Sel imun yang dimodifikasi secara genetik menunjukkan potensi untuk mencegah penolakan organ

Sebuah bukti prinsip terapi sel yang dapat "melucuti" pasien yang sangat sensitif terhadap imun sebelum transplantasi organ dipresentasikan dalam Frontiers in Immunology. Para ilmuwan merekayasa sel T regulator (Treg) dengan reseptor antibodi anti-HLA kimerik (CHAR) — pada dasarnya, dengan "umpan" protein HLA-A2 yang mengaktifkan Treg ketika bersentuhan dengan sel B yang memproduksi antibodi anti-HLA-A2. In vitro, CHAR-Treg ini mengenali dan menekan produksi IgG berafinitas tinggi pada pasien yang telah tersensitisasi, sambil mempertahankan "identitas" Treg (FOXP3/HELIOS) dan tidak membunuh sel target. Hal ini memberikan peluang untuk desensitisasi tertarget tanpa imunosupresi total.

Latar Belakang Penelitian

Dalam transplantasi, "konflik kepentingan" utama adalah antibodi terhadap antigen HLA donor. Setelah transfusi, kehamilan, atau transplantasi sebelumnya, penerima sering mengalami sensitisasi: IgG anti-HLA dan memori sel B, yang siap untuk "dikembangkan" dengan cepat, sudah beredar dalam darah. Pasien seperti itu kurang kompatibel, menunggu lebih lama untuk mendapatkan organ, dan memiliki risiko penolakan antibodi akut dan kronis yang lebih tinggi. Protokol desensitisasi standar (plasmaferesis/imunoadsorpsi, IVIG dosis tinggi, rituximab, inhibitor proteasom, imlifidase) bekerja secara luas dan kasar: protokol ini mengurangi keseluruhan kumpulan antibodi atau sel, tetapi tidak menargetkan klon "berbahaya" spesifik dan disertai dengan toksisitas dan risiko infeksi.

Sistem imun memiliki "rem" sendiri - sel T regulator (Treg), yang mempertahankan toleransi terhadap "zat asing". Dalam beberapa tahun terakhir, terapi Treg telah menjadi strategi klinis yang nyata, tetapi dalam versi "standar"-nya, terapi ini bersifat non-selektif: sel yang disuntikkan tidak membedakan antigen mana yang menjadi sasaran reaksi. Oleh karena itu, para peneliti mencoba "mengunci target" - melengkapi Treg dengan reseptor buatan yang hanya terpicu ketika bertemu sinyal yang tepat. Dari sinilah muncul gagasan reseptor kimerik (mirip dengan teknologi CAR), tetapi dirakit bukan berdasarkan anti-CD19, melainkan dari domain molekul HLA itu sendiri, sehingga Treg diaktifkan di dekat sel B yang memproduksi antibodi anti-HLA yang sesuai.

Persyaratan penting untuk Treg "target" tersebut ada dua. Pertama, Treg tersebut harus tetap menjadi Treg sejati (mempertahankan program FOXP3/HELIOS dan supresor), tanpa mengubah fenotipe efektor di tengah stimulasi yang kuat. Kedua, aksinya harus tepat sasaran: menekan klon-B dan plasmablas alospesifik secara tepat, seminimal mungkin mengganggu sistem imun lainnya, agar tidak meningkatkan biaya pengobatan akibat infeksi dan risiko tumor. Jika masalah ini teratasi, sebuah metode untuk desensitisasi yang lembut dan tepat sasaran sebelum transplantasi dan mengurangi kebutuhan imunosupresi total setelahnya akan muncul.

Akhirnya, konteks praktisnya: pada beberapa pasien, sensitisasi diarahkan pada satu atau dua alel "bermasalah" (misalnya, HLA-A2), dan alel inilah yang menghalangi akses ke organ. Terapi sel yang menargetkan "kemacetan" tersebut dapat memperluas kumpulan donor yang kompatibel, mempercepat transplantasi, dan mengurangi insiden penolakan antibodi - terutama pada anak-anak dan penerima dengan kontak "historis" jangka panjang dengan HLA asing (transfusi berulang, transplantasi berulang). Oleh karena itu, pembuktian prinsip untuk Treg yang diinduksi anti-HLA merupakan langkah penting menuju imunomodulasi yang dipersonalisasi dalam transplantasi.

Bagaimana sel baru terstruktur

• Konstruksi: domain ekstraseluler HLA-A2 + engsel CD8 + transmembran CD28 + pensinyalan "tandem" CD28-CD3ζ. Reseptor ini diaktifkan ketika terdapat antibodi anti-HLA-A2 pada permukaan sel B.
• Spesifisitas: CHAR-Treg “mulai” secara spesifik pada sel B anti-A2, tanpa memengaruhi kekebalan lainnya.
• Profil Treg yang aman: setelah aktivasi, mereka tidak kehilangan penanda garis (FOXP3, HELIOS), yaitu tetap menjadi “rem” dan tidak berubah menjadi “gas”.
• Non-sitotoksik: Tidak seperti sel T CD4 konvensional yang dimodifikasi dengan reseptor yang sama, CHAR-Treg tidak membunuh sel anti-A2, tetapi menekan fungsinya.

Apa sebenarnya yang diperiksa?

• Model pasien ex vivo: Sel mononuklear darah pasien yang telah dipresensitisasi HLA-A2 disiapkan dengan stimulus (HLA-A2-K562), kemudian CHAR-Treg ditambahkan dan IgG (ELISA) serta komposisi sel B (spectral flow cytometry, UMAP) diukur.
• Hasil: setelah 48 jam dan 5 hari, produksi IgG berkurang secara signifikan (dalam 2 dari 3 sampel pasien), proporsi sel B secara umum menurun tanpa “pilihan” yang jelas antara subtipe (naif, memori, zona marginal, plasmablas).
• Interpretasi penulis: Sensitivitas pengujian dapat ditingkatkan dengan ELISA anti-A2-spesifik dan penilaian kelas IgG yang terpisah; pengujian pada lebih banyak pasien dan untuk alel HLA lainnya (misalnya A24) diperlukan.

Mengapa ini penting untuk transplantasi?

Saat ini, 20% penerima donor primer dan hingga 75% penerima donor berulang sudah memiliki antibodi anti-HLA, yang secara drastis mempersempit jumlah donor yang sesuai dan mendorong pemberian imunosupresi dosis tinggi. Protokol desensitisasi non-selektif (plasmaferesis, "zeroing" sel B) tidak berjalan lancar dan penuh dengan komplikasi - mulai dari infeksi hingga nefrotoksisitas dan neurotoksisitas (terutama pada anak-anak). Treg yang ditargetkan, yang hanya bekerja melawan klon-B yang "berbahaya", secara teoritis memungkinkan akses yang lebih luas ke organ dan mengurangi toksisitas keseluruhan setelah transplantasi.

• Manfaat potensial utama:
  • Sebelum transplantasi: “hilangkan” sensitisasi terhadap HLA tertentu dan buat pasien sebanding dengan pasien yang tidak tersensitisasi.
  • Pasca transplantasi: kurangi dosis imunosupresi dasar dan risiko penolakan antibodi kronis.
  • Di luar transplantasi: Pendekatan ini memiliki aplikasi potensial dalam HCV dan bahkan dalam kasus keguguran di mana ibu mengembangkan antibodi terhadap HLA ayah.

Apa yang dikatakan oleh penulis sendiri dan laporan pers

Tim MUSC (AS) menyebut penelitian ini sebagai "langkah pertama menuju imunosupresi yang terarah: menekan sel-sel B yang mengancam transplantasi, sementara membiarkan sistem imun lainnya tetap aktif." Siaran pers ini menekankan potensi untuk mengurangi efek samping dan "menyamakan kedudukan" bagi mereka yang saat ini hampir mustahil untuk ditransplantasi karena sensitisasi yang parah.

Di mana batasannya dan apa selanjutnya?

• Ini merupakan bukti prinsip in vitro/ex vivo pada sejumlah kecil sampel pasien: masih terlalu dini untuk membahas hasil klinisnya. Uji coba pertama pada manusia, validasi untuk berbagai HLA, dan mekanistik mendalam (faktor yang disekresikan, supresi yang bergantung pada kontak, transkriptomik CHAR-Treg) diperlukan.
• Penting untuk mengetahui spesifisitas dan keamanan: untuk memastikan bahwa penekanan benar-benar diarahkan pada antigen dan tidak mengganggu cabang kekebalan lainnya.

Hal yang perlu diingat

• Treg yang direkayasa dengan “umpan” HLA-A2 mengenali dan menekan sel B yang berbahaya bagi transplantasi.
• In vitro, mereka mengurangi produksi IgG pada pasien yang peka dan menjaga stabilitas fenotipe Treg tanpa sitotoksisitas.
• Ini merupakan alternatif yang ditargetkan untuk desensitisasi non-selektif, dengan potensi untuk mengurangi dosis imunosupresi dan memperluas akses transplantasi. Langkah selanjutnya adalah uji klinis.

Sumber: Valentín-Quiroga J. dkk. Sel T regulator manusia yang direkayasa dengan reseptor antibodi anti-HLA kimerik menekan sel B spesifik aloantigen dari penerima transplantasi yang telah disensitisasi sebelumnya. Frontiers in Immunology, diterbitkan 15 Agustus 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385