Gen Alzheimer Tidak Sama pada Setiap Orang: Studi Menemukan 133 Varian Risiko Baru

Dalam hal demensia, genetika selama ini hampir secara eksklusif berfokus pada Eropa. Sebuah makalah baru di Nature Communications mematahkan pandangan ini: para ilmuwan telah menyusun katalog varian multinasional terbesar yang terkait dengan penyakit Alzheimer dan demensia terkait (AD/ADRD) hingga saat ini, dan telah menunjukkan bahwa efek gen-gen kunci sangat bergantung pada asal-usulnya. Yang terpenting, bagaimana APOE ε4 yang terkenal itu "berperilaku" dan varian lain apa yang dapat meningkatkan atau, sebaliknya, mengurangi dampaknya.

Latar Belakang Penelitian

Penyakit Alzheimer dan demensia terkait (AD/ADRD) memiliki komponen genetik yang kuat: mulai dari varian langka yang sangat penetran pada gen APP, PSEN1/2 (bentuk familial) hingga puluhan alel "umum" dengan kekuatan rendah dan sedang, yang membentuk risiko poligenik. Dengan latar belakang ini, satu gen—APOE—tetap menjadi "jangkar berat": alel ε4 secara signifikan meningkatkan probabilitas penyakit dan menggeser usia onset, sementara ε2 lebih sering melindungi. Namun, besarnya efek ini tidak universal: bergantung pada asal genetik, struktur keterkaitan di sekitar APOE, dan pengubah di sekitarnya.

Secara historis, sebagian besar studi genetik demensia dilakukan pada sampel keturunan Eropa. "Eurosentrisme" ini mengurangi transferabilitas hasil: penanda, panel, dan indeks poligenik kurang efektif pada orang keturunan Afrika, Amerika Latin, Asia Selatan, dan lainnya; varian langka tidak terdeteksi karena jumlahnya sedikit atau tidak ada pada orang Eropa. Akibatnya, dokter menerima daftar alel risiko yang "bias", dan pasien menerima estimasi risiko individu yang kurang akurat serta prasyarat yang lebih lemah untuk pencegahan yang terarah.

Proyek-proyek multinasional berskala biobank dirancang untuk mengisi kesenjangan ini. Proyek-proyek ini memungkinkan secara bersamaan: (1) penyempurnaan peta varian langka dan splicing pada gen AD/ADRD "inti" ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, dll.); (2) pencarian pengubah risiko pada pembawa APOE ε4 (alel pada TOMM40 dan daerah sekitarnya, serta lokus di luar kromosom 19); (3) evaluasi ulang "patogenisitas" varian dengan mempertimbangkan frekuensi dan efek pada populasi yang berbeda. Hal ini menghasilkan panel genetik yang lebih jujur, meningkatkan portabilitas penilaian poligenik, dan membuka peluang untuk pencarian alel "resisten"—alel yang memitigasi kerentanan ε4.

Konteks klinisnya jelas: semakin akurat kita memahami arsitektur risiko spesifik populasi, semakin baik kita dapat merancang skrining, mengelompokkan pasien untuk pengujian, dan menargetkan intervensi pencegahan. Bagi sains, ini merupakan langkah menjauh dari "genetika Eropa rata-rata" menuju gambaran risiko leluhur yang diindividualisasikan, di mana fenotipe yang sama terdiri dari kombinasi genetik yang berbeda – dan oleh karena itu memerlukan solusi diagnostik dan terapeutik yang berbeda.

Apa yang mereka lakukan?

• Kami menggabungkan 5 biobank (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Kami menganalisis 25.001 kasus demensia dan 93.542 kontrol dari 11 nenek moyang genetik (Eropa, Afrika, campuran Amerika Latin, Ashkenazi, dll.).
• Kami memindai 11 gen AD/ADRD “inti”: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

Studi ini melakukan lebih dari sekadar "mengumpulkan" basis data. Tim secara khusus mencari varian langka dan varian splicing, memeriksa patogenisitasnya menggunakan ClinVar/ACMG/CADD, menghitung risiko poligenik dalam sampel berdaya terbaik (ADSP), dan — yang terpenting — mengamati pengubah risiko pada pembawa APOE ε4 di berbagai populasi. Hasilnya adalah peta kerja untuk terapi bertarget di masa mendatang dan uji klinis yang adil dan inklusif.

Temuan utama

• Sebanyak 156 varian teridentifikasi, 133 di antaranya baru. Ini merupakan "pengisian ulang" terbesar panel AD/ADRD pada satu waktu.
• 26 varian yang berpotensi menjadi penyebab ditemukan pada kelompok non-Eropa, dengan 18 varian sama sekali tidak ditemukan pada orang Eropa - argumen lain mengapa kita tidak dapat membatasi diri pada satu populasi.
• APOE memang "bermain secara berbeda": misalnya, rs449647-T meningkatkan risiko pada pembawa ε4 keturunan Afrika tetapi menurunkannya pada orang Eropa; TOMM40:rs11556505-T dikaitkan dengan risiko lebih besar pada pembawa ε4, terutama di Eropa.
• Mitigator risiko potensial telah diidentifikasi pada pembawa ε4: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - kandidat untuk efek perlindungan atau modifikasi yang bergantung pada leluhur.
• Kontrol berisi 23 varian yang sebelumnya dianggap “patogen” - sebuah pengingat bahwa anotasi perlu dipikirkan ulang dengan mempertimbangkan asal dan basis data yang besar.

Untuk memahami skala dan "tekstur" temuan, penulis memberikan contoh "migran" antar diagnosis: PSEN1 p.R269H ditemukan tidak hanya pada Alzheimer awal, tetapi juga pada Alzheimer yang muncul terlambat, dan TARDBP p.G287S, yang diketahui dari ALS, pertama kali terlihat pada demensia awal – persimpangan seperti itu membantu menjelaskan fenotipe campuran pada pasien.

Mengapa hal ini penting sekarang

• Lebih tepatnya, targetnya: leluhur yang berbeda - kombinasi risiko yang berbeda. Terapi dan panel pencegahan harus mempertimbangkan hal ini.
• Uji coba yang adil: Untuk memastikan obat bekerja “untuk semua orang,” uji coba terkontrol secara acak (RCT) memerlukan kohort multietnis dan stratifikasi berdasarkan pengubah APOE.
• Konseling genetik yang benar: pilihan “patogen pada beberapa orang, netral pada yang lain” berhenti menjadi paradoks dan menjadi norma genomik klinis.

Bagaimana tepatnya hal itu diteliti?

• WGS dengan pembacaan pendek (NovaSeq; selaras dengan GRCh38), penyaringan varian missense/frameshift/stop dan penyambungan, diikuti dengan penyaringan untuk CADD>20 dan frekuensi “hanya kasus”.
• Di Biobank Inggris, 815 varian gen target ditemukan pada tahap penemuan; verifikasi dilakukan di ADSP dan 100KGP.
• Tumpang tindih fenotipe (AD, DLB, FTD, dll.) dinilai - oleh karena itu ada cerita tentang GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

Apa perubahan ini terhadap praktik dan sains?

• Panel diagnostik harus “hidup” dan terlokalisasi: “keluarga” gen yang sama, tetapi prioritas nenek moyang yang berbeda.
• Biobank ≠ "data dump": penulis membuka browser daring (MAMBARD) dengan frekuensi/asosiasi leluhur - alat untuk verifikasi cepat temuan langka oleh dokter dan peneliti.
• Hipotesis pencegahan baru: pencarian varian “resisten” (yang menunda timbulnya penyakit pada pembawa ε4) adalah jalan menuju strategi intervensi yang bermotivasi genetik.

Nuansa dan batasan

• Ini adalah peta asosiasi genetik, bukan biologi fungsional: eksperimen diperlukan pada "pemula".
• Tidak semua penanda (misalnya, perluasan C9ORF72) tertangkap oleh pembacaan singkat WGS - beberapa varian "kompleks" tetap "di belakang layar".
• Standarisasi fenotipe di seluruh biobank dan kualitas anotasi merupakan tantangan abadi, tetapi skala dan replikasi di berbagai basis data membuat kesimpulan lebih kuat.

Ringkasan

Penelitian ini tidak hanya memperluas daftar "tersangka" genetik dalam demensia—tetapi juga mengajarkan kita untuk membaca genetika dalam konteks leluhur. Bagi klinik, ini berarti pemilihan tes dan target yang lebih akurat, bagi sains—untuk membangun uji coba terkontrol acak (RCT) yang inklusif dan mencari pengubah risiko yang dapat "menutupi" kerentanan APOE ε4.

Sumber: Khani M., Akçimen F., Grant SM, dkk. Karakterisasi genetik penyakit Alzheimer dan demensia terkait pada skala biobank di berbagai leluhur. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y