Cyclophosphamide

Cyclophosphamide terserap dengan baik di saluran cerna, memiliki kemampuan mengikat protein minimal. Metabolisme siklofosfamid aktif dan tidak aktif dieliminasi oleh ginjal. Waktu paruh obat sekitar 7 jam, konsentrasi puncak dalam serum darah terjadi 1 jam setelah pemberian.

Pelanggaran fungsi ginjal dapat menyebabkan peningkatan aktivitas imunosupresif dan toksik obat.

Metabolisme aktin siklofosfamid mempengaruhi semua sel yang tumbuh cepat, terutama pada fase S dari siklus sel. Salah satu metabolit penting siklofosfamid adalah acrolein, pembentukannya yang menyebabkan kerusakan beracun pada kandung kemih.

[1], [2], [3], [4], [5]

Pengobatan dengan siklofosfamid

Ada dua konsep siklofosfamid pengobatan: asupan oral dalam dosis 1-2 mg / kg per hari dan berselang bolus intravena dosis tinggi (terapi pulsa) persiapan dalam dosis 500-1000 mg / m ² selama 3-6 bulan pertama bulanan, dan kemudian 1 kali dalam 3 bulan selama 2 tahun atau lebih. Dalam kedua pengobatan rejimen yang diperlukan untuk mempertahankan tingkat leukosit pada pasien dalam 4000 mm ³. Biasanya, pengobatan dengan siklofosfamid (dengan pengecualian rheumatoid arthritis) dikombinasikan dengan pemberian dosis glukokortikosteroid dosis sedang atau tinggi, termasuk terapi denyut nadi.

Kedua rejimen tentang sama efektif, tetapi terhadap frekuensi toksisitas intravena intermiten kurang dari pada pemberian oral konstan, tetapi kenyataan yang terakhir ini terbukti hanya dengan lupus nephritis. Pada saat yang sama ada bukti bahwa pasien dengan granulomatosis FLEG terapi Wegener dan asupan oral siklofosfamid sama-sama efektif terhadap hanya hasil segera, tapi remisi tahan lama berhasil mencapai hanya dengan jangka panjang asupan harian oral obat. Dengan demikian, terapi denyut nadi berbeda dengan pemberian siklofosfamid dosis rendah terhadap profil terapeutik. Dalam beberapa kasus, pemberian oral siklofosfamid dosis rendah memiliki kelebihan selama pemberian dosis tinggi intermiten. Misalnya, selama fase induksi, risiko penekanan sumsum tulang lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan terapi Pulse daripada pasien yang menerima dosis rendah siklofosfamid. Sebagai perubahan sejati dalam jumlah leukosit dalam darah perifer setelah terapi pulsa jelas dalam 10-20 hari, dosis siklofosfamid dapat dimodifikasi hanya setelah satu bulan, sementara di dosis harian obat penerimaan siklofosfamid dapat dipilih atas dasar pemantauan terus menerus dari tingkat leukosit darah perifer dan Perubahan fungsi ginjal. Bahaya reaksi toksik pada tahap awal pengobatan dengan siklofosfamid dosis tinggi sangat tinggi pada pasien dengan disfungsi organ multiple, perkembangan yang cepat dari gagal ginjal, usus iskemik, serta pada pasien yang menerima dosis tinggi kortikosteroid.

Dalam proses pengobatan dengan siklofosfamid, sangat penting untuk memantau parameter laboratorium secara hati-hati. Pada awal pengobatan, tes darah umum, penentuan platelet dan tingkat sedimen urin harus dilakukan setiap 7-14 hari, dan dengan stabilisasi proses dan dosis obat - setiap 2 3 bulan.

Bagaimana cara kerja siklofosfamid?

Cyclophosphamide memiliki kemampuan untuk mempengaruhi berbagai tahap respons imun seluler dan humoral. Penyebabnya:

• T-dan B-limfopenia absolut dengan eliminasi B-limfosit yang dominan;
• Penekanan terhadap ledakan-transformasi limfosit sebagai respons terhadap rangsangan antigenik, namun tidak mitogenik;
• penghambatan sintesis antibodi dan hipersensitivitas kutaneous pada kulit;
• penurunan tingkat imunoglobulin, perkembangan hypogammaglobulinemia;
• penindasan aktivitas fungsional limfosit B secara in vitro.

Namun, bersamaan dengan penekanan kekebalan, efek imunostimulan siklofosfamid telah dijelaskan, yang dianggap terkait dengan sensitivitas limfosit T dan B yang berbeda terhadap efek obat tersebut. Efek siklofosfamid pada sistem imunitas dan sampai batas tertentu tergantung pada karakteristik terapi. Sebagai contoh, ada bukti bahwa asupan siklofosfamid dosis rendah yang terus-menerus menyebabkan tingkat depresiitas kekebalan seluler yang lebih tinggi, pemberian dosis tinggi intermiten dikaitkan, terutama, dengan penekanan kekebalan humoral. Dalam studi eksperimental baru-baru ini tentang penyakit autoimun yang berkembang secara spontan yang dilakukan pada tikus transgenik, siklofosfamid telah terbukti mempengaruhi, dalam berbagai tingkat, subpopulasi limfosit T yang berbeda yang mengendalikan sintesis antibodi dan autoantibodi. Ditemukan bahwa siklofosfamid lebih kuat menekan respons kekebalan bergantung Th2 yang bergantung Th1, yang menjelaskan alasan penekanan yang lebih jelas terhadap sintesis autoantibodi terhadap latar belakang pengobatan siklofosfamid pada penyakit autoimun.

Penggunaan klinis

Cyclophosphamide banyak digunakan dalam pengobatan berbagai penyakit rematik:

• Lupus eritematosus sistemik. Glomerulonefritis, trombositopenia, pneumonitis, penyakit serebrovaskular, myositis.
• Sistmnye vaskulitis: granulomatosis Wegener, poliarteritis nodosa, penyakit Takayasu, sindrom Chardzhev-Strauss, kriolobulinemiya campuran penting, penyakit Behcet, hemoragik vaskulitis, vaskudit arthritis.
• Rheumatoid arthritis.
• Iopati inflamasi idiopatik.
• Skleroderma sistemik.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Efek Samping

Berpotensi reversibel:

• Penekanan hematopoiesis sumsum tulang (leukopenia, trombositopenia, pansitopenia).
• Cedera kandung kemih (hemorrhagic cystitis).
• Penyakit gastrointestinal (mual, muntah, diare, sakit perut).
• Infeksi antarmanusia.
• Alopecia.

Berpotensi ireversibel:

• Karsinogenesis
• Ketidaksuburan
• Komplikasi menular yang parah.
• Efek kardiotoksik.
• Hubungi Kami
• Nekrosis hati.

Komplikasi yang paling umum yang timbul dari pengobatan siklofosfamid adalah sistitis hemoragik, perkembangannya telah dijelaskan pada hampir 30% pasien. Frekuensi sistitis hemoragik agak kurang pada latar belakang parenteral daripada pemberian siklofosfamid oral. Meskipun sistitis hemoragik dianggap sebagai komplikasi reversibel, dalam beberapa kasus penyakit ini mendahului perkembangan fibrosis dan bahkan kanker kandung kemih. Untuk pencegahan sistitis hemoragik, penggunaan mesna, agen detoksifikasi, direkomendasikan untuk mengurangi risiko sistitis hemoragik yang disebabkan oleh siklofosfamid.

Komponen aktif mesna adalah zat sulfhydryl sintetis 2-mercaptoethanesulfonate. Terbitan dalam bentuk larutan steril yang mengandung 100 mg / ml mesna dan 0,025 mg / ml edetat (pH 6,6-8,5). Setelah mesna suntikan intravena sangat cepat teroksidasi menjadi metabolit utamanya mesna-disulfide (dimesna), yang dieliminasi oleh ginjal. Di ginjal mesna-disulfide dikurangi menjadi kelompok tiol bebas (mesna), yang memiliki kemampuan untuk bereaksi secara kimiawi dengan metabolit urotoksik siklofosfamid - akrolein dan 4-hidroksiktilfosfamid.

Mesna diberikan secara intravena dalam jumlah yang sama dengan 20% dosis siklofosfamid (volume / volume), sebelum dan sesudah 4 dan 8 jam setelah minum siklofosfamid. Dosis total mesna adalah 60% dari dosis siklofosfamid.