Metotreksat: petunjuk dan penggunaan

Metotreksat, anggota kelompok antimetabolit, secara struktural mirip dengan asam folat (pteroilglutamat), terdiri dari gugus pteridin yang terikat pada asam para-aminobenzoat, yang terikat pada residu asam glutamat.

Metotreksat berbeda dari asam folat dengan penggantian gugus amino dengan gugus karboksil pada posisi keempat molekul pteridin dan penambahan gugus metil pada posisi 10 asam 4-aminobenzoat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kapan metotreksat diindikasikan?

Berdasarkan hasil analisis studi terkontrol dan meta-analisisnya, serta bahan uji coba terkontrol terbuka jangka panjang obat tersebut, kesimpulan berikut diambil.

1. Metotreksat adalah obat pilihan (“standar emas”) untuk artritis reumatoid aktif seropositif.
2. Dibandingkan dengan DMARD lain, obat ini memiliki rasio efikasi/toksisitas terbaik.
3. Penghentian pengobatan paling sering disebabkan oleh toksisitas obat, bukan karena kurangnya efek.
4. Pada tahap awal (berlangsung kurang dari 3 tahun) artritis reumatoid berat, monoterapi tidak kalah efektifnya dengan monoterapi dengan inhibitor TNF-a.
5. Metotreksat adalah obat utama dalam terapi kombinasi dengan DMARD.
6. Metotreksat dikaitkan dengan penurunan risiko kematian pada pasien dibandingkan dengan pendekatan standar lainnya.

Ada juga bukti yang mendukung kemanjuran metotreksat pada penyakit rematik inflamasi lainnya.

Karakteristik umum

Bila diminum, metotreksat diserap di saluran pencernaan melalui transpor aktif, kemudian masuk ke hati melalui vena porta. Obat dalam dosis 10-25 mg diserap 25-100%, rata-rata 60-70%, dan bioavailabilitasnya bervariasi dari 28 hingga 94%. Variasi bioavailabilitas metotreksat tersebut bila diminum pada pasien yang berbeda merupakan salah satu alasan yang membatasi penggunaan obat tersebut.

Konsentrasi maksimum obat dalam darah diamati setelah 2-4 jam. Jika metotreksat dikonsumsi bersama makanan, hal ini menunda pencapaian konsentrasi puncak sekitar 30 menit, tetapi tingkat penyerapan dan bioavailabilitasnya tidak berubah, sehingga pasien dapat mengonsumsi metotreksat selama makan. Obat ini mengikat albumin (50%) dan bersaing dengan obat lain untuk mengikat molekul ini.

Metotreksat diekskresikan dari tubuh terutama oleh ginjal (80%) melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus dan pada tingkat yang lebih rendah oleh sistem bilier (10-30%). T1/2 obat dalam plasma darah adalah 2-6 jam. Perkembangan gagal ginjal menyebabkan perlambatan ekskresi obat dan meningkatkan toksisitasnya; dengan klirens kreatinin kurang dari 50 ml/menit, dosis metotreksat harus dikurangi setidaknya 50%.

Meskipun eliminasinya dari darah cukup cepat, metabolit metotreksat ditemukan di dalam sel selama 7 hari atau lebih setelah satu dosis obat. Pada pasien dengan artritis reumatoid, metotreksat terakumulasi secara intensif di jaringan sinovial sendi. Pada saat yang sama, metotreksat tidak memiliki efek toksik yang signifikan pada kondrosit secara in vitro dan in vivo.

Bagaimana cara kerja metotreksat?

Khasiat terapi dan reaksi toksik yang terjadi selama pengobatan sebagian besar disebabkan oleh sifat antifolat obat tersebut. Dalam tubuh manusia, asam folat dipecah oleh enzim dihidrofolat reduktase untuk membentuk produk metabolik aktif berupa asam dihidrofolat dan tetrahidrofolat, yang berperan dalam konversi homosistein menjadi metionina, pembentukan purina dan timidilat, yang diperlukan untuk sintesis DNA. Salah satu efek farmakologis utama metotreksat adalah inaktivasi dihidrofolat reduktase. Selain itu, metotreksat mengalami poliglutamylasi di dalam sel untuk membentuk metabolit yang sangat memengaruhi aktivitas biologis obat tersebut. Metabolit ini, tidak seperti metotreksat asli, memiliki efek penghambatan tidak hanya pada dihidrofolat reduktase, tetapi juga pada enzim lain yang bergantung pada folat, termasuk timidilat sintetase, 5-aminoimidazole-4-karboksamido ribonukleotida, transamilase, dll.

Diasumsikan bahwa penghambatan lengkap dihidrofodat reduktase, yang menyebabkan penurunan sintesis DNA, terjadi terutama dengan pemberian metotreksat dosis sangat tinggi (100-1000 mg/m2) dan merupakan dasar dari tindakan antiproliferatif obat, yang penting dalam pengobatan pasien kanker. Jika metotreksat digunakan dalam dosis rendah, efek farmakologis obat dikaitkan dengan aksi metabolit glutaminnya, menghambat aktivitas 5-aminoimidazole-4-carboxamido ribonucleotide, yang menyebabkan akumulasi adenosin yang berlebihan. Nukleosida purin adenosin, yang terbentuk setelah pembelahan intraseluler adenosin trifosfat, memiliki kemampuan untuk menekan agregasi trombosit dan memodulasi reaksi imun dan inflamasi.

Beberapa efek farmakologis metotreksat mungkin terkait dengan efeknya pada sintesis poliamina, yang diperlukan untuk proliferasi sel dan sintesis protein serta terlibat dalam respons imun yang dimediasi sel.

Methotrexate mempunyai efek antiinflamasi dan imunomodulatori, dasar efek ini adalah mekanisme berikut:

• induksi apoptosis sel-sel yang berkembang biak dengan cepat, dan khususnya limfosit T yang diaktifkan, fibroblas, dan sinoviosit;
• penghambatan sintesis sitokin proinflamasi IL-1 dan TNF-a:
• peningkatan sintesis sitokin anti-inflamasi IL-4 dan IL-10;
• penekanan aktivitas metaloproteinase matriks.

Methotrexate: Apa yang perlu diketahui pasien?

• meyakinkan mereka untuk menghindari alkohol (minuman beralkohol, anggur, dan bir): risiko kerusakan hati meningkat; asupan kafein berlebihan: efektivitas pengobatan menurun; penggunaan NSAID yang tidak terkontrol;
• memberi informasi kepada pria dan wanita usia subur tentang perlunya kontrasepsi;
• membahas potensi interaksi obat, terutama dengan salisilat dan NSAID yang dijual bebas.
• yakinkan untuk segera menghentikan penggunaan metotreksat jika muncul tanda-tanda infeksi, batuk, sesak napas, pendarahan;
• perhatikan fakta bahwa metotreksat diminum seminggu sekali, dan penggunaan obat setiap hari dapat menyebabkan komplikasi fatal;
• menarik perhatian pada perlunya pemantauan dinamis yang cermat;
• menjelaskan efek samping pengobatan yang paling umum dan memberikan rekomendasi untuk mengurangi risiko dan tingkat keparahannya.

Dosis

Metotreksat diresepkan seminggu sekali (secara oral atau parenteral); penggunaan obat yang lebih sering dikaitkan dengan perkembangan reaksi toksik akut dan kronis.

Obat ini diminum secara fraksional, dengan interval 12 jam, pada pagi dan sore hari. Dosis awal adalah 7,5 mg/minggu, dan untuk orang lanjut usia dan mereka yang memiliki gangguan fungsi ginjal - 5 mg/minggu. Khasiat dan toksisitas dinilai setelah sekitar 4 minggu; dengan toleransi normal, dosis metotreksat ditingkatkan sebesar 2,5-5 mg per minggu.

Khasiat klinis metotreksat bergantung pada dosis dalam kisaran 7,5 hingga 25 mg/minggu. Mengonsumsi obat dengan dosis lebih dari 25-30 mg/minggu tidak disarankan (peningkatan efek belum terbukti).

Jika tidak ada efek dengan pemberian oral atau jika terjadi reaksi toksik dari saluran gastrointestinal, pemberian parenteral (intramuskular atau subkutan) harus digunakan. Kurangnya efek dengan pemberian metotreksat oral mungkin disebabkan oleh rendahnya penyerapan di saluran gastrointestinal.

Menurut standar modern, metotreksat untuk artritis reumatoid harus dikombinasikan dengan asam folat (5-10 mg/minggu setelah mengonsumsi metotreksat), yang mengurangi risiko timbulnya efek samping dari kerongkongan, saluran pencernaan, dan hati; sitopenia dan kadar homosistein.

Jika terjadi overdosis metotreksat atau timbulnya efek samping hematologi akut, dianjurkan untuk mengonsumsi dua hingga delapan dosis asam folat (15 mg setiap 6 jam) tergantung pada dosis metotreksat.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kapan metotreksat dikontraindikasikan?

Kontraindikasi absolut:

• penyakit hati;
• infeksi parah;
• kehamilan;
• kerusakan paru-paru yang parah;
• gagal ginjal berat (klirens kreatinin <50 ml/menit);
• pansitopenia;
• neoplasma ganas;
• konsumsi alkohol berlebihan;
• Terapi sinar X.

Kontraindikasi relatif:

• kegemukan;
• penyakit diabetes melitus;
• gagal ginjal sedang;
• sitopenia;
• neoplasma ganas;
• tukak lambung dan tukak duodenum;
• terapi antikoagulan;
• infeksi dengan virus imunodefisiensi manusia (HIV);
• konsumsi alkohol sedang;
• penggunaan obat hepatotoksik lainnya.

Sebelum metotreksat diresepkan dan selama menjalani terapi, pemeriksaan klinis pasien secara teratur diperlukan untuk memantau kondisinya.

Data tentang risiko komplikasi pascaoperasi pada pasien yang mengonsumsi metotreksat saling bertentangan. Menurut beberapa dari mereka, metotreksat tidak meningkatkan risiko infeksi pascaoperasi dini atau komplikasi lain selama tahun pengamatan. Pada pasien yang menerima metotreksat, penurunan frekuensi eksaserbasi artritis reumatoid pada periode pascaoperasi dicatat.

Indikasi penghentian metotreksat sebelum operasi: usia tua, gagal ginjal, diabetes melitus yang tidak terkontrol, kerusakan hati dan paru-paru yang parah, mengonsumsi glukokortikosteroid >10 mg/hari.

Efek samping

Methotrexate dapat menyebabkan timbulnya berbagai efek samping. Secara konvensional, efek samping tersebut dibagi menjadi tiga kategori utama:

1. Efek yang terkait dengan kekurangan folat (stomatitis, penekanan hematopoiesis) yang dapat diperbaiki dengan meresepkan asam folat atau folinat.
2. Reaksi "idiosinkratik" atau alergi (pneumonitis), kadang-kadang berkurang dengan menghentikan pengobatan.
3. Reaksi yang terkait dengan akumulasi metabolit poliglutaminasi (kerusakan hati).

Perlu ditegaskan bahwa banyak efek samping yang dapat ditimbulkan akibat penggunaan obat yang tidak tepat akibat kesalahan pasien, apoteker, atau dokter.

Faktor risiko untuk perkembangan reaksi yang merugikan meliputi:

• hiperglikemia;
• peningkatan indeks massa tubuh;
• kekurangan asam folat dalam terapi (menyebabkan peningkatan kadar transaminase hati);
• penurunan kadar albumin (menyebabkan trombositopenia);
• konsumsi alkohol;
• dosis kumulatif tinggi dan penggunaan metotreksat jangka panjang (menyebabkan kerusakan hati);
• disfungsi ginjal;
• adanya gejala ekstra-artikular (gangguan hematologi).

Untuk mengurangi keparahan efek samping metotreksat, dianjurkan:

• menggunakan NSAID kerja pendek dalam terapi kombinasi dengannya;
• hindari meresepkan asam asetilsalisilat (dan, jika memungkinkan, diklofenak);
• pada hari mengonsumsi metotreksat, ganti NSAID dengan glukokortikosteroid dosis rendah;
• minum metotreksat di malam hari;
• mengurangi dosis NSAID sebelum dan/atau setelah mengonsumsi metotreksat;
• beralih ke NSAID lain;
• beralih ke pemberian metotreksat parenteral;
• meresepkan obat antiemetik;
• Hindari minum alkohol (meningkatkan toksisitas metotreksat) dan zat atau makanan yang mengandung kafein (mengurangi efektivitas metotreksat).

Metotreksat tidak boleh diberikan kepada pasien dengan gangguan ginjal atau pasien yang diduga menderita penyakit paru-paru parah.

Rekomendasi bagi dokter tentang pendidikan pasien yang mengonsumsi metotreksat.