sama.

Monoterapi dimulai dengan dosis 0,5 g/hari (0,25 g dua kali sehari). Setelah 2 minggu, dosis dapat ditingkatkan menjadi 1 g/hari (0,5 g dua kali sehari). Kemudian dosis dapat ditingkatkan sebesar 0,25 g dua kali sehari dengan interval 2 minggu, dengan mempertimbangkan gambaran klinis. Tidak lebih dari 3 g obat dapat dikonsumsi per hari (1,5 g dua kali sehari).

Perawatan tambahan.

Sebagai pengobatan tambahan untuk anak-anak berusia 6 tahun ke atas dan orang dengan berat badan kurang dari 50 kg, obat harus diresepkan dimulai dengan dosis 10 mg/kg dua kali sehari. Dengan mempertimbangkan efek obat dan tolerabilitas, dosis dapat ditingkatkan menjadi 30 mg/kg dengan dua dosis per hari. Dilarang menambah atau mengurangi dosis lebih dari 10 mg/kg dua kali sehari untuk jangka waktu kurang dari 14 hari.

Dianjurkan untuk menggunakan obat dalam dosis efektif minimum. Dokter harus memilih bentuk obat yang optimal, metode pemberiannya, dan jumlah penggunaan, dengan mempertimbangkan berat badan dan ukuran porsi pasien.

Untuk remaja di atas 12 tahun (berat badan di atas 50 kg) dan orang dewasa, terapi dimulai dengan 1 g obat per hari (0,5 g dua kali sehari). Dengan mempertimbangkan efektivitas dan tolerabilitas obat, dosis harian dapat ditingkatkan hingga maksimum 3 g/hari (1,5 g dua kali sehari). Penyesuaian ukuran porsi sebesar 0,5 g dua kali sehari diperbolehkan dengan interval 0,5-1 bulan.

Karena Levicitam dikeluarkan dari tubuh melalui ginjal, saat meresepkannya kepada orang dengan gagal ginjal dan pasien lanjut usia, perlu untuk mengubah ukuran dosis dengan mempertimbangkan indikator CC.

Mengingat kadar kreatinin serum, kadar CK optimal untuk pria dihitung sebagai berikut: Kadar CK (ml/menit) = [140 dikurangi usia orang tersebut (dalam tahun)], dikalikan dengan berat badannya (kg), lalu dibagi dengan angka yang diperoleh di sini: [72 dikalikan dengan kadar CK serum (mg/dL)].

Tingkat CC pada wanita dihitung dengan mengalikan angka yang diperoleh dengan koefisien 0,85.

Selanjutnya, indikator CC disesuaikan dengan luas permukaan tubuh (nilai BSA). Hal ini harus dilakukan sesuai dengan skema berikut: Level CC (ml/menit/1,73 m2 ⁾ = Indikator CC (ml/menit)/BSA pasien (m2 ⁾ (x1,73).

Regimen dosis untuk penderita gagal ginjal dan untuk anak dengan berat badan lebih dari 50 kg:

• fungsi ginjal normal: jika kadar CC >80 (ml/menit/1,73 m2 ⁾ – minum obat 0,5-1,5 g dua kali sehari;
• tahap ringan gangguan: dengan indikator CC dalam 50-79 ml/menit/1,73 m2 ^– minum 0,5-1 g obat dua kali sehari;
• tahap sedang dari gangguan: dengan nilai CC dalam kisaran 30-49 ml/menit/1,73 m2 ^– minum 0,25-0,75 g obat dua kali sehari;
• tahap gangguan yang parah: dengan nilai CC <30 ml/menit/1,73 m2 ^– minum 0,25-0,5 g obat dua kali sehari;
• orang yang menjalani dialisis (fase terminal) – pada hari pertama, dosis jenuh 0,75 g harus diminum, dan kemudian obat harus diminum sekali sehari dengan dosis 0,5-1 g (setelah prosedur dialisis, dosis tambahan 0,25-0,5 g harus diminum).

Saat menghitung dosis pediatrik, nilai CC diperhitungkan, dihitung menggunakan rumus Schwartz: indikator CC (ml/menit/1,73 m2 ⁾ = tinggi (dalam sentimeter) dikalikan dengan ks/kadar CC serum (mg/dl).

Untuk anak-anak di bawah usia 13 tahun, serta remaja perempuan, tingkat ks=0,55; dan untuk remaja laki-laki – ks=0,7.

Skema penyesuaian dosis untuk anak-anak dengan berat badan kurang dari 50 kg dan dengan disfungsi ginjal:

• fungsi ginjal normal: dengan kadar CC >80 ml/menit/1,73 m2 ^– minum obat dengan dosis 10-30 mg/kg dua kali sehari;
• bentuk gangguan ringan: dengan indikator CC dalam 50-79 ml/menit/1,73 m2 ^– gunakan 10-20 mg/kg obat dua kali sehari;
• tahap sedang dari gangguan: dengan tingkat CC dalam 30-49 ml/menit/1,73 m2 ^– minum obat 5-15 mg/kg dua kali sehari;
• bentuk gangguan yang parah: dengan nilai CC <30 ml/menit/1,73 m2 ^– minum obat 5-10 mg/kg dua kali sehari;
• Orang yang menjalani dialisis (fase terminal) – minum obat sebanyak 10-20 mg/kg sekali sehari. Dalam kasus ini, pada hari pertama terapi, dosis jenuh 15 mg/kg obat harus diminum, dan setelah prosedur dialisis, dosis tambahan 5-10 mg/kg zat harus diminum.

Pada orang dengan disfungsi hati yang parah, kadar CC mungkin tidak mencerminkan tingkat gagal ginjal secara memadai. Oleh karena itu, orang dengan nilai CC <60 ml/menit/1,73 ^m2 perlu mengurangi porsi pemeliharaan harian hingga 50%.

Pada pasien lanjut usia dengan insufisiensi ginjal, dosis harus disesuaikan dengan mempertimbangkan indikator CC.

[ 11 ]

Gunakan Levicitam selama kehamilan

Data hewan menunjukkan bahwa levetiracetam memiliki toksisitas reproduksi. Analisis data dari sekitar 1.000 wanita hamil yang menggunakan obat tersebut sebagai monoterapi pada trimester pertama tidak mengonfirmasi adanya peningkatan risiko malformasi berat yang signifikan, tetapi hal itu tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan.

Penggunaan beberapa antikonvulsan secara bersamaan meningkatkan risiko malformasi janin (dibandingkan dengan monoterapi).

Dilarang memberikan Levicitam kepada wanita hamil, kecuali pada kasus yang memang perlu digunakan atas indikasi yang ketat, karena perlu diperhatikan bahwa interval pemberian antikonvulsan dapat memperburuk kondisi pasien, yang akan membahayakan baik pasien maupun janinnya.

Levetiracetam tidak boleh diresepkan kepada wanita usia subur yang tidak menggunakan alat kontrasepsi. Seperti halnya antikonvulsan lainnya, perubahan fisiologis yang terjadi selama kehamilan dapat mengubah parameter obat. Penurunan paling nyata dalam parameter obat dapat diamati pada trimester ke-3 (sekitar hingga 60% dari kadar sebelum kehamilan).

Obat ini dikeluarkan melalui ASI, oleh karena itu dilarang untuk diresepkan kepada ibu menyusui. Jika memang diperlukan, perlu dievaluasi risiko dan manfaat terapi tersebut, serta pentingnya menyusui bagi bayi.

Kontraindikasi

Kontraindikasi untuk digunakan bila terdapat intoleransi terhadap levetiracetam atau turunan pirolidon lainnya, serta unsur obat lainnya.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Efek samping Levicitam

Mengonsumsi obat ini dapat menimbulkan efek samping berikut:

• Disfungsi sistem saraf pusat: sering timbul sakit kepala dan kantuk. Kejang, pusing, tremor, lesu, dan gangguan keseimbangan cukup umum terjadi. Kadang-kadang terjadi defisit perhatian, kehilangan ingatan, kebingungan, amnesia, parestesia, dan masalah koordinasi/ataksia. Kadang-kadang terjadi diskinesia atau hiperkinesia, serta koreoatetosis;
• Gangguan mental: sering kali disertai perasaan agresif, mudah tersinggung, bermusuhan atau cemas, serta insomnia dan depresi. Terkadang ada gangguan psikotik, perasaan marah atau gembira, halusinasi, serangan panik, perubahan suasana hati, perilaku abnormal, labil emosional, serta pikiran dan upaya bunuh diri. Jarang terjadi, gangguan kepribadian berkembang, pikiran abnormal muncul, dan bunuh diri terjadi;
• Masalah dengan aktivitas pencernaan: diare, nyeri perut, muntah, gejala dispepsia, dan mual sering terjadi. Pankreatitis kadang-kadang muncul;
• Kerusakan hati dan saluran empedu: hepatitis atau gagal hati kadang-kadang terjadi. Obat ini juga memengaruhi tes fungsi hati;
• gangguan metabolisme: anoreksia sering terjadi (kemungkinan perkembangan meningkat saat menggabungkan obat dengan topiramate). Terkadang berat badan bertambah atau berkurang. Kadang-kadang terjadi hiponatremia;
• gangguan fungsi pendengaran dan alat vestibular: sering terjadi vertigo;
• masalah pada organ penglihatan: terkadang terjadi hilangnya kejernihan penglihatan atau muncul diplopia;
• disfungsi jaringan ikat dan otot rangka: kadang-kadang muncul kelemahan otot atau mialgia;
• Infeksi, luka dan komplikasi: cedera yang tidak disengaja terkadang terjadi;
• lesi infeksius atau invasif: nasofaringitis sering berkembang. Kadang-kadang, penyakit yang disebabkan oleh infeksi muncul;
• gangguan pernafasan: sering ditemukan batuk;
• gangguan kekebalan tubuh: gejala alergi terhadap levetiracetam atau komponen obat lainnya dapat terjadi. Jarang terjadi reaksi terhadap obat dengan eosinofilia dan sindrom hipersensitivitas obat (sindrom DRESS);
• masalah pada kulit dan lapisan subkutan: ruam sering muncul. Terkadang alopecia berkembang (dalam beberapa kasus, masalah ini hilang setelah menghentikan pengobatan), eksim atau gatal. Jarang terjadi eritema multiforme, TEN atau sindrom Stevens-Johnson;
• reaksi dari sistem hematopoietik: kadang-kadang terjadi leukopenia atau trombositopenia. Jarang terjadi agranulositosis, neutro- atau pansitopenia (kadang-kadang disertai penekanan fungsi sumsum tulang);
• gangguan sistemik: sering timbul rasa lelah yang hebat atau astenia.

[ 10 ]

Overdosis

Tanda-tanda keracunan antara lain perasaan gelisah, bingung, agresif, atau mengantuk, serta keadaan koma dan gangguan fungsi pernapasan.

Untuk menghilangkan keracunan akut, muntah harus diinduksi atau lavage lambung harus dilakukan. Obat ini tidak memiliki penawar. Jika perlu, tindakan simtomatik dapat dilakukan di rumah sakit, termasuk hemodialisis (dalam kasus ini, hingga 60% dari unsur aktif obat dan 74% dari produk peluruhan utamanya dikeluarkan).

Interaksi dengan obat lain

Obat ini tidak berinteraksi dengan antikonvulsan lain (seperti karbamazepin, fenitoin, fenobarbital dengan asam valproat, serta primidon dan gabapentin dengan lamotrigin).

Ada kemungkinan bahwa tingkat pembersihan obat pada anak-anak yang mengonsumsi antikonvulsan yang mengandung enzim adalah 22% lebih tinggi, tetapi tidak perlu menyesuaikan dosis.

Levetiracetam dalam dosis harian 1 g tidak mengubah sifat farmakokinetik kontrasepsi oral (etinil estradiol dengan levonorgestrel); nilai endokrin (kadar progesteron dengan hormon luteinisasi) juga tidak berubah.

Dosis harian 2 g levetiracetam tidak memengaruhi parameter farmakokinetik warfarin dengan digoksin. Parameter PT juga tetap pada tingkat yang sama. Warfarin dengan digoksin dan kontrasepsi oral juga tidak memengaruhi profil farmakokinetik levetiracetam.

Ada informasi bahwa probenesid (empat kali sehari dalam porsi 0,5 g), dengan menghalangi sekresi tubulus di dalam ginjal, menghambat pembersihan produk pemecahan utama Levitan yang terjadi di dalamnya (tetapi pembersihan elemen aktifnya tidak berubah). Namun, indikator produk metabolik ini tetap rendah. Ada pendapat bahwa obat lain yang diekskresikan dengan bantuan sekresi tubulus aktif juga dapat mengurangi pembersihan produk metabolik di dalam ginjal.

Efek obat pada probenesid belum dipelajari, dan efeknya pada obat lain dengan sekresi aktif (seperti sulfonamida dan NSAID dengan metotreksat) tidak diketahui.

Tidak ada informasi mengenai efek antasida terhadap penyerapan Levitate. Tingkat penyerapannya tidak dipengaruhi oleh asupan makanan, meskipun laju proses ini menurun.

Tidak ada informasi mengenai interaksi obat dengan minuman beralkohol.

[ 12 ], [ 13 ]

Kondisi penyimpanan

Levitsitam harus dijauhkan dari jangkauan anak-anak. Indikator suhu – maksimum 25°C.

[ 14 ]

Kehidupan rak

Levicitam dapat digunakan selama 3 tahun sejak tanggal peluncuran obat.

Aplikasi untuk anak-anak

Tablet dilarang diresepkan kepada anak di bawah usia 6 tahun. Kategori pasien ini, serta mereka yang berat badannya tidak mencapai 25 kg, harus mengonsumsi Levitsitam dalam bentuk larutan untuk pemberian oral (dosis 100 mg/ml).

Kemanjuran dan keamanan resep obat kepada orang di bawah usia 16 tahun belum diteliti.

Analogi

Obat-obatan berikut adalah analog dari obat tersebut: Levetiracetam-Teva dan Levetiracetam Lupin, serta Normeg, Keppra dan Tiramax.