Memori: mekanisme neurokimia memori

Meskipun mekanisme molekuler fungsi sel saraf tunggal telah dipelajari dalam banyak manifestasinya dan prinsip-prinsip pengorganisasian koneksi interneuronal telah dirumuskan, masih belum jelas bagaimana sifat molekuler neuron memastikan penyimpanan, reproduksi dan analisis informasi - memori.

Fakta bahwa pengetahuan yang diperoleh (seperti prinsip moral) tidak diwariskan, dan generasi baru harus mempelajarinya lagi, memungkinkan kita untuk mempertimbangkan bahwa belajar adalah proses menciptakan koneksi interneuronal baru, dan menghafal informasi dipastikan oleh kemampuan otak untuk mereproduksi koneksi ini (mengaktifkannya) bila diperlukan. Namun, neurokimia modern belum mampu menyajikan teori yang konsisten yang menjelaskan bagaimana analisis faktor-faktor dunia luar dilakukan di otak yang hidup. Kita hanya dapat menguraikan masalah-masalah yang sedang dikerjakan secara intensif oleh para ilmuwan di berbagai bidang neurobiologi.

Hampir semua spesies hewan mampu menganalisis perubahan lingkungan eksternal hingga batas tertentu dan menanggapinya secara memadai. Pada saat yang sama, reaksi berulang organisme terhadap pengaruh eksternal sering kali berbeda dari pertemuan pertama. Pengamatan ini menunjukkan bahwa sistem kehidupan memiliki kemampuan untuk belajar. Mereka memiliki memori yang menyimpan pengalaman pribadi hewan, yang membentuk reaksi perilaku dan mungkin berbeda dari pengalaman individu lain.

Memori biologis itu beragam. Memori ini tidak hanya melekat pada sel-sel otak. Memori sistem imun, misalnya, menyimpan informasi tentang antigen asing yang pernah masuk ke dalam tubuh dalam waktu yang lama (seringkali seumur hidup). Ketika bertemu lagi, sistem imun memicu reaksi untuk membentuk antibodi, yang memungkinkan infeksi dikalahkan dengan cepat dan efektif. Namun, sistem imun "tahu" bagaimana bereaksi terhadap faktor yang diketahui, dan ketika bertemu dengan agen yang tidak diketahui, sistem imun harus mengembangkan strategi perilaku baru. Sistem saraf, tidak seperti sistem imun, dapat belajar membuat strategi perilaku dalam situasi baru, berdasarkan "pengalaman hidup", yang memungkinkannya mengembangkan respons yang efektif terhadap iritan yang tidak diketahui.

Pertanyaan utama yang perlu dijawab ketika mempelajari mekanisme molekuler memori adalah sebagai berikut: perubahan metabolik apa yang terjadi pada neuron ketika mereka menghadapi rangsangan eksternal, yang memungkinkan informasi yang diterima disimpan untuk jangka waktu tertentu (terkadang lama); dalam bentuk apa informasi yang diterima disimpan; bagaimana cara menganalisisnya?

Selama proses pembelajaran aktif yang terjadi pada usia dini, perubahan dalam struktur neuron diamati, kepadatan kontak sinaptik meningkat, dan rasio sel glia dan saraf meningkat. Sulit untuk membedakan antara proses pematangan otak dan perubahan struktural yang merupakan pembawa molekuler memori. Namun, jelas bahwa untuk pengembangan kecerdasan sepenuhnya, perlu untuk memecahkan masalah yang disajikan oleh lingkungan eksternal (ingat fenomena Mowgli atau masalah adaptasi terhadap kehidupan di alam hewan yang dibesarkan di penangkaran).

Pada kuartal terakhir abad ke-20, berbagai upaya dilakukan untuk mempelajari secara rinci ciri-ciri morfologi otak A. Einstein. Namun, hasilnya agak mengecewakan - tidak ditemukan ciri-ciri yang membedakannya dari otak rata-rata orang modern. Satu-satunya pengecualian adalah sedikit kelebihan (tidak signifikan) rasio sel glia dan sel saraf. Apakah ini berarti bahwa proses memori molekuler tidak meninggalkan jejak yang terlihat pada sel saraf?

Di sisi lain, telah lama diketahui bahwa penghambat sintesis DNA tidak memengaruhi memori, sementara penghambat transkripsi dan translasi memperburuk proses menghafal. Apakah ini berarti bahwa protein tertentu dalam neuron otak merupakan pembawa memori?

Organisasi otak sedemikian rupa sehingga fungsi-fungsi utama yang terkait dengan persepsi sinyal eksternal dan reaksi terhadapnya (misalnya, dengan reaksi motorik) terlokalisasi di bagian-bagian tertentu korteks serebral. Kemudian perkembangan reaksi yang diperoleh (refleks terkondisi) harus mewakili "penutupan koneksi" antara pusat-pusat korteks yang sesuai. Kerusakan eksperimental pada pusat ini harus menghancurkan memori refleks ini.

Akan tetapi, neurofisiologi eksperimental telah mengumpulkan banyak bukti bahwa memori keterampilan yang diperoleh tersebar di berbagai bagian otak, dan tidak terkonsentrasi hanya di area yang bertanggung jawab atas fungsi yang dimaksud. Eksperimen dengan kerusakan parsial pada korteks pada tikus yang dilatih untuk menavigasi labirin telah menunjukkan bahwa waktu yang dibutuhkan untuk memulihkan keterampilan yang rusak sebanding dengan tingkat kerusakan dan tidak bergantung pada lokasinya.

Mungkin, perkembangan perilaku dalam labirin mencakup analisis seluruh rangkaian faktor (penciuman, pengecapan, penglihatan), dan area otak yang bertanggung jawab atas analisis ini dapat ditemukan di area otak yang berbeda. Jadi, meskipun area otak tertentu bertanggung jawab atas setiap komponen reaksi perilaku, reaksi keseluruhan dilakukan melalui interaksi mereka. Meskipun demikian, area telah ditemukan di otak yang fungsinya berhubungan langsung dengan proses memori. Ini adalah hipokampus dan amigdala, serta nukleus garis tengah talamus.

Ahli neurobiologi menyebut serangkaian perubahan dalam sistem saraf pusat yang terkait dengan perekaman informasi (gambar, jenis perilaku, dsb.) sebagai engram. Gagasan modern tentang mekanisme molekuler memori menunjukkan bahwa partisipasi struktur otak individu dalam proses menghafal dan menyimpan informasi tidak terdiri dari penyimpanan engram tertentu, tetapi dalam mengatur penciptaan dan fungsi jaringan saraf yang mencetak, merekam, dan mereproduksi informasi.

Secara umum, data yang terkumpul dari kajian refleks perilaku dan aktivitas elektrik otak menunjukkan bahwa baik manifestasi perilaku maupun emosi kehidupan tidak terlokalisasi pada kelompok neuron tertentu di otak, tetapi diekspresikan dalam bentuk perubahan interaksi sejumlah besar sel saraf, yang mencerminkan fungsi seluruh otak sebagai satu sistem integral.

Istilah memori jangka pendek dan memori jangka panjang sering digunakan untuk menggambarkan proses menghafal informasi baru dari waktu ke waktu. Dalam memori jangka pendek, informasi dapat disimpan selama sepersekian detik hingga puluhan menit, sedangkan dalam memori jangka panjang, informasi terkadang dapat disimpan seumur hidup. Untuk mengubah jenis memori pertama menjadi yang kedua, diperlukan apa yang disebut proses konsolidasi. Terkadang proses ini dibedakan sebagai tahap terpisah dari memori antara. Namun, semua istilah ini, yang mungkin mencerminkan proses yang jelas, belum diisi dengan data biokimia yang sebenarnya.

Jenis-jenis memori dan modulasinya (berdasarkan: Ashmarin, 1999)

Jenis-jenis memori	Inhibitor, efek
Memori jangka pendek	Kejutan listrik, antikolinergik (atropin, skopolamin), galanin, US1 (injeksi ke bagian otak tertentu)
Memori menengah (konsolidasi)	Penghambat metabolisme energi, ouabain, hipoksia, penghambat sintesis RNA dan protein (animisin, sikloheksimid, puromisin, aktinomisin O, RNase), antibodi terhadap protein neurospesifik (vasopresin, protein B-100), asam 2-amino-5-fosfornovalerat (6-ARU)
Memori jangka panjang (seumur hidup)	Inhibitor yang mengganggunya secara ireversibel tidak diketahui. Dihambat sebagian oleh atropin, diisopropil fluorofosfat, skopolamin

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Memori jangka pendek

Memori jangka pendek, yang menganalisis informasi yang datang dari berbagai organ indera dan memprosesnya, diwujudkan dengan partisipasi kontak sinaptik. Hal ini tampak jelas, karena waktu selama proses ini dilakukan tidak sepadan dengan waktu sintesis makromolekul baru. Hal ini dikonfirmasi oleh kemungkinan penghambatan memori jangka pendek oleh penghambat sinaptik, dan ketidakpekaannya terhadap penghambat sintesis protein dan RNA.

Proses konsolidasi berlangsung lebih lama dan tidak sesuai dengan interval yang ditetapkan secara ketat (berlangsung dari beberapa menit hingga beberapa hari). Mungkin, durasi periode ini dipengaruhi oleh kualitas informasi dan kondisi otak. Informasi yang dianggap tidak penting oleh otak tidak mengalami konsolidasi dan menghilang dari ingatan. Masih menjadi misteri bagaimana pertanyaan tentang nilai informasi diputuskan dan apa mekanisme neurokimia sebenarnya dari proses konsolidasi. Durasi proses konsolidasi memungkinkan kita untuk mempertimbangkan bahwa itu adalah kondisi otak yang konstan, yang terus-menerus menerapkan "proses berpikir". Sifat beragam informasi yang masuk ke otak untuk dianalisis dan berbagai macam penghambat proses konsolidasi, yang berbeda dalam mekanisme kerjanya, memungkinkan kita untuk berasumsi bahwa pada tahap ini berbagai mekanisme neurokimia terlibat dalam interaksi.

Penggunaan senyawa yang tercantum dalam tabel sebagai penghambat proses konsolidasi menyebabkan amnesia (hilangnya memori) pada hewan percobaan - ketidakmampuan untuk mereproduksi keterampilan perilaku yang diperoleh atau menyajikan informasi yang diterima untuk digunakan.

Yang menarik adalah beberapa inhibitor menunjukkan efeknya setelah informasi yang akan diingat disampaikan (amnesia retrograde), sementara yang lain - ketika digunakan pada periode sebelum ini (amnesia anterograde). Eksperimen untuk mengajarkan ayam membedakan biji-bijian dari benda yang tidak dapat dimakan tetapi berukuran serupa sudah dikenal luas. Pengenalan inhibitor sintesis protein sikloheksimid ke dalam otak ayam tidak mengganggu proses pembelajaran, tetapi sepenuhnya mencegah keterampilan tersebut terkonsolidasi. Sebaliknya, pengenalan inhibitor pompa Na (Na/K-ATPase) ouabain sepenuhnya menghambat proses pembelajaran, tanpa memengaruhi keterampilan yang telah terbentuk. Ini berarti bahwa pompa Na terlibat dalam pembentukan memori jangka pendek, tetapi tidak berpartisipasi dalam proses konsolidasi. Selain itu, hasil eksperimen dengan sikloheksimid menunjukkan bahwa sintesis molekul protein baru diperlukan untuk proses konsolidasi, tetapi tidak diperlukan untuk pembentukan memori jangka pendek.

Oleh karena itu, pembelajaran selama pembentukan memori jangka pendek melibatkan aktivasi neuron tertentu, dan konsolidasi melibatkan pembentukan jaringan interneuron jangka panjang, di mana sintesis protein khusus diperlukan untuk konsolidasi interaksi. Tidak diharapkan bahwa protein ini akan menjadi pembawa informasi tertentu; pembentukannya mungkin "hanya" merupakan faktor stimulasi untuk aktivasi koneksi interneuron. Bagaimana konsolidasi mengarah pada pembentukan memori jangka panjang, yang tidak dapat diganggu tetapi dapat direproduksi sesuai permintaan, masih belum jelas.

Pada saat yang sama, jelas bahwa di balik terciptanya keterampilan yang stabil terdapat kemampuan populasi neuron untuk membentuk jaringan di mana transmisi sinyal menjadi paling mungkin, dan kemampuan otak ini dapat dipertahankan untuk waktu yang lama. Kehadiran satu jaringan interneuronal tersebut tidak mencegah neuron untuk terlibat dalam jaringan lain yang serupa. Oleh karena itu, jelas bahwa kemampuan analitis otak sangat besar, jika tidak tak terbatas. Jelas juga bahwa penerapan kemampuan ini bergantung pada intensitas pembelajaran, terutama selama periode pematangan otak dalam ontogenesis. Seiring bertambahnya usia, kemampuan belajar menurun.

Kemampuan belajar berkaitan erat dengan kemampuan plastisitas - kemampuan kontak sinaptik untuk menjalani reorganisasi fungsional yang terjadi selama berfungsi, yang bertujuan untuk menyinkronkan aktivitas neuronal dan menciptakan jaringan interneuronal. Manifestasi plastisitas disertai dengan sintesis protein spesifik yang melakukan fungsi yang diketahui (misalnya, reseptor) atau tidak diketahui. Salah satu peserta dalam pelaksanaan program ini adalah protein S-100, yang termasuk dalam annexin dan ditemukan di otak dalam jumlah yang sangat besar (ia mendapat namanya dari kemampuan untuk tetap larut pada saturasi 100% dengan amonium sulfat pada nilai pH netral). Kandungannya di otak beberapa kali lipat lebih besar daripada di jaringan lain. Ia terakumulasi terutama di sel glia dan ditemukan di dekat kontak sinaptik. Kandungan protein S-100 di otak mulai meningkat 1 jam setelah belajar dan mencapai maksimum dalam 3-6 jam, tetap pada tingkat tinggi selama beberapa hari. Penyuntikan antibodi terhadap protein ini ke dalam ventrikel otak tikus mengganggu kemampuan belajar hewan tersebut. Semua ini memungkinkan kita untuk mempertimbangkan protein S-100 sebagai peserta dalam penciptaan jaringan interneuronal.

Mekanisme molekuler plastisitas sistem saraf

Plastisitas sistem saraf didefinisikan sebagai kemampuan neuron untuk memahami sinyal dari lingkungan eksternal yang mengubah determinisme genom yang kaku. Plastisitas menyiratkan kemampuan untuk mengubah program fungsional interaksi neuronal sebagai respons terhadap perubahan lingkungan eksternal.

Mekanisme molekuler plastisitas beragam. Mari kita pertimbangkan yang utama dengan menggunakan sistem glutamatergik sebagai contoh. Dalam sinaps glutamatergik, reseptor dengan sifat yang berbeda ditemukan secara bersamaan - baik ionotropik maupun metabotropik. Pelepasan glutamat ke celah sinaptik selama eksitasi menyebabkan aktivasi reseptor ionotropik yang diaktifkan oleh kainat dan AMPA, yang menyebabkan depolarisasi membran postsinaptik. Ketika nilai potensial transmembran sesuai dengan nilai potensial istirahat, reseptor NMDA tidak diaktifkan oleh glutamat karena saluran ionnya diblokir. Karena alasan ini, reseptor NMDA tidak memiliki peluang untuk aktivasi primer. Namun, ketika depolarisasi membran sinaptik dimulai, ion magnesium dikeluarkan dari tempat pengikatan, yang secara tajam meningkatkan afinitas reseptor terhadap glutamat.

Aktivasi reseptor NMDA menyebabkan masuknya kalsium ke zona postsinaptik melalui saluran ion milik molekul reseptor NMDA. Masuknya kalsium juga diamati melalui saluran Ca yang bergantung pada potensial yang diaktifkan oleh kerja reseptor kainat dan glutamat AMPA. Sebagai hasil dari proses ini, kandungan ion kalsium di daerah perimembran zona postsinaptik meningkat. Sinyal ini terlalu lemah untuk mengubah aktivitas sejumlah enzim yang sensitif terhadap ion kalsium, tetapi cukup signifikan untuk mengaktifkan fosfolipase C perimembran, yang substratnya adalah fosfoinositol, dan menyebabkan akumulasi inositol fosfat dan aktivasi pelepasan kalsium yang bergantung pada inositol-3-fosfat dari retikulum endoplasma.

Dengan demikian, aktivasi reseptor ionotropik tidak hanya menyebabkan depolarisasi membran di zona postsinaptik, tetapi juga menciptakan kondisi untuk peningkatan signifikan dalam konsentrasi kalsium terionisasi. Sementara itu, glutamat mengaktifkan reseptor metabotropik di wilayah sinaptik. Akibatnya, menjadi mungkin untuk mengaktifkan protein G yang sesuai yang "terikat" dengan berbagai sistem efektor. Kinase dapat diaktifkan yang memfosforilasi berbagai target, termasuk reseptor ionotropik, yang memodifikasi aktivitas struktur saluran formasi ini.

Selain itu, reseptor glutamat juga terlokalisasi pada membran presinaptik, yang juga memiliki peluang untuk berinteraksi dengan glutamat. Reseptor metabotropik di area sinaps ini dikaitkan dengan aktivasi sistem pembuangan glutamat dari celah sinaptik, yang bekerja berdasarkan prinsip penyerapan kembali glutamat. Proses ini bergantung pada aktivitas pompa Na, karena merupakan transpor aktif sekunder.

Aktivasi reseptor NMDA yang terdapat pada membran presinaptik juga menyebabkan peningkatan kadar kalsium terionisasi di daerah presinaptik terminal sinaptik. Akumulasi ion kalsium menyinkronkan fusi vesikel sinaptik dengan membran, mempercepat pelepasan mediator ke celah sinaptik.

Ketika serangkaian impuls eksitatori tiba di sinaps dan konsentrasi total ion kalsium bebas terus meningkat, aktivasi proteinase kalpain yang bergantung pada Ca dapat diamati, yang memecah salah satu protein struktural fodrin, yang menutupi reseptor glutamat dan mencegah interaksinya dengan glutamat. Dengan demikian, pelepasan mediator ke celah sinaps selama eksitasi memberikan berbagai kemungkinan, yang penerapannya dapat menyebabkan amplifikasi atau inhibisi sinyal, atau penolakannya: sinaps beroperasi pada prinsip multivariat, dan jalur yang direalisasikan setiap saat bergantung pada berbagai faktor.

Di antara kemungkinan-kemungkinan ini adalah penyetelan sendiri sinaps untuk transmisi sinyal yang diperkuat dengan lebih baik. Proses ini disebut potensiasi jangka panjang (LTP). Proses ini terdiri dari fakta bahwa dengan stimulasi frekuensi tinggi yang berkepanjangan, respons sel saraf terhadap impuls yang masuk diperkuat. Fenomena ini merupakan salah satu aspek plastisitas, yang didasarkan pada memori molekuler sel saraf. Periode potensiasi jangka panjang disertai dengan peningkatan fosforilasi protein saraf tertentu oleh protein kinase tertentu. Salah satu hasil dari peningkatan kadar ion kalsium dalam sel adalah aktivasi enzim yang bergantung pada Ca (kalpain, fosfolipase, protein kinase yang bergantung pada Ca-kalmodulin). Beberapa enzim ini terkait dengan pembentukan bentuk aktif oksigen dan nitrogen (NADPH oksidase, NO sintase, dll.). Akibatnya, akumulasi radikal bebas, yang dianggap sebagai mediator sekunder regulasi metabolisme, dapat dicatat dalam neuron yang diaktifkan.

Hasil penting, tetapi bukan satu-satunya, dari akumulasi radikal bebas dalam sel saraf adalah aktivasi dari apa yang disebut gen respons dini. Proses ini merupakan respons paling awal dan paling sementara dari inti sel terhadap sinyal radikal bebas; aktivasi gen-gen ini terjadi dalam waktu 5-10 menit dan berlanjut selama beberapa jam. Gen-gen ini meliputi kelompok c-fos, c-jun, c-junB, zif/268, dll. Gen-gen ini mengkode beberapa keluarga besar protein pengatur transkripsi spesifik.

Aktivasi gen respons langsung terjadi dengan partisipasi faktor nuklir NF-kB, yang harus menembus nukleus melalui membran nukleus untuk melaksanakan aksinya. Penetrasinya dicegah oleh fakta bahwa faktor ini, yang merupakan dimer dari dua protein (p50 dan p65), berada dalam kompleks dengan protein inhibitor di sitoplasma dan tidak dapat menembus nukleus. Protein inhibitor adalah substrat untuk fosforilasi oleh protein kinase tertentu, setelah itu ia terdisosiasi dari kompleks, yang membuka jalan bagi NF-kB ke dalam nukleus. Kofaktor pengaktif protein kinase adalah hidrogen peroksida, oleh karena itu, gelombang radikal bebas, yang menangkap sel, menyebabkan sejumlah proses yang dijelaskan di atas, yang mengarah pada aktivasi gen respons dini. Aktivasi c-fos juga dapat menyebabkan sintesis neurotrofin dan pembentukan neurit dan sinapsis baru. Potensiasi jangka panjang yang disebabkan oleh stimulasi frekuensi tinggi pada hipokampus mengakibatkan aktivasi zif/268, yang mengkode protein pengikat DNA yang sensitif terhadap Zn. Antagonis reseptor NMDA menghambat potensiasi jangka panjang dan aktivasi zif/268.

Salah satu orang pertama yang mencoba memahami mekanisme analisis informasi di otak dan mengembangkan strategi perilaku pada tahun 1949 adalah SO Hebb. Ia menyarankan bahwa untuk melakukan tugas-tugas ini, asosiasi fungsional neuron - jaringan interneuronal lokal - harus dibentuk di otak. M. Rosenblatt (1961) menyempurnakan dan memperdalam gagasan ini dengan merumuskan hipotesis "Pembelajaran basis korelasi tanpa pengawasan." Menurut gagasan yang ia kembangkan, dalam kasus menghasilkan serangkaian pelepasan muatan, neuron dapat melakukan sinkronisasi karena asosiasi sel-sel tertentu (seringkali secara morfologis berjauhan satu sama lain) melalui penyetelan sendiri.

Neurokimia modern mengonfirmasi kemungkinan penyetelan neuron secara mandiri ke frekuensi umum, menjelaskan signifikansi fungsional serangkaian "pelepasan" eksitatori untuk pembentukan sirkuit interneuronal. Dengan menggunakan analog glutamat dengan label fluoresensi dan berbekal teknologi modern, dimungkinkan untuk menunjukkan bahwa bahkan ketika menstimulasi satu sinaps, eksitasi dapat menyebar ke struktur sinaptik yang cukup jauh karena pembentukan apa yang disebut gelombang glutamat. Kondisi untuk pembentukan gelombang tersebut adalah pengulangan sinyal dalam mode frekuensi tertentu. Penghambatan transporter glutamat meningkatkan keterlibatan neuron dalam proses sinkronisasi.

Selain sistem glutamatergik, yang secara langsung berhubungan dengan proses belajar (menghafal), sistem otak lainnya juga berpartisipasi dalam pembentukan memori. Diketahui bahwa kemampuan belajar menunjukkan korelasi positif dengan aktivitas kolin asetiltransferase dan korelasi negatif dengan enzim yang menghidrolisis mediator ini - asetilkolinesterase. Inhibitor kolin asetiltransferase mengganggu proses belajar, dan inhibitor kolinesterase mendorong pengembangan refleks defensif.

Amina biogenik, norepinefrin dan serotonin, juga berperan dalam pembentukan memori. Saat mengembangkan refleks terkondisi dengan penguatan negatif (nyeri listrik), sistem noradrenergik diaktifkan, dan dengan penguatan positif (makanan), laju metabolisme noradrenergik menurun. Serotonin, sebaliknya, memfasilitasi pengembangan keterampilan dalam kondisi penguatan positif dan berdampak negatif pada pembentukan reaksi defensif. Dengan demikian, dalam proses konsolidasi memori, sistem serotonergik dan norepinefrin merupakan sejenis antagonis, dan gangguan yang disebabkan oleh akumulasi serotonin yang berlebihan tampaknya dapat dikompensasi dengan aktivasi sistem noradrenergik.

Partisipasi dopamin dalam pengaturan proses memori bersifat multifaktorial. Di satu sisi, telah ditemukan bahwa dopamin dapat merangsang perkembangan refleks terkondisi dengan penguatan negatif. Di sisi lain, dopamin mengurangi fosforilasi protein neuronal (misalnya, protein B-50) dan menginduksi pertukaran fosfoinositida. Dapat diasumsikan bahwa sistem dopaminergik terlibat dalam konsolidasi memori.

Neuropeptida yang dilepaskan di sinaps selama eksitasi juga terlibat dalam proses pembentukan memori. Peptida intestinal vasoaktif meningkatkan afinitas reseptor kolinergik ke mediator beberapa ribu kali, memfasilitasi fungsi sistem kolinergik. Hormon vasopresin, yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis posterior, disintesis dalam nukleus supraoptik hipotalamus, ditransfer oleh arus akson ke kelenjar hipofisis posterior, tempat ia disimpan dalam vesikel sinaptik, dan dari sana dilepaskan ke dalam darah. Hormon ini, serta hormon adrenokortikotropik hipofisis (ACTH), terus-menerus berfungsi di otak sebagai pengatur proses memori. Perlu ditekankan bahwa efek ini berbeda dari aktivitas hormonalnya - fragmen senyawa ini, tanpa aktivitas ini, memiliki efek yang sama pada proses pembelajaran seperti molekul utuh.

Stimulan memori non-peptida hampir tidak dikenal. Pengecualiannya adalah orotat dan piracetam, yang banyak digunakan dalam praktik klinis. Yang terakhir adalah analog kimia asam gamma-aminobutyric dan termasuk dalam kelompok obat nootropik, yang salah satu efeknya adalah peningkatan aliran darah otak.

Studi tentang peran orotat dalam mekanisme konsolidasi memori dikaitkan dengan intrik yang menggairahkan pikiran para ahli neurokimia pada paruh kedua abad ke-20. Ceritanya dimulai dengan eksperimen J. McConnell tentang pengembangan refleks terkondisi terhadap cahaya pada cacing pipih primitif, planaria. Setelah menciptakan refleks yang stabil, ia memotong planaria melintang menjadi dua bagian dan menguji kemampuan untuk mempelajari refleks yang sama pada hewan yang diregenerasi dari kedua bagian tersebut. Yang mengejutkan adalah bahwa tidak hanya individu yang diperoleh dari bagian kepala memiliki peningkatan kemampuan belajar, tetapi juga mereka yang diregenerasi dari ekor belajar jauh lebih cepat daripada individu kontrol. Dibutuhkan waktu 3 kali lebih sedikit untuk mempelajari keduanya daripada individu yang diregenerasi dari hewan kontrol. McConnell menyimpulkan bahwa reaksi yang diperoleh dikodekan oleh zat yang terakumulasi di bagian kepala dan ekor planaria.

Mereproduksi hasil penelitian McConnell pada objek lain menemui sejumlah kesulitan, akibatnya ilmuwan itu dinyatakan sebagai penipu, dan artikelnya tidak lagi diterima untuk dipublikasikan di semua jurnal ilmiah. Penulis yang marah itu mendirikan jurnalnya sendiri, di mana ia tidak hanya menerbitkan hasil percobaan berikutnya, tetapi juga karikatur pengulasnya dan deskripsi panjang tentang percobaan yang ia lakukan sebagai tanggapan atas komentar kritis. Berkat keyakinan McConnell pada kebenarannya sendiri, sains modern memiliki kesempatan untuk kembali menganalisis data ilmiah asli ini.

Patut dicatat bahwa jaringan planaria yang "terlatih" mengandung kadar asam orotat yang lebih tinggi, yang merupakan metabolit yang diperlukan untuk sintesis RNA. Hasil yang diperoleh McConnell dapat diinterpretasikan sebagai berikut: kondisi untuk pembelajaran yang lebih cepat tercipta karena kadar orotat yang lebih tinggi pada planaria yang "terlatih". Ketika mempelajari kemampuan belajar planaria yang diregenerasi, kita tidak menemukan transfer memori, tetapi transfer keterampilan untuk pembentukannya.

Di sisi lain, ternyata ketika regenerasi planaria terjadi dengan adanya RNase, hanya individu yang diperoleh dari fragmen kepala yang menunjukkan peningkatan kemampuan belajar. Eksperimen independen yang dilakukan pada akhir abad ke-20 oleh G. Ungar memungkinkan untuk mengisolasi dari otak hewan dengan refleks menghindari kegelapan, peptida beranggota 15 yang disebut skotofobin (penginduksi rasa takut akan kegelapan). Rupanya, baik RNA maupun beberapa protein spesifik mampu menciptakan kondisi untuk peluncuran koneksi fungsional (jaringan interneuronal) yang mirip dengan yang diaktifkan pada individu asli.

Pada tahun 2005, genap 80 tahun sejak kelahiran McConnell, yang eksperimennya meletakkan dasar bagi studi pembawa memori molekuler. Pada pergantian abad ke-20 dan ke-21, metode genomik dan proteomik baru muncul, yang penggunaannya memungkinkan untuk mengidentifikasi keterlibatan fragmen RNA transfer bermolekul rendah dalam proses konsolidasi.

Fakta-fakta baru memungkinkan untuk mempertimbangkan kembali konsep DNA yang tidak terlibat dalam mekanisme memori jangka panjang. Penemuan DNA polimerase yang bergantung pada RNA dalam jaringan otak dan adanya korelasi positif antara aktivitasnya dan kemampuan belajar menunjukkan kemungkinan partisipasi DNA dalam proses pembentukan memori. Ditemukan bahwa perkembangan refleks terkondisi makanan secara tajam mengaktifkan area tertentu (gen yang bertanggung jawab untuk sintesis protein tertentu) DNA di neokorteks. Perlu dicatat bahwa aktivasi DNA terutama memengaruhi area yang jarang diulang dalam genom dan diamati tidak hanya pada DNA nuklir tetapi juga pada DNA mitokondria, dan pada yang terakhir pada tingkat yang lebih besar. Faktor-faktor yang menekan memori secara bersamaan menekan proses sintetis ini.

Beberapa stimulan memori (berdasarkan: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Spesifisitas tindakan	Stimulan
	Kelas koneksi	Contoh zat
Agen yang relatif spesifik	Peptida pengatur	Vasopresin dan analognya, dipeptida pEOA, ACTH dan analognya
	Senyawa non-peptida	Piracetam, gangliosida
	Pengatur metabolisme RNA	Orotat, RNA dengan berat molekul rendah
Agen spektrum luas	Neurostimulator	Fenilalkilamina (fenamina), fenilalkiloidnonimina (sidnokarb)
	Antidepresan	2-(4-metil-1-piperazinil)-10-metil-3,4-diazafenoksazin dihidroklorida (azafen)
	Modulator sistem kolinergik	Kolinomimetik, penghambat asetilkolinesterase

Tabel berikut menunjukkan contoh senyawa yang merangsang daya ingat.

Ada kemungkinan bahwa studi tentang keterlibatan DNA dalam proses pembentukan memori akan memberikan jawaban yang berdasar pada pertanyaan apakah ada kondisi di mana keterampilan atau kesan yang terbentuk dapat diwariskan. Ada kemungkinan bahwa memori genetik dari peristiwa kuno yang dialami oleh leluhur mendasari beberapa fenomena mental yang belum dapat dijelaskan.

Menurut pendapat yang cerdas, meskipun belum terbukti, terbang dalam mimpi yang menyertai pembentukan akhir otak yang matang, yang dialami oleh kita masing-masing di masa muda, mencerminkan sensasi terbang yang dialami oleh nenek moyang kita di masa lalu ketika mereka menghabiskan malam di pohon. Bukan tanpa alasan bahwa terbang dalam mimpi tidak pernah berakhir dengan jatuh - lagipula, nenek moyang yang tidak sempat berpegangan pada cabang pohon ketika jatuh, meskipun mereka mengalami sensasi ini sebelum kematian, tidak melahirkan keturunan...